Rivista di Medicina Veterinaria, vol. 48, n. 1, 2013

La Bronchite Infettiva Aviare: patogenesi, immunologia e protezione

A. Meini - Servizio Tecnico Ceva Salute Animale

RIASSUNTO

Il Coronavirus, agente responsabile della Bronchite Infettiva del

pollo (IBV), rappresenta una delle principali cause di perdite eco-

nomiche per l’industria avicola, pregiudicano le performance dei

soggetti da carne e delle ovaiole in produzione.

Il virus è in grado di replicarsi in tutti gli epiteli con conseguenze

patogenetiche caratteristiche. Un’analisi della patogenesi del virus

consente di comprendere meglio le successive risposte immunita-

rie specifiche di organo e, di conseguenza, la protezione.

Per effetto della stimolazione specifica da IBV il pollo sviluppa

un’attiva immunità sia umorale sia mucosale locale sia cellulo-me-

diata. Per impostare una corretta strategia di protezione in campo

è necessario mettere in atto sia misure di profilassi diretta che di

profilassi vaccinale.

SUMMARY

The Coronavirus, responsible of Infectious Bronchitis of poultry

(IBV), represents one of the main causes of economic loss in poul-

try industry causing poor performances both in broiler and in hens

in production.

The virus is able to replicate in all the epithelia inducing characte-

ristic consequences. Virus pathogenesis allows to understand bet-

ter the following organ specific immunomechanism and therefore

protection.

The specific stimulation from IBV induces in the birds not only an

active humoral, but also a cell-mediated and a mucosal immunity.

For an effective protection, it is necessary to carry out both direct

prophylaxis measures and vaccinal prophylaxis.

INTRODUZIONE

La particolare struttura anatomica degli uccelli (presenza dei sac-

chi aerei, assenza del diaframma) spiega perché le infezioni respi-

ratorie possono coinvolgere, talora in modo imponente, gli organi

addominali e possono essere così strettamente collegate a proble-

mi a livello peritoneale (9, 12).

Il sistema immunitario respiratorio dei volatili ha sviluppato strut-

ture specifiche che giocano un ruolo particolare nella risposta im-

munitaria a livello del sito di ingresso degli agenti patogeni non-

ché in altri organi correlati: le ghiandole di Harder (paraoculari),

i tessuti linfoidi congiuntivali e le strutture linfoidi paranasali, più

note come Nasal Associated Limphoyd Tissue (NALT) (9).

LA BRONCHITE INFETTIVA

La Bronchite Infettiva del pollo (IB) è una vera sindrome siste-

mica: il tropismo del virus IB (IBV) per tutti gli epiteli (4, 12) con-

traddistingue infatti la patogenesi che può interessare non solo

il sistema respiratorio ma anche l’apparato riproduttore,

quello urinario, quello enterico, gli organi linfatici e la struttura

muscolo-scheletrica (3, 12). Le manifestazioni cliniche si espri-

mono, a seconda del ceppo di IBV e del tipo e dell’età dei soggetti

colpiti, con forme respiratorie, nefriti-nefrosi, miopatie, cali di ovo-

deposizione e alterazioni della qualità dell’uovo e del guscio (10,

11, 12).

L’infezione è caratterizzata da incubazione molto breve (18-36

ore), elevata morbilità (R0 = 20) e rapida diffusione nei capannoni

adiacenti e nel territorio. La mortalità è variabile, condizionata dal

patotipo IBV e dalla gravità delle infezioni secondarie.

Il virus responsabile della malattia è un Coronavirus con geno-

ma RNA a singolo filamento; delle tre proteine strutturali (S degli

spikes, M di membrana e N del nucleocapside) la S, estremamente

variabile, è quella responsabile della mutabilità in campo del virus

(17, 3). E’ sufficiente una mutazione di pochi aminoacidi a livello

degli epitopi stimolanti la riposta anticorpale neutralizzante per

creare una variante sierologica dell’IBV (17, 3).

La ricorrente comparsa di nuovi sierotipi non richiede lo svilup-

po di vaccini specifici: nella maggior parte dei casi infatti i vaccini

già disponibili possono proteggere adeguatamente contro ceppi

sierologicamente non correlati ma verso cui possiedono affinità

antigenica (4, 5, 6,18, 20), in quanto esiste una buona protezione

crociata fra sierotipi, molto più allargata di quanto possano sugge-

rire le indagini sierologiche (5, 6, 11, 20) (5, 11).

A. Meini

Nel caso di ceppi vaccinali a protezione crociata allargata è preferi-bile ricorrere alla definizione di immunotipi o protettotipi (ossia di varianti sierologiche virali a forte immunogenicità) piuttosto che a quella di vaccini a variante sierologica (5, 6, 15, 18).

Epidemiologia in Italia

L’analisi dei ceppi IBV isolati in Italia negli ultimi 30 anni mostra una

costante alternanza di varianti sierologiche. Attualmente i princi-

pali ceppi di IBV segnalati in campo sono i ceppi 793/B e quelli ad

essi correlati; i ceppi QX-like; il ceppo IT 02 – Forlì; e il ceppo Q1

appartenete al medesimo cluster dei ceppi 624/I e Fornino. (Dati

IZSLER, 2012)

Patogenesi e Istopatologia

La patogenesi dell’infezione da IBV è influenzata da “fattori intrise-

ci”, quali età e razza dei polli, e da “fattori estrinseci”, quali territorio,

tipo di allevamento, management, biosicurezze ed eventuali infe-

zioni concomitanti (18).

L’infezione si verifica per via respiratoria: il virus inizia a replicarsi

nell’epitelio ciliato e nelle cellule mucipare delle prime vie respira-

torie, dove raggiunge la massima concentrazione in un arco tem-

porale di 5-10 giorni (4, 18). In questa fase si manifestano sintomi

respiratori caratteristici ma non patognomonici. La fase viremica,

durante la quale il virus si distribuisce nell’organismo e raggiunge

gli altri organi bersaglio e i loro epiteli, ha luogo nel periodo tem-

porale immediatamente successivo (9). La malattia si manifesta in

forme differenti nei polli da carne o in soggetti a vita lunga quali

ovaiole e/o riproduttori.

Tutti gli IB virus presentano tropismo renale e talvolta anche gli

agenti tipicamente respiratori possono indurre danni renali (12).

Più spesso però la nefropatogenicità è associata a ceppi IBV spe-

cifici (Australian T, Grant, B1648, QX-like) (12) che, penetrati attra-

verso il sistema respiratorio, si replicano più attivamente a livello

degli epiteli dei tubuli renali inducendo forme di nefriti tubulo-in-

terstiziali. In questi casi i soggetti maschi risultano due volte più

suscettibili delle femmine (12, 11).

Patogenesi del sistema respiratorio

In un pollo infettato con IBV la prima reazione a carico della muco-

sa epiteliale del sistema respiratorio si manifesta dopo circa 15 ore

dall’infezione, ancora prima che compaiano i sintomi respiratori.

La scomparsa delle cilia vibratili si manifesta a partire da 24 ore

dopo l’infezione, contemporaneamente ai primi sintomi respira-

tori, e progredisce in senso cranio-caudale: nell’arco di tempo di

48-60 ore tutto l’epitelio ciliato compreso tra laringe e i primi rami

bronchiali viene distrutto (Figura 1) mentre le condizioni generali

del soggetto peggiorano velocemente (4, 6, 11).

FIGURA 1Fotografia da microscopio elettronico a scansione: epitelio tracheale di broiler non vaccinati, 6 giorni dopo infezione sperimentale. Si notano la totale scomparsa dell’epitelio ciliato, la presenza di vaste zone di erosione, adesione di batteri e granuli di muco. Microscopio elettronico a scan-sione (SEM), ingrandimenti 800 x. (Foto Calogero Terregino, per gentile

concessione IZSVe.)

Se non si verificano gravi infezioni batteriche secondarie (peraltro

assai comuni), 8 giorni dopo l’infezione lo stato generale dei sog-

getti migliora: a livello microscopico si notano i primi segni di ri-

generazione del bordo ciliato delle cellule epiteliali. In questa fase

si possono distinguere aree ciliate e aree ancora completamente

nude: la rigenerazione non inizia da una regione specifica della

mucosa ma può avvenire ovunque (9). Nei 14-15 giorni successivi

scompaiono tutti i sintomi respiratori e si verifica la restitutio ad

integrum della mucosa respiratoria (12, 18).

L’intero ciclo dura circa due settimane, durante le quali è necessa-

rio intervenire con trattamenti antibiotici allo scopo di controllare

i batteri di irruzione secondaria.

Patogenesi del sistema riproduttore

Le pollastre hanno una sensibilità particolare ai virus IB: l’infezione

precoce, entro i primi 10 giorni di vita in soggetti non protetti da

un adeguato livello di anticorpi materni passivi e da uno specifico

schema vaccinale, può indurre danni permanenti soprattutto a ca-

rico delle cellule dell’ovidutto con degenerazione, desquamazione

e organizzazione delle cellule epiteliali con ostruzione del lume.

Al raggiungimento della maturità sessuale le lesioni a livello del si-

stema riproduttore possono essere imponenti. L’ovaio è attivo ma

il lume della salpinge e dell’ovidutto risulta ridotto o addirittura

ostruito. (Figura 2) Le strutture non sono in grado di accogliere né

tanto meno di far progredire l’ovulo (14). Di conseguenza la dei-

scenza del follicolo viene bloccata creando un ingorgo di ovuli

maturi che, nel tempo, porta ad atrofia dell’ovaio. I soggetti colpiti

sono comunemente chiamati “false ovaiole” (11, 14, 18, 16, 1).

Rivista di Medicina Veterinaria, vol. 48, n. 1, 2013

FIGURA 2 Strozzamento dell’ovidutto in gallina “falsa ovaiola” (foto Claudio Zan-

grandi)

In alcuni casi gli ovidutti alterati possono divenire cistici, mo-strando una marcata e imponente dilatazione del magnum con ostruzione a livello dell’istmo e assottigliamento della parete fino a diventare trasparente (Figura 3). Le cisti possono essere anche di dimensioni molto imponenti (fino a 1,5 lt.) e raccogliere un liquido sieroso trasudato dal lume stesso.

FIGURA 3Ovidutto cistico con ingorgo di ovuli a livello ovarico in gallina “falsa ova-iola” (foto Claudio Zangrandi)

I virus IB responsabili di questa patologia sono alcuni ceppi Massa-

chusetts, il ceppo Australian T e i ceppi QX-like (1, 2, 10, 16).

Dopo la maturità sessuale l’infezione dell’ovidotto induce altera-

zioni delle cellule epiteliali frammiste ad aree con epitelio integro,

particolarmente nella zona di infundibulo e magnum. Le cellule

degenerate presentano minore densità ciliare, mentre in alcune

si nota una copertura conica a forma di pennello composta dalle

cilia agglutinate fra loro (18). Altre cellule mostrano protrusioni lin-

guiformi sulla loro superficie laterale mentre l’intero epitelio può

apparire atrofico, ad eccezione della cloaca. Nelle aree della por-

zione tubulare dell’infundibulo e del magno si evidenziano cellule

epiteliali totalmente alterate, mentre si notano aree di desquama-

zione della mucosa nel magno e nell’istmo (16).

Queste massive alterazioni della mucosa sono direttamente re-

sponsabili di alterazioni del guscio e dello scadimento di qualità

dell’uovo nonché dei cali di ovodeposizione del gruppo colpito

(12, 18).

Patogenesi del sistema urinario

A livello renale il virus IB provoca una nefrite interstiziale (Figura

4) con conseguente poliuria e polidipsia; istologicamente il virus

induce degenerazione e desquamazione dell’epitelio dei dotti e

dei tubuli renali coinvolti (18, 12).

FIGURA 4 nefrite nefrosi in pollo da carne (foto Claudio Zangrandi)

Patogenesi del sistema muscolo-scheletrico

Il virus IB ceppo 793/B di campo è causa indiretta di una sindrome

riscontrata nei cosiddetti “riproduttori pesanti” e denominata “mio-

patia dei muscoli pettorali”. La sindrome colpisce bilateralmente

i muscoli pettorali superficiali e profondi che appaiono pallidi e

talvolta presentano emorragie con edema superficiale di aspetto

e consistenza gelatinosa. Le lesioni sembrano essere ascrivibili alla

presenza di depositi di immunocomplessi fra le fibre muscolari (12).

A. Meini

L’IMMUNITÀ ACQUISITA

In seguito alla stimolazione specifica da IBV (sia per infezioni di campo sia per pratiche vaccinali) il pollo sviluppa un’attiva immu-nità di tipo umorale, locale e cellulo-mediata. La risposta immunitaria umorale è rilevabile già una settimana dopo il contatto con l’agente virale. I titoli anticorpali massimi re-lativi alla frazione IgM si raggiungono entro le prime 3 settimane, dopodiché declinano; i titoli anticorpali delle IgG, per contro, rag-giungono il picco massimo dopo le prime 3 settimane e si man-tengono elevati per tempi molto maggiori. L’immunità umorale è facilmente rilevabile in laboratorio con tecnica ELISA o anche con il ricorso al test di inibizione dell’emoagglutinazione (HI) o di virus neutralizzazione (VN). Tuttavia, a differenza di quanto normalmen-te ritenuto, è necessario sottolineare che non esiste una correla-zione diretta fra i titoli degli anticorpi circolanti e la resistenza all’in-fezione. Infatti, anche se gli anticorpi umorali giocano un ruolo essenziale nella guarigione dall’infezione da IB, per la protezione nei confronti della malattia sono coinvolti maggiormente gli altri due meccanismi immunologici (9, 8, 4, 11, 18).L’immunità locale, che si manifesta a livello di tutti gli epiteli (respi-ratorio, tubulo-renale, oviduttale), è di fondamentale rilievo nella protezione da IBV. Le IgG e soprattutto le IgA e IgAS hanno il com-pito di bloccare l’ingresso dei virus nelle cellule della mucosa e di prevenire la reinfezione (9, 8, 4, 11, 18). La reazione immunitaria cellulo-mediata, che consegue alla sti-molazione antigenica dei virus IB, completa il quadro protettivo: tra le altre cose, l’immunità cellulo-mediata limita la replicazione virale e risulta fondamentale per la clearance degli agenti virali sia a livello respiratorio che renale (9, 8, 4, 11, 18).

Sistema respiratorioL’immunità locale mucosale, sostenuta principalmente da IgA e IgAS, è fondamentale per proteggere il pollo dalle infezioni da IBV. Le IgA si distribuiscono sulla superficie della mucosa come un velo protettivo a costituire la principale barriera contro la penetrazione dei virus nelle cellule e nei tessuti e sono particolarmente impor-tanti per prevenire il passaggio dei virus nel sistema circolatorio e la successiva diffusione nell’organismo (18, 4).Inoltre le IgA, sintetizzate da cellule che si localizzano nella mem-brana basale dell’epitelio, possiedono un meccanismo di neutra-lizzazione virale intracellulare: infatti quando grazie a processi di transcitosi le vescicole che contengono e trasportano le IgA passa-no dalla superficie basale delle cellule (dove sono state prodotte) a quella apicale (per essere poi immesse nel lume) si trovano a inte-ragire con le vescicole che contengono i virus dei quali provocano la neutralizzazione (18, 19). La secrezione di immunoglobuline locali nel tratto respiratorio dei polli si verifica soprattutto dopo vaccinazione IB tramite impiego

di dispositivi spray: inizialmente le secrezioni mucose contengono prevalentemente IgA, in seguito diventano predominanti le IgG che sono in grado di inibire la replicazione in trachea dei virus per 4 settimane (4). Queste immunoglobuline vengono secrete atti-vamente nella mucosa tracheale ma “trasudano” anche dal circolo sanguigno (9), fenomeno che potrebbe essere favorito dalla pre-senza di processi infiammatori. E’ cosa nota che l’applicazione topi-ca di IBV induce la ghiandola di Harder a secernere anticorpi locali specifici con capacità neutralizzanti. Ulteriori dimostrazioni di una immunità locale attiva si basano sull’impossibilità di reisolare, in polli vaccinati, virus IB di challenge a distanza di 1 settimana dall’in-fezione, quantunque i livelli di anticorpi umorali risultino ridotti se non nulli (2, 4, 17).L’immunità cellulare è mediata dalle cellule T denominate Avian Respiratory Phagocites (ARP) che si trovano numerose nel tessuto connettivo sottoepiteliale e migrano nel lume in seguito a uno sti-molo antigenico. Il loro intervento è fondamentale nel limitare la replicazione virale e nella clearance generale dei virus (9).

Sistema riproduttoreLa protezione è correlata contemporaneamente a una buona im-munità, umorale e cellulo-mediata, conseguibile con il ricorso a schemi vaccinali che prevedano l’impiego di vaccini vivi e di un “booster” con vaccino inattivato. A livello di ovidutto si ha una pro-duzione locale di IgA (di breve durata) e di IgG (di maggiore per-sistenza) virus-specifiche. Inoltre anticorpi possono “trasudare” dal circolo sanguigno (10, 11, 14).L’immunità cellulo-mediata gioca un ruolo fondamentale nel limi-tare la replicazione virale e nella clearance dell’infezione (9).

Sistema urinarioDal momento che gli IBV sono virus epiteliotropi, le cellule bersa-

glio nel rene sono quelle epiteliali. L’immunità mucosale e quel-

la cellulo-mediata sono determinanti non solo per la protezione

dell’organo ma anche perché diminuiscono drasticamente l’escre-

zione virale post infezione. Nei soggetti non protetti è infatti il rene,

e l’epitelio tubulare in particolare, il sito ideale per la persistenza di

IBV nell’organismo (4, 18).

PERSISTENZA DEI VIRUS IB

I virus IB possono persistere in latenza nelle tonsille ciecali e so-

prattutto nell’epitelio dei tubuli renali. Ciò sembra poter essere

messo in relazione all’età in cui avviene l’infezione: pulcini infettati

nei primi giorni di vita potrebbero essere “portatori” del virus IB e

divenire diffusori in occasione di un evento stressante come l’en-

trata in deposizione (12).

La riescrezione non è accompagnata da sintomi clinici nei sogget-

ti escretori ma potrebbe sia giocare un ruolo epidemiologico nei

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polli suscettibili sia rivestire una certa importanza nell’evoluzione dei ceppi IBV varianti (4,12).

QUALITÀ DELLE VACCINAZIONI E CONTROLLO DELLA MALATTIA

Le misure di profilassi diretta sono il primo passo per il controllo

della malattia: igiene, biosicurezza e management (a rischio mag-

giore gli allevamenti multi-età) (18). Ruolo fondamentale è giocato

dal corredo di anticorpi materni passivi nella progenie. A rischio

potrebbero essere le schiuse di “importazione” per le quali non si

conosce la storia sanitaria dei riproduttori né tanto meno gli sche-

mi vaccinali.

Importantissima è la profilassi vaccinale: sono infatti fondamentali

la scelta dei ceppi di vaccino e gli schemi vaccinali più appropriati

ma soprattutto le buone tecniche di vaccinazione (5, 18).

Controlli diretti effettuati in numerosi allevamenti e prove di cam-

po appositamente programmate hanno dimostrato che le corrette

tecniche di vaccinazione giocano un ruolo basilare. Troppo spes-

so gli operatori e i veterinari in campo sottovalutano l’importan-

za delle modalità di somministrazione del vaccino. Moltissimi dei

problemi riferiti a “ rottura di immunità” non sono dovuti a scarsa

efficacia dei vaccini ma a somministrazioni mal eseguite. Da molti

anni si effettuano, purtroppo con risultati scoraggianti, verifiche

in campo allo scopo di valutare la corretta somministrazione dei

vaccini: la consapevolezza degli operatori è decisamente scarsa.

La maggior parte di loro infatti è convinta di somministrare corret-

tamente il vaccino. Al contrario, controlli scientificamente condotti

dimostrano che nelle condizioni di campo l’assunzione dei vaccini

è estremamente variabile e va dallo 0 al 100%. Da prove effettuate

in campo si è osservato che broiler dello stesso allevamento (vac-

cinati quindi nello stesso modo) ma allevati in capannoni differen-

ti non presentano il medesimo livello di protezione. In un alleva-

mento è stato infatti rilevato un livello di assunzione del vaccino

dello 0% nel primo capannone e del 50% nel secondo. In un’altra

prova era stato vaccinato il 10% dei polli in un capannone e l’85%

in un altro, mentre in un terzo esperimento si sono registrati va-

lori percentuali del 37% e del 73%. Questi dati dimostrano che in

campo si possono verificare interferenze anche piccole, nemmeno

considerate dall’operatore che sta effettuando le vaccinazioni, che

però hanno un’influenza assai rilevante sulle qualità della vaccina-

zione e sul risultato finale. (Dati interni non pubblicati).

Dopo una vaccinazione, la natura della risposta immunitaria locale e la modalità di reazione dell’organo bersaglio sono in-fluenzati non solo dall’uso di vaccini vivi (4, 18) e dalla concen-trazione per dose di virus vaccinale ma anche dalle caratte-ristiche antigeniche del virus e dalla persistenza, nonostante l’attenuazione, degli epitopi necessari allo stimolo di una prote-

zione specifica (4, 15).

CONSIDERAZIONI PRATICHE FINALI: COME CONTROLLARE I PROBLEMI DI IBV Vaccinazioni • Migliorare l’efficacia delle vaccinazioni, facendo sì che venga

fornita tutta la protezione prevista e che si riducano i fenomeni

di “rottura di immunità.”.

• Standardizzareeincrementarelaqualitàdellasomministrazio-

ne, permettendo così di dover registrare un minor numero di

“rolling reactions” in campo.

• Allestireprogrammidivaccinazionepiùsemplicimapiùeffi-

caci al fine di minimizzare le possibili interferenze.

• Sfruttareappieno lepotenzialitàdeivaccinigiàdisponibilial

fine di diminuire l’esigenza di nuovi ceppi vaccinali.

Come riportato in letteratura, i primi studi di protezione crociata

nei confronti di numerosi virus varianti isolati in Italia risalgono ai

primi anni ‘90 e mostrano un’ottima protezione in laboratorio e in

campo (5, 20).

Broiler

Lo schema vaccinale dovrebbe prevedere una vaccinazione di base

con un ceppo classico M41 (Massachusetts tipo IB H120) eventual-

mente, se le condizioni epidemiologiche lo richiedono, associato

ad un ceppo IBV variante tipo 793/B e ceppi correlati, sommini-

strata spray in incubatoio. Questa pratica consente di ampliare la

protezione verso la maggior parte dei sierotipi IBV presente attual-

mente in campo, anche se antigenicamente non direttamente

correlati (4, 5, 6, 11, 15, 18, 20) e di evitare i problemi relativi ad una

scorretta somministrazione di vacccino in allevamento.

Pollastre

Lo schema vaccinale nelle pollastre ha uno scopo molteplice:

• proteggereisoggettineiprimigiornidivitadainfezionipreco-

cissime (QX-like, ecc.) che potrebbero danneggiare il sistema

riproduttivo (in questo coadiuvato da un adeguato livello di

anticorpi materni passivi (10, 14);

• proteggerenelleprimesettimanedivitadaproblemirespi-

ratori;

• fornireunadeguatoprimingperirichiamiconvacciniviviin

campo e per il/i booster con vaccini inattivati.

CONCLUSIONI

I vaccini vivi attenuati, stabili e ad alta concentrazione antigenica,

sono la base di una buona protezione verso la Bronchite Infettiva.

Per evitare il più possibile stress e rolling reactions, si devono sem-

pre somministrare vaccini IB a dose piena, stabili e con buona at-

tenuazione.

L’immunità mucosale locale da IgA e IgAS e quella cellulo-mediata

giocano un ruolo fondamentale nella protezione della specie pol-

lo da infezioni da IBV.

A. Meini

L’immunità umorale, molto importante per la protezione degli or-gani interni (soprattutto l’apparato riproduttore e quello urinario), gioca un ruolo meno importante nella protezione del sistema re-spiratorio ma è essenziale nella clearance dall’infezione da IB.Il concetto di protettotipo sostiene che per ogni nuovo sierotipo non è necessario un nuovo vaccino e che la protezione crociata spesso è molto più estesa di quanto possano indicare i semplici esami sierologici. Con un opportuno schema vaccinale si possono proteggere i broiler e le pollastre in campo da un grande numero di varianti IBV.Le buone pratiche di vaccinazione sono fondamentali per fornire una buona protezione e impedire la comparsa di “rolling reactions”.Anche le norme di biosicurezza devono intervenire nel controllo della malattia.

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B. Riccio