I farmaci della vulnerabilità: dai dati di prescrizione alla FarmacovigilanzaFerrara 19 Dicembre 2009

La FarmacovigilanzaAngela Benini

Rossella Carletti

Coordinamento Farmacovigilanza Interaziendale

Dipartimento Farmaceutico Interaziendale

U.O. Assistenza Farmaceutica Ospedaliera e Territoriale

Reazione avversa a farmaco (ADR – Adverse Drug Reaction)

“una risposta ad un farmaco dannosa e non intenzionale, che

avviene a dosi normalmente utilizzate nell’uomo per la profilassi,

la diagnosi o la terapia di una malattia, o per modificare funzioni

fisiologiche” Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)

Farmacovigilanza Farmacovigilanza definizionedefinizione

E' l'insieme delle attivitE' l'insieme delle attivitàà il cui obiettivo il cui obiettivo èè fornire, in modo fornire, in modo continuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezzacontinuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei dei farmaci permettendo cosfarmaci permettendo cosìì l'adozione delle misure opportune e in tal l'adozione delle misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentinomodo assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentino, nelle , nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio rischicondizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio rischio o favorevole per la popolazione favorevole per la popolazione

(D.Lgs. 8 Aprile 2003 n. 95 )

La Rete di Farmacovigilanza nazionale

Rete chiusa e riservata alla quale possono accedere soltanto i Responsabili di Farmacovigilanza delle Aziende Sanitarie, delle Regioni e delle Industrie Farmaceutiche, autorizzati dal Ministero della Salute.

La rete è collegata per lo scambio delle informazioni al sistema di

sorveglianza europeo dell’EMEA (Agenzia Europea dei Farmaci).

Schema organizzativo della segnalazione spontanea in Italia – D.L. 216/2006

Tasso di segnalazioneDati aggiornati a Ottobre 2009

La segnalazione in provincia di Ferrara(dati Coordinamento Farmacovigilanza Interaziendale)

Segnalazioni per Gruppo Anatomico Principale provincia di Ferrara - 2008

Legenda: GRUPPI ANATOMICI PRINCIPALI (ATC) IN ORDINE ALFABETICOAPPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO →→→→ ASANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI →→→→ BSISTEMA CARDIOVASCOLARE →→→→ CDERMATOLOGICI →→→→ DSISTEMA GENITO-URINARIO ED ORMONI SESSUALI →→→→ GPREPARATI ORMONALI SISTEMICI, ESCLUSI GLI ORMONI SESSUALI →→→→ HANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICO →→→→ JFARMACI ANTINEOPLASTICI ED IMMUNOMODULATORI →→→→ LSISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO →→→→ MSISTEMA NERVOSO CENTRALE →→→→ NFARMACI ANTIPARASSITARI, INSETTICIDI E REPELLENTI →→→→ PSISTEMA RESPIRATORIO →→→→ RORGANI DI SENSO →→→→ SVARI ( sono inseriti anche i mezzi di contrasto impiegati in radiologia)→→→→ V

Legenda: GRUPPI ANATOMICI PRINCIPALI (ATC) IN ORDINE ALFABETICOAPPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO →→→→ ASANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI →→→→ BSISTEMA CARDIOVASCOLARE →→→→ CDERMATOLOGICI →→→→ DSISTEMA GENITO-URINARIO ED ORMONI SESSUALI →→→→ GPREPARATI ORMONALI SISTEMICI, ESCLUSI GLI ORMONI SESSUALI →→→→ HANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICO →→→→ JFARMACI ANTINEOPLASTICI ED IMMUNOMODULATORI →→→→ LSISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO →→→→ MSISTEMA NERVOSO CENTRALE →→→→ NFARMACI ANTIPARASSITARI, INSETTICIDI E REPELLENTI →→→→ PSISTEMA RESPIRATORIO →→→→ RORGANI DI SENSO →→→→ SVARI ( sono inseriti anche i mezzi di contrasto impiegati in radiologia)→→→→ V

Circa il 20% delle segnalazioni nella Rete Nazionale riguarda i bambini:

la maggior parte di esse è relativa a vaccini (J-53%) ed il 20% a farmaci del Sistema nervoso centrale (N)

Aifa- REAZIONI n.6/2007

Reazioni avverse gravi a farmaci del SNC provincia di Ferrara 2001-2009

AttesaP.A concomitanteP.A sospettoADR graveSessoEtà

SiLevocetirizinaSertralinaConvulsioni, Iponatremia aggravataF46 anni

SìAloperidoloSertralinaIpoosmolarità e/o iponatriemiaM80 anni

SìLorazepamCitalopramRisperidoneIschemia cerebraleM61 anni

SiAcido clodronicoQuetiapinaIctus ischemicoF67 anni

SìAloperidoloParoxetinaIponatremiaF73 anni

SìRivastigminaOlanzapinaIctus ischemicoF73 anni

SìAc. valproicoClozapinaConvulsioniM44 anni

Reazione avversa “grave”:

-Determina ospedalizzazione o prolungamento ospedalizzazione

-mette in pericolo la vita del paziente

(DL 216/06)

Sospette ADR a Farmaci del SNC

Sospette ADR a Farmaci Psicoanalettici

Sospette ADR a Psicostimolanti ATC- N06BA

Ritalin e Strattera AIC 09/05/2007

Metilfenidato segnalazioni per sesso e per età

Ritalin data AIC 09/05/2007

Atomoxetina segnalazioni per sesso e per età

Strattera AIC 09/05/2007

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Gravi

METILFENIDATO CLORIDRATO Atassia 1

Iperbilirubinemia 1

ipertransaminasemia 1

Ritardo psicomotorio 1

TOTALE 2

Sospette ADR GRAVI a Psicostimolanti ATC-N06BA

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Gravi

ATOMOXETINA CLORIDRATO Peso diminuito 3

Dolore addominale 3

Vomito 2

Orticaria 2

Tachicardia 2

Idea suicida 2

Appetito ridotto 2

Disturbo da disobbedienza oppositiva 2

Cefalea 1

Formicolio 1

Iperidrosi 1

Sonnolenza 1

Aggressione 1

Convulsione 1

Epatomegalia 1

Irritabilità 1

Disidratazione 1

Peso aumentato 1

Umore depresso 1

Sentirsi nervoso 1

Iperbilirubinemia 1

Sodiemia aumentata 1

ipertransaminasemia 1

Comportamento impulsivo 1

Vescica urinaria atonica 1

Iperattività psicomotoria 1

Dolore addominale superiore 1

TOTALE 18

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Gravi

ATOMOXETINA CLORIDRATO Peso diminuito 3

Dolore addominale 3

Vomito 2

Orticaria 2

Tachicardia 2

Idea suicida 2

Appetito ridotto 2

Disturbo da disobbedienza oppositiva 2

Cefalea 1

Formicolio 1

Iperidrosi 1

Sonnolenza 1

Aggressione 1

Convulsione 1

Epatomegalia 1

Irritabilità 1

Disidratazione 1

Peso aumentato 1

Umore depresso 1

Sentirsi nervoso 1

Iperbilirubinemia 1

Sodiemia aumentata 1

ipertransaminasemia 1

Comportamento impulsivo 1

Vescica urinaria atonica 1

Iperattività psicomotoria 1

Dolore addominale superiore 1

TOTALE 18

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Gravi

ATOMOXETINA CLORIDRATO Peso diminuito 3

Dolore addominale 3

Vomito 2

Orticaria 2

Tachicardia 2

Idea suicida 2

Appetito ridotto 2

Disturbo da disobbedienza oppositiva 2

Cefalea 1

Formicolio 1

Iperidrosi 1

Sonnolenza 1

Aggressione 1

Convulsione 1

Epatomegalia 1

Irritabilità 1

Disidratazione 1

Peso aumentato 1

Umore depresso 1

Sentirsi nervoso 1

Iperbilirubinemia 1

Sodiemia aumentata 1

ipertransaminasemia 1

Comportamento impulsivo 1

Vescica urinaria atonica 1

Iperattività psicomotoria 1

Dolore addominale superiore 1

TOTALE 18

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Gravi

ATOMOXETINA CLORIDRATO Peso diminuito 3

Dolore addominale 3

Vomito 2

Orticaria 2

Tachicardia 2

Idea suicida 2

Appetito ridotto 2

Disturbo da disobbedienza oppositiva 2

Cefalea 1

Formicolio 1

Iperidrosi 1

Sonnolenza 1

Aggressione 1

Convulsione 1

Epatomegalia 1

Irritabilità 1

Disidratazione 1

Peso aumentato 1

Umore depresso 1

Sentirsi nervoso 1

Iperbilirubinemia 1

Sodiemia aumentata 1

ipertransaminasemia 1

Comportamento impulsivo 1

Vescica urinaria atonica 1

Iperattività psicomotoria 1

Dolore addominale superiore 1

TOTALE 18

Allarme dell’FDA - Atomoxetina (Strattera®) e gravi danni epatici nei bambini

La Food and Drug Administration,ha emesso un “worning” consultabile all’ indirizzo:http://www.fda.gov/cder/dsn/2009_v2_no1/postmarketing.htm#atomoxetine

6 segnalazioni postmarketing di grave danno epatico

5 dei sei casi si sono verificati in età pediatrica

1 dei pazienti con grave danno epatico è deceduto

Nella fase di pre-commercializzazione non erano stati evidenziati segnali circa possibili danni gravi al fegato

Tuttavia non è chiaro se atomoxetina abbia causato o contribuito a questo evento.

Permane sconosciuto Il meccanismo con cui atomoxetina indurrebbe danno epatico.

In Italia atomoxetina rientra nell’elenco dei farmaci sottoposti a Monitoraggio Intensivo dell’AIFA: segnalare tutte le sospette reazioni indesiderate

Sospette ADR a SSRI - ATC N06AB

15

277

18

3

4

457

meno di 1 mese

da 1 mese a meno di 2 anni

da 12 a 17 anni

da 18 a 64 anni

da 65 anni

SSRI segnalazioni per sesso e per età

ADR da latte materno

9796

Sertralina segnalazioni per sesso e per età

Sospette ADR-decessi da SSRI ATC- N06AB

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi

CITALOPRAM BROMIDRATO Ematoma cerebrale 1

Fibrillazione ventricolare 1

Totale 2

CITALOPRAM CLORIDRATO Infarto 1

Ematoma cerebrale 1

Tossicità da farmaci 1

Totale 3

PAROXETINA CLORIDRATO Diarrea 1

Ipokaliemia 1

Ipertermia maligna 1

Fibrillazione ventricolare 1

Intervallo QT dell'elettrocardiogramma, prolungato 1

Totale 2

PAROXETINA MESILATO Arresto cardiaco 1

Totale 1

SERTRALINA CLORIDRATO Sincope 1

Iponatremia 1

Rabdomiolisi 1

Morte improvvisa 1

Patologia epatica 1

Suicidio riuscito 1

Infarto miocardico 1

Ipertermia maligna 1

Insufficienza cardiaca 1

Accidente cerebrovascolare 1

Fibrillazione ventricolare 1

Insufficienza epatica acuta 1

Totale 7

ADR Cardiache

• OBIETTIVI:

– associazione tra assunzione di antidepressivi e ideazione o comportamenti suicidari negli adulti

• METODI:

– 372 studi clinici (antidepressivi vs placebo adulti)

– 99.231 pazienti (63,1% donne, età mediana 42 anni)

– indicazioni (depressione maggiore 45,6%)

Stone M. et al. 2009;339:b2880

Depressione Maggiore

Altre forme di depressione

Altri disturbi psichiatrici

Disturbi del comportamento

Altri Totale

Casi di suicidio 6 0 2 0 0 8 (0.01%)

Tentativi di suicidio 90 7 36 1 0 134 (0.14%)

Preparazioni al suicidio 7 1 2 0 0 10 (0.01%)

Ideazione suicidaria 238 14 108 8 10 378 (0.38%)

Totale 341 22 148 9 10 530 (0.54%)

Stone M. et al. BMJ 2009;339:b2880

Risultati

Si sono verificati 8 casi di suicidio, 134 tentativi di suicidio e 378 casi di ideazione suicidaria. I dati aggregati non indicavano nell’insieme un aumento del rischio con l’uso di antidepressivi. Nell’analisi per sottogruppi, nei soggetti trattati per indicazioni non psichiatriche le ideazioni o i comportamenti suicidari si sono manifestati raramente.

Stone M. et al. BMJ 2009;339:b2880

Rischio relativo per ideazione e comportamenti suicidari per farmaco rispetto a placebo in adulti con disturbi psichiatrici

Risultati Change in odds ratio (95% CI) P value

Ideazione e comportamenti suicidari –2.6% (–3.9% to –1.3%) 0.0001

Sola ideazione –1.8% (–3.3% to –0.4%) 0.01

Soli comportamenti –4.6% (–7.4% to –1.8%) 0.001

Stone M. et al. BMJ 2009;339:b2880

Considerando l’età come variabile continua, il rischio di ideazione e comportamenti suicidari nell’insieme si riduce del 2,6% per ogni anno anagrafico (p=0,0001).

Risultati

Commento:

Nei pazienti con disturbi psichiatrici il rischio di suicidio associabile all’uso di antidepressivi dipende dall’età. Nei giovani sotto i 25 anni è paragonabile a quello giànoto nei bambini e negli adolescenti. Negli anziani gli antidepressivi sembrano invece avere un effetto “protettivo” sui comportamenti suicidari. Non sono emerse associazioni preferenziali tra farmaci (e classi di farmaci) e rischio suicidario.

Sospette ADR a Farmaci Psicolettici

Antipsicotici - Incidenza ADR sul totale:

-Diaze-oxa-tiazepine 49,6% n. 20 decessi

-Altri antipsicotici 27,3% n. 9 decessi

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi

CLOZAPINA Agranulocitosi 1

Arresto cardiaco 1

Dolore addominale 1

Infarto intestinale 1

Insufficienza cardiaca 1

Sepsi 1

Vomito 1

Totale 3

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi

QUETIAPINA FUMARATO Accidente cerebrovascolare 1

Arresto cardiaco 1

Edema polmonare 1

Fibrillazione ventricolare 1

Infarto miocardico 1

Ittero colestatico 1

Leucemia mielomonocitica cronica 1

Morte improvvisa 1

Sindrome maligna da neurolettici 1

Totale 7

Sospette ADR-decessi da Diaze-oxa-tiazepine ATC-N05AH

Sospette ADR-decessi da Diaze-oxa-tiazepine ATC-N05AH

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi

OLANZAPINA Accidente cerebrovascolare 1

Agitazione 1

Coma 1

Disorientamento 1

Dispnea 1

Edema cerebrale 1

Edema polmonare 1

Emorragia cerebrale 1

Insonnia 1

Iperpiressia 1

Ipertermia maligna 1

Irrequietezza 1

Morte 1

Morte cardiaca 1

Morte improvvisa 1

Quadriplegia 1

Rigidità muscolare 1

Suicidio riuscito 1

Totale 10

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi

OLANZAPINA Accidente cerebrovascolare 1

Agitazione 1

Coma 1

Disorientamento 1

Dispnea 1

Edema cerebrale 1

Edema polmonare 1

Emorragia cerebrale 1

Insonnia 1

Iperpiressia 1

Ipertermia maligna 1

Irrequietezza 1

Morte 1

Morte cardiaca 1

Morte improvvisa 1

Quadriplegia 1

Rigidità muscolare 1

Suicidio riuscito 1

Totale 10

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi

CLOTIAPINA Disorientamento 1

Iperpiressia 1

Rigidità muscolare 1

Totale 1

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi

RISPERIDONE Accidente cerebrovascolare 1

Acidosi metabolica 1

Convulsione 1

Infarto miocardico 1

Ipertermia 1

Ipertermia maligna 1

Morte improvvisa 1

Rigidità muscolare 1

Tachicardia 1

Tachipnea 1

Totale 5

Sospette ADR-decessi da “Altri” antipsicotici ATC-N05AX

ARIPIPRAZOLO n. 3 decessi : 2 suicidio riuscito ed 1 arresto cardiaco.

(estrazione dati 15.12.2009)

Aripiprazolo segnalazioni

per sesso e per età

Risperidone segnalazioni

per sesso e per età

Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi

ALOPERIDOLO Fibrillazione ventricolare 1

Pancitopenia 1

Totale 2

ALOPERIDOLO DECANOATO Coma 1

Arresto respiratorio 1

Insufficienza renale acuta 1

Totale 1

Sospette ADR-decessi da Butirrofenoni ATC-N05AD

Aloperidolo segnalazioni

per sesso e per età

Quando segnalare?

Se esiste una correlazione temporale fra insorgenza dell’ADR ed assunzione del farmaco

Se un effetto indesiderato cessa alla sospensione della terapia (dechallenge)

Se si ripresenta alla riassunzione del farmaco (rechallenge)

Quando si “dubita” che un farmaco abbia determinato un’ADR, il dubbio potrà essere confermato da altre segnalazioni.

La diagnosi di “malattia iatrogena” è una delle più difficili in campo medico raramente la relazione causale tra un farmaco ed una manifestazione clinica è certa.

è necessario che tutti gli operatori sanitari segnalino anche di fronte al semplice dubbio di ADR.