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Luca Bernardo, Andrea Biondi, Carmela Bravaccio, Giovanni Corsello, Marcello Giovannini, Giorgio Perilongo, Alessandro Plebani, Riccardo Riccardi, Erica Riva

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C A P I T O L O 47 Accertamento metabolico

Sebbene ogni errore congenito del metabolismo sia raro, nel complesso questi errori contribuiscono in modo signifi cativo alle cause di ritardo mentale, convulsioni, morte improvvisa del lattante e danno neurologico. Gli errori congeniti del me-tabolismo sono una causa di malattia neonatale acuta, in cui la tempestività della diagnosi e della terapia è decisiva per l’esito e per la sopravvivenza. Essi colpiscono tutte le fasce d’età. L’indi-viduazione precoce della malattia è responsabilità dei medici di assistenza primaria, i quali necessitano in un secondo momento della competenza di un’équipe metabolica specializzata nella diagnosi e nel trattamento di queste patologie.

Gli errori congeniti del metabolismo sono causati da un de-fi cit genetico all’interno di una via metabolica; i segni e i sinto-mi derivano dall’accumulo dei metaboliti coinvolti in tale via. Questi metaboliti possono essere tossici o possono causare la distruzione delle cellule come conseguenza del loro accumulo all’interno degli organelli. Anche la carenza dei metaboliti a valle di un difetto enzimatico può svolgere un ruolo importante nella patogenesi di una malattia metabolica. Il meccanismo può coinvolgere uno o più apparati ( Fig. 47-1 ) e possono presentarsi tutti i modelli di ereditarietà (si veda la Sezione 8).

L’approccio diagnostico e terapeutico presuppone nozioni di fi siopatologia, la conoscenza della presentazione clinica tipica nelle diverse fasce d’età e delle conseguenze cliniche a livello dei diversi organi e apparati. La valutazione richiede un accer-tamento clinico e di laboratorio, compresi esami specifi ci di la-boratorio. Le strategie di gestione dipendono dalla conoscenza della fi siopatologia e dall’impiego di analisi di laboratorio che consentano un controllo clinico ottimale.

SEGNI E SINTOMI SUGGESTIVI DI ERRORE CONGENITO DEL METABOLISMO I segni e i sintomi degli errori congeniti del metabolismo sono variabili. Qualsiasi apparato può essere coinvolto e la presenta-zione clinica varia a seconda della fascia d’età. Gli errori con-geniti del metabolismo di solito non si presentano immediata-mente dopo la nascita, ma si manifestano a distanza di alcuni

giorni o settimane, durante le quali il bambino appare sano. I bambini che superano il periodo neonatale senza manifestare sintomi riconosciuti spesso sviluppano un quadro in cui si al-ternano periodi di malattia e periodi di benessere. L’anamnesi familiare può risultare utile, se positiva; una storia di morti in età pediatrica è particolarmente suggestiva. Un’anamnesi fa-miliare negativa, tuttavia, non esclude un errore congenito del metabolismo, poiché potrebbe trattarsi del primo caso di pato-logia all’interno della famiglia. La presentazione è caratterizzata da segni di intossicazione acuta, coinvolgimento di un organo specifi co, debolezza, tratti dismorfi ci e aspetto compatibile con l’accumulo di sostanze tossiche a livello multiorgano.

QUADRI DI PRESENTAZIONE CLINICA DEGLI ERRORI CONGENITI Tossicità Sebbene alcune manifestazioni cliniche siano specifi che della via metabolica coinvolta, molte caratteristiche sono aspecifi-che e si ritrovano in un ampio spettro di disturbi del metaboli-smo. La tossicità spesso si presenta come un’ encefalopatia . La febbre, un’infezione, il digiuno o altri stress catabolici possono peggiorare il quadro sintomatologico. Possono essere presenti acidosi metabolica , vomito, letargia e altri sintomi neurologici. Durante la fase acuta, i test diagnostici sono più effi caci quando i metaboliti sono presenti in circolo e nell’urina in concentra-zioni più elevate. Cause possono essere alterazioni metaboliche coinvolgenti aminoacidi, acidi organici, ammoniaca o carboi-drati. L’iperammoniemia è una condizione da tenere sempre in considerazione nella diagnosi differenziale dei quadri di encefa-lopatia su base tossica in lattanti o bambini. I sintomi e i segni dipendono dalla causa sottostante l’iperammoniemia, dall’età di insorgenza e dalla sua entità. La gravità dell’iperammoniemia può indirizzare verso l’eziologia ( Tabb. 47-1 e 47-2 ).

Iperammoniemia neonatale grave I bambini con difetti genetici della sintesi di urea, iperammonie-mia neonatale transitoria, compromissione della sintesi dell’urea e della glutammina secondaria a difetti genetici del metaboli-smo degli acidi organici possono presentare livelli di ammoniaca nel sangue ( > 1000 � mol/L) 10 volte superiori al normale per il periodo neonatale. La scarsa alimentazione, l’ipotonia, l’ap-nea, l’ipotermia e il vomito progrediscono rapidamente verso

SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE

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il coma e talvolta verso convulsioni intrattabili. È comune un quadro di alcalosi respiratoria. In assenza di trattamento, questa condizione conduce alla morte in pochi giorni.

Iperammoniemia neonatale moderata L’iperammoniemia neonatale moderata (200-400 � mol/L) è as-sociata a depressione del sistema nervoso centrale, anoressia e vo-mito. Le convulsioni non sono tipiche. Inoltre, si può sviluppare

un quadro di alcalosi respiratoria. Questo tipo di iperammoniemia può essere determinato da un blocco parziale nella sintesi dell’urea e di solito è causato da disturbi nel metabolismo degli acidi organici che interferiscono secondariamente con l’eliminazione dell’azoto.

Iperammoniemia clinica nell’infanzia I bambini affetti da difetti del ciclo dell’urea possono non presentare sintomi fi no a quando ricevono un basso apporto proteico tramite il latte materno e possono manifestare un’iperammoniemia clinica solo quando l’apporto proteico nella dieta viene aumentato, oppure subentra uno stress di tipo catabolico. Il vomito e la letargia spesso evolvono in coma. Quando l’apporto proteico è ridotto a causa di anoressia o vomito o se viene somministrata una soluzione glucosata endovenosa, il sensorio e le condizioni cliniche del bambino mi-gliorano, ma i sintomi possono presentarsi nuovamente in presenza di stress metabolici o aumento dell’apporto proteico. Le convulsioni non sono tipiche. Durante le crisi, i livelli di ammoniaca in genere sono di 200-500 � mol/L, ma, poiché decrescono con la riduzione dell’apporto proteico, la condizione può rimanere misconosciuta per anni, soprattutto in assenza di sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Se una crisi si verifi ca durante la stagione epidemica per l’infl uenza, si può supporre, in modo errato, che il bambino abbia la sindrome di Reye . I bambini più grandi possono sviluppare ano-malie neuropsichiatriche e comportamentali ( Fig. 47-2 ).

TABELLA 47-2 Eziologia dell’iperammoniemia nei bambini

Eziologia dell’iperammoniemia Commenti

Disturbi del ciclo dell’urea L’iperammoniemia letale è comuneDisturbi della via metabolica del propionato Un’iperammoniemia grave può precedere l’acidosiDisordini del catabolismo degli acidi grassi e della chetogenesi È possibile una sindrome simile a quella di ReyeIperammoniemia neonatale transitoria Idiopatica, autolimitanteShunt porto-sistemico Trombosi della vena porta, cirrosi, epatiteSindrome di Reye idiopatica RaraIntossicazione da farmaci: salicilati, acido valproico, paracetamolo Raggiungere i livelli tossici di farmacoSindrome da iperinsulinismo/iperammoniemia Ipoglicemia clinica, iperammoniemia subclinica

Prodotto tossicoAccumuloTossicità diretta

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Coenzima ~ Apoenzima

Trasporto

Geni

FIGURA 47-1

Rappresentazione del paradigma di base nei disturbi ereditari del metabolismo. Il defi cit di un complesso enzimatico determina l’accumulo di metaboliti prossimali al blocco metabolico e al defi cit dei prodotti della reazione. Vengono indicati i siti di controllo genetico.

TABELLA 47-1 Errori congeniti del metabolismo che si presentano con segni neurologici in lattanti con meno di 3 mesi d’età

Convulsioni generalizzate Coma encefalopatico con o senza convulsioni

Tutti i disturbi che causano ipoglicemia Malattia delle urine a sciroppo d’acero Maggior parte delle malattie da accumulo epatico del glicogeno Iperglicinemia non chetotica Galattosemia, intolleranza ereditaria al fruttosio Malattie che determinano un’iperammoniemia grave Defi cit di fruttosio 1-6 difosfatasi Disturbi del ciclo dell’urea Disturbi della � -ossidazione degli acidi grassiDisturbi della via metabolica del propionato Disturbi della via metabolica del propionatoDefi cit della HMG-liasi Disturbi della � -ossidazione

Acidosi lattica congenitaDefi cit di piruvato carbossilasiMalattia delle urine a sciroppo d’acero

CONVULSIONI E/O MODIFICAZIONI DEL TONO MUSCOLARE

Iperglicinemia non chetotica Malattia delle urine a sciroppo d’acero

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CAPITOLO 47 ● Accertamento metabolico 181

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Alterazioni specifi che d’organo Qualsiasi organo e apparato può essere danneggiato dall’ac-cumulo tossico di uno qualsiasi dei metaboliti implicati ne-gli errori congeniti. I sintomi sono correlati alla tossicità e al danno specifi co per organo o apparato. Gli esempi includono il sistema nervoso (convulsioni, coma, atassia), il fegato (danno epatocellulare), gli occhi (cataratta, dislocazione del cristallino), i reni (disfunzione tubulare, cisti) e il cuore (cardiomiopatia, versamento pericardico) ( Tab. 47-3 ; si veda la Tab. 47-1 ).

Quadro da defi cit energetico I disturbi la cui fi siopatologia esita in un defi cit energetico si possono manifestare con un quadro di miopatia; disfunzioni del sistema nervoso centrale, inclusi ritardo mentale e convulsioni; cardiomiopatia; vomito; ipoglicemia; acidosi tubulare renale. Gli esempi comprendono i disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi, i disturbi di funzione mitocondriale/fosforilazione os-sidativa e i disturbi del metabolismo dei carboidrati.

Chetosi e ipoglicemia chetotica L’acidosi è un riscontro frequente nei bambini non affetti da malattie metaboliche, con digiuno associato ad anoressia, vo-mito e diarrea nel corso di infezioni virali. Le manifestazioni cliniche della malattia consistono in acidosi lieve e chetonuria; la somministrazione di carboidrati ripristina l’equilibrio meta-bolico. In questa normale risposta al digiuno, i livelli ematici

di glucosio sono relativamente bassi. Una chetosi grave può es-sere causata da un disordine nell’utilizzo dei chetoni, come nel defi cit di chetotiolasi (si veda la Fig. 50-1 ) o nel defi cit di glico-geno sintasi, un disordine della sintesi del glicogeno. In queste condizioni, l’ipoglicemia è significativa e la chetosi si risolve lentamente, richiedendo la somministrazione di ampie quantità di glucosio per via endovenosa. Questi disturbi si manifestano spesso in un quadro di digiuno, infezioni con febbre o ridotto apporto secondario a vomito e diarrea. L’ ipoglicemia chetotica è un’evenienza comune, in cui la tolleranza al digiuno è ridotta al punto che, quando il bambino viene sottoposto a uno stress chetotico, si manifesta un’ipoglicemia sintomatica con convul-sioni o coma. Lo stress può essere signifi cativo (infezione virale con vomito) o minore (prolungamento di diverse ore del nor-male digiuno notturno). L’ipoglicemia chetotica compare nel secondo anno di vita e si manifesta in bambini altrimenti sani. Il trattamento prevede la somministrazione di spuntini frequenti e di glucosio nei periodi di stress. La fi siopatologia è scarsamente conosciuta (si veda il Capitolo 168). Sebbene nei bambini più grandi la chetonuria sia una normale risposta al digiuno pro-lungato (non notturno), nei neonati essa è indice di malattia metabolica. Un’ acidosi metabolica con elevato gap anionico con o senza chetosi è suggestiva di una malattia metabolica ( Tab. 47-4 ). Sebbene la produzione di chetoni possa non essere significativa nei disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi, la presenza di chetonuria non esclude questo gruppo di patologie.

TABELLA 47-4 Eziologie dell’acidosi metabolica causata da errori congeniti del metabolismo nei lattanti

Disturbo Commento

Acidemia metilmalonica (MMA, Methylmalonic Acidemia) Iperammoniemia, chetosi, neutropenia, trombocitopeniaAcidemia propionica Simile a MMAAcidemia isovalerica Simile a MMA; odore di piedi sudati Defi cit di piruvato deidrogenasi Acidosi lattica, iperammoniemiaDefi cit di piruvato carbossilasi Acidosi lattica, ipoglicemia e chetosiDifetti della catena respiratoria (mitocondriale) Acidosi lattica, chetosiDefi cit di acil-CoA deidrogenasi degli acidi grassi a catena media

(MCAD, Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase defi ciency)Acidosi moderata, ipoglicemia, chetosi in miglioramento, possibile

iperammoniemiaAltri difetti dell’ossidazione degli acidi grassi Simile alla MCADGalattosemia Acidosi tubulare renale, sepsi da Escherichia coli , ipoglicemiaDefi cit di 3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA liasi Acidosi lattica grave, iperammoniemia, ipoglicemiaDefi cit di 3-metilcrotonil-CoA carbossilasi Acidosi lattica grave, iperammoniemia, ipoglicemia, chetosi

Defi cit multiplo di acil-CoA deidrogenasi (aciduria glutarica di tipo 2) Acidosi metabolica, ipoglicemia, malformazioni renali letali

TABELLA 47-3 Errori congeniti del metabolismo che si presentano con epatomegalia o disfunzione epatica nei lattanti

Epatomegalia Insuffi cienza epatica Ittero

GSD I Galattosemia GalattosemiaGSD III Intolleranza ereditaria al fruttosio Intolleranza ereditaria al fruttosioMucopolisaccaridosi I e IIMalattia di Gaucher e Niemann-Pick

Tirosinemia di tipo I (defi cit di fumarilacetoacetato idrolasi)

Tirosinemia del lattante (defi cit di fumarilacetoacetato idrolasi)

GSD IV (a lenta progressione) Malattia di Crigler-Najjar Sindromi di Rotor, Dubin-Johnson

GSD (Glycogen Storage Disease), malattia da accumulo del glicogeno.

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Disturbi associati a dismorfi smi Le malformazioni congenite e i tratti dismorfi ci non vengono anno-verati intuitivamente tra i segni e i sintomi degli errori congeniti del metabolismo. Le condizioni che causano malformazioni congenite includono la sindrome da glicoproteine carenti nei carboidrati, i di-sturbi della sintesi del colesterolo (sindrome di Smith-Lemli-Opitz), i disturbi del trasporto del rame (sindrome di Menkes, sindrome del corno occipitale), la sindrome da fenilchetonuria materna, l’aciduria glutarica di tipo II (defi nita anche defi cit multiplo di acil-coenzima A [CoA] deidrogenasi) e molte patologie da accumulo.

Disturbi d’accumulo I disturbi d’accumulo sono causati dalla raccolta di molecole di elevato peso molecolare metabolizzate in modo incompleto. Questo accumulo si verifi ca frequentemente all’interno di or-ganelli subcellulari, come i lisosomi. Gli esempi includono le patologie da accumulo di glicogeno e le mucopolisaccaridosi.

Differenti fasce d’età e differenti fenotipi clinici Un neonato non possiede più le funzioni protettive esercitate dal-la placenta di detossifi care i metaboliti che si accumulano a causa di un errore del metabolismo. Inoltre, il metabolismo materno non può più provvedere alla nutrizione del neonato, il quale non è in grado di metabolizzare i substrati quali il glicogeno e gli acidi grassi. L’introduzione di nuovi alimenti durante il periodo dello svezzamento e il frequente stress metabolico conseguente a digiuno e febbre in questo gruppo di età rendono il bambino vulnerabile. Il maggior apporto proteico associato alla crescita nei bambini più grandi e negli adolescenti può stressare le vie metaboliche precedentemente compensate. I fattori ormonali durante l’adolescenza infl uenzano il metabolismo intermedio in modo imprevedibile. Nei neonati, la galattosemia si può manife-stare con l’introduzione del latte, i disturbi del metabolismo degli acidi grassi durante il digiuno o l’allattamento al seno e i disturbi degli acidi grassi e del ciclo dell’urea in seguito alla perdita della funzione di detossifi cazione materna. Nei lattanti, l’intolleranza ereditaria al fruttosio si manifesta in seguito all’introduzione di fruttosio o saccarosio con la dieta, e i disturbi degli acidi gras-si si manifestano durante il digiuno o la malattia. L’aumentato apporto proteico può rilevare i disturbi della detossificazione dell’ammoniaca. Negli adolescenti, i cambiamenti ormonali pos-sono scatenare modifi cazioni che consentono di porre la diagnosi di aciduria cobalamina C/metilmalonica (cblC MMA).

ACCERTAMENTO CLINICO E TEST CLINICI DI LABORATORIO L’accertamento inizia con un’accurata valutazione anamnestica e clinica. I test clinici di laboratorio possono individuare lo squili-brio metabolico ( Tab. 47-5 ). Gli esiti rendono possibile una dia-gnosi differenziale e scegliere una lista di test di laboratorio mag-giormente specifi ci per confermare la diagnosi. La combinazione di sintomi e anomalie agli esami di laboratorio richiede una valutazione metabolica urgente. Un’emergenza meta-bolica si presenta spesso con vomito, acidosi, ipoglicemia, chetosi (o perdita dell’appropriata chetosi ), infezioni intercorrenti, anores-sia/mancata alimentazione, letargia che prosegue fino al coma, iperventilazione o ipoventilazione. La valutazione clinica dovrebbe essere focalizzata sull’accertamento cardiaco, renale, neurologico e

dello sviluppo e sulla ricerca di alterazioni dello stato di coscienza, convulsioni, anomalie del tono muscolare, sintomi visivi, scarsi progressi di sviluppo, ritardo di sviluppo generalizzato, regressione psicomotoria, cardiomiopatia, insuffi cienza cardiaca, malformazio-ni renali cistiche e disfunzione tubulare renale. I test clinici di laboratorio dovrebbero cominciare con gli esami disponibili nella maggior parte dei laboratori ospedalieri. L’atten-zione nella raccolta e nella conservazione dei campioni è fonda-mentale per ottenere risultati precisi. Le misurazioni plasmatiche di lattato e ammoniaca sono particolarmente soggette ad alterazioni, se non eseguite correttamente. Una chetosi signifi cativa è rara nel neonato e suggerisce un disordine degli acidi organici. Una chetosi non giustifi cata dall’entità del digiuno in un bambino più grande può essere espressione dei disturbi del metabolismo dei chetoni. Un’importante perdita di chetoni in un bambino più grande in condizioni di stress metabolico è caratteristica dei disturbi dell’os-sidazione degli acidi grassi.

ASPETTI GENETICI DEGLI ERRORI CONGENITI Meccanismi di ereditarietà Sebbene tutti meccanismi classici dell’ereditarietà siano coin-volti, la maggior parte degli errori congeniti si trasmette con modalità autosomica recessiva ( Tab. 47-6 ). L’isolamento o l’‘effetto del fondatore’ può rendere comune in alcune popola-zioni un carattere recessivo (per esempio, la malattia delle urine a sciroppo d’acero nella popolazione Old Order Mennonite in Pennsylvania). Le condizioni X-linked mostrano il consueto aumento di prevalenza nei maschi. I soggetti portatori di geni recessivi o geni X-linked (femmine) in genere sono asintomati-ci, tranne che in alcune condizioni. Nel defi cit di ornitina trans-carbamilasi, le femmine possono essere sintomatiche, se presen-tano una signifi cativa distribuzione di cellule patologiche nel fegato. L’ereditarietà mitocondriale, causata da una mutazione

TABELLA 47-5 Valutazione diagnostica iniziale per un sospetto errore congenito del metabolismo *

Sangue e plasma Urina

Emogasanalisi arteriosa GlucosioElettroliti − gap anionico pHGlucosio ChetoniAmmoniaca Sostanze riducentiEnzimi epatici Acidi organiciConte leucocitaria, differenziale †

e piastrinica completeAcilglicine Acido orotico

Lattato, piruvatoAcidi organiciAminoacidiAcilcarnitineCarnitina

* La valutazione d’organo specifi ca è indicata in presenza di sintomi specifi ci (per esempio, risonanza magnetica dell’encefalo per il coma o le convulsioni; ecocardiografi a per la cardiomiopatia; aminoacidi nel liquido cerebrospinale attraverso cromatografi a su colonna, se si sospetta un’iperglicemia non chetotica). † La trombocitopenia e la neutropenia sono presenti nelle acidurie organiche; i linfociti vacuolati e i granuli metacromatici sono invece presenti nei disturbi lisosomiali.

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in uno dei tredici geni mitocondriali codifi canti per le protei-ne coinvolte nella fosforilazione ossidativa, mostra un pattern di ereditarietà di tipo materno. I disturbi clinici derivanti da anomalie di questi geni materni dipendono dai difetti specifi ci e dalla distribuzione tissutale nel tempo dei mitocondri patologici e normali. Le patologie a trasmissione dominante possono es-sere sporadiche o manifeste all’interno di una famiglia. Quando i genitori sono strettamente imparentati (consanguinei) , esiste una probabilità aumentata che il bambino abbia ereditato due copie del medesimo allele mutato, acquisite da un antenato co-mune e con esito in un carattere di tipo recessivo.

Identifi cazione della patologia molecolare Se le basi molecolari di un errore congenito del metabolismo so-no conosciute (per esempio, il gene o i geni sono stati mappati e le mutazioni defi nite), sono disponibili dei test specifi ci mole-colari. Un gruppo defi nito di mutazioni comprende la maggior parte delle mutazioni per numerose patologie. In altre condi-zioni, possono esistere diverse centinaia di mutazioni differenti. Nei disturbi recessivi, è comune per un paziente essere doppia-mente eterozigote per due diverse mutazioni sul locus del gene interessato dalla patologia. Per alcune malattie esiste una buona correlazione tra mutazioni specifi che e risultato clinico; l’esito del test di biologia molecolare può costituire un’ulteriore guida al trattamento. La possibilità di eseguire un test genetico negli altri membri a rischio in una famiglia può fornire importanti informazioni genetiche, consentendo loro di poter prendere decisioni per tutto il resto della famiglia.

IDENTIFICAZIONE DI UN ERRORE CONGENITO ATTRAVERSO LO SCREENING NEONATALE Disturbi identifi cati attraverso lo screening neonatale Quasi tutti gli Stati eseguono il test di screening neonatale per almeno otto-nove disturbi. Nella maggior parte degli Sta-ti viene utilizzata la spettrometria di massa tandem, con cui possono essere identificate fino a 30 patologie metaboliche ( Tab. 47-7 ). I disturbi del metabolismo degli aminoacidi , la fenilchetonuria, l’omocistinuria, la malattia delle urine a sciroppo d’acero e la tirosinemia devono essere riconosciuti e trattati nella prima infanzia, affi nché la terapia sia effi cace. I disturbi del metabolismo degli acidi organici , l’acidemia propionica, l’acidemia metilmalonica e l’acidemia isovalerica possono essere causa di vomito e chetoacidosi nei primi giorni di vita; alcune forme di acidemia metilmalonica si manife-stano più tardi, ma può essersi già instaurato un danno a cari-co del sistema nervoso centrale. La galattosemia è un disturbo del metabolismo dei carboidrati che può essere diagnosticato tramite lo screening. La presentazione clinica iniziale della ga-lattosemia non identifi cata con lo screening comprende ittero, emorragia, cataratta, sepsi e insuffi cienza epatica. Il defi cit di biotinidasi è sottoposto a screening attraverso un dosaggio enzimatico. Il trattamento presintomatico è in grado di mo-difi care l’esito clinico in tutte queste patologie e in alcuni casi è salvavita.

TABELLA 47-6 Pattern di ereditarietà genotipi e fenotipi

Esempi Fenotipi Problemi clinici

GENI AUTOSOMICI

Eredità dominante Ipercolesterolemia familiare Eterozigote − affetto Xantomi e cardiopatia in età adultaOmozigote − affetto in modo

marcato a causa dell’effetto dose della mutazione genetica

Xantomi e cardiopatia nell’infanzia

Eredità recessiva Fenilchetonuria, Galattosemia

Eterozigote − normaleOmozigote − affetto

NormaleGrave ritardo di sviluppo

Eterozigote − normale ? Cataratta (adulto)Omozigote − affetto Insuffi cienza epatica neonatale,

cataratta; insuffi cienza ovarica (adulto)

GENI X-LINKED

Defi cit di ornitina transcarbamilasi

Maschi − affettiFemmine − espressività variabile

legata all’inattivazione del cromosoma X

Grave iperammoniemia infantileFenotipo normale, iperammoniemia

post partum, sindrome di Reye ricorrente, iperammoniemia neonatale

GENI MITOCONDRIALI

Mutazione del RNA transfer della leucina ( A3243G )

Entrambi i sessi ugualmente affetti, ma le manifestazioni cliniche variano tra i membri della famiglia

Acidosi lattica, miopatia scheletrica, cardiomiopatia, convulsioni, ritardo mentale, atassia, sordità in vari quadri sindromici

Delezione/duplicazione Entrambi i sessi affetti; genetica variabile

Insuffi cienza epatica, miopatia, oftalmoplegia esterna

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Strategia dello screening neonatale Lo scopo di uno screening neonatale consiste nell’ identifica-zione precoce e nel rapido trattamento di un disturbo prima dell’insorgenza dei sintomi, abbastanza presto da prevenire la morbilità e la mortalità delle malattie. I test di screening per le malattie metaboliche congenite storicamente hanno utilizzato un metodo microbiologico (Guthrie) di valutazione di singoli ana-liti o metodi fl uorimetrici semiquantitativi. L’applicazione della spettrometria di massa tandem ai campioni di sangue ottenuti dallo screening neonatale è stata adottata nella maggior parte de-gli Stati, permettendo una rapida diagnosi neonatale di numerosi disturbi metabolici attraverso un singolo campione di sangue.

In molti Stati, i neonati vengono sottoposti al test poco pri-ma della dimissione ospedaliera o al settimo giorno di vita, se rimangono ospedalizzati (si veda il Capitolo 54). Un test po-sitivo richiede una valutazione immediata. L’indagine specifi ca di follow-up e il trattamento del bambino affetto dipendono dal disturbo. Molti bambini che sono risultati positivi al test di screening neonatale non hanno una malattia metabolica. I genitori devono essere rassicurati che questo test falso positivo non rifl ette in alcun modo lo stato di salute del bambino ed è l’esito dell’impostazione di valori limite per assicurare che nes-sun bambino affetto possa sfuggire alla diagnosi.

Principi del test di conferma Lo screening neonatale è stato messo a punto per non fallire la dia-gnosi dei neonati affetti, ma non è diagnostico. I valori limite per ogni singolo analita sono stabiliti in modo attento, per identifi care tutti i bambini con un’elevata concentrazione plasmatica dell’ana-lita o una ridotta attività di un enzima, avendo al contempo un numero accettabile di risultati falsi positivi. Un risultato positivo al test di screening dev’essere seguito da specifi che valutazioni clini-che e da esami di laboratorio che consentano di confermare il di-sturbo. I protocolli per la valutazione del bambino con un risultato anomalo al test di screening chiariscono quali bambini devono es-sere trattati e quali invece hanno avuto un risultato falso positivo.

Un risultato positivo al test di screening determina ansia nei genitori. La successiva valutazione dev’essere eseguita al più pre-sto e con precisione. Se la diagnosi è confermata, il trattamento deve iniziare immediatamente. Se viene escluso un disturbo me-tabolico congenito, ai genitori dev’essere fornita una spiegazione esaustiva e la rassicurazione che il loro bambino è sano. La dif-fusione dello screening neonatale per questi nuovi disturbi ha evidenziato la presenza di forme più lievi rispetto a quelle pre-cedentemente riconosciute sulla base della sola presentazione clinica. Chiarire tale aspetto dopo un test di screening neonatale positivo richiede l’utilizzo di test molecolari, che consentono di

TABELLA 47-7 Disturbi individuati nei programmi di screening neonatale negli Stati Uniti

Disturbo

Metodi

Età ottimale per il trattamento

Test di conferma

AMINOACIDI

PKU Guthrie * , MS/MS Prime settimane di vita Fenilalanina plasmatica, ricerca delle mutazioniTirosinemia Guthrie, MS/MS Prime settimane di vita Profi lo degli aminoacidi plasmatici, succinilacetone

urinarioMSUD Guthrie, MS/MS Prime settimane di vita Profi lo degli aminoacidi plasmatici, ricerca

dell’alloisoleucina ACIDI ORGANICI

Acidemia propionica MS/MS Prime settimane di vita Profi lo degli acidi organici urinariAcidemia metilmalonica MS/MS Prime settimane di vita Profi lo degli acidi organici urinari, profi lo

degli aminoacidi plasmatici, omocisteina plasmaticaAcidemia isovalerica MS/MS Prime settimane di vita Profi lo degli acidi organici urinariDefi cit di biotinidasi Dosaggio enzimatico Prime settimane di vita Dosaggio quantitativo della biotinidasi, mutazioni del DNA

ACIDI GRASSI

MCAD MS/MS Prime settimane di vita Profi lo degli acidi organici urinari, profi lo delle acilglicine urinarie, profi lo delle acilcarnitine plasmatiche

LCHAD MS/MS Prime settimane di vita Profi lo degli acidi organici urinari, profi lo delle acilglicine urinarie, profi lo delle acilcarnitine plasmatiche

VLCAD MS/MS Prime settimane di vita Profi lo degli acidi organici urinari, profi lo delle acilglicine urinarie, profi lo delle acilcarnitine plasmatiche

CARBOIDRATI

Galattosemia Dosaggio dell’attività enzimatica GALT

Primi giorni di vita Dosaggio dell’attività enzimatica GALT, mutazioni del DNA, dosaggio del galattosio-1-P

CICLO DELL’UREA

MS/MS Primi giorni di vita Profi lo degli aminoacidi plasmatici, mutazioni del DNA

* Il test di Guthrie oggi è utilizzato solo raramente. GALT (Galactose-1-P-Uridyltransferase), galattosio 1-p uridiltransferasi; LCHAD (Long-Chain 3-Hydroxyacyl Coenzyme A Dehydrogenase), 3-idrossiacil coenzima A (a catena lunga) deidrogenasi; MCAD (Medium-Chain Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase), acil-coenzimaA (a catena media) deidrogenasi; MS/MS, spettrometria di massa tandem; MSUD (Maple Syrup Urine Disease), malattia delle urine a sciroppo d’acero; PKU (Phenylketonuria;), fenilchetonuria; VLCAD (Very Long Chain Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase); acil-coenzima A (a catena lunga) deidrogenasi.

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defi nire e identifi care le mutazioni specifi che. Alcune di queste forme più lievi non necessitano di trattamenti aggressivi.

Laboratori specializzati e test clinici I test specifi ci per le malattie metaboliche congenite sono effi ca-ci nel confermare la diagnosi sospetta sulla base di un risultato patologico al test di screening neonatale o di un sospetto clinico. Gli analiti che sono utili e gli esempi di diagnosi fatte tramite queste misurazioni dipendono dalla via metabolica defi citaria nel disturbo considerato ( Tab. 47-8 ).

L’analisi degli aminoacidi viene eseguita su plasma, urina e li-quido cerebrospinale. Il profi lo degli aminoacidi plasmatici è mol-to utile per identifi care i disturbi del catabolismo degli aminoacidi. Gli aminoacidi nelle acidemie organiche possono essere anomali, ma spesso sono normali o possono non essere diagnostici.

Il profi lo degli aminoacidi a livello urinario è utile soprat-tutto per diagnosticare le malattie che interessano la funzione tubulare renale, come la sindrome di Lowe e la cistinuria, come anche le patologie secondarie della funzione tubulare renale, quali la cistinosi e tutte quelle malattie che si manifestano con la sindrome di Fanconi. L’aminoaciduria non rappresenta il test di scelta per la diagnosi di disturbi del metabolismo degli aminoa-cidi o degli acidi organici.

I marcatori delle malattie dell’ossidazione degli acidi grassi ven-gono rilevati nell’urina e nel plasma. I metaboliti intermedi dell’os-sidazione degli acidi grassi e del catabolismo di acidi organici in eccesso vengono coniugati con la glicina e la carnitina. Il profi lo urinario delle acilglicine e il profi lo plasmatico delle acilcarnitine riflettono questo accumulo. Nei disturbi del metabolismo degli acidi organici e dell’ossidazione degli acidi grassi, la misurazione plasmatica delle carnitine consente di mettere in evidenza il defi cit secondario di carnitina e la distribuzione patologica della carnitina libera e acilata. Il profi lo plasmatico degli acidi grassi liberi è utile nella diagnosi dei disturbi che riguardano l’ossidazione degli acidi grassi. L’eccesso di 3-OH-butirrato suggerisce un disturbo del me-tabolismo dei chetoni; l’assenza di chetoni o la ridotta quantità di 3-OH-butirrato suggerisce un disturbo dell’ossidazione degli acidi

grassi. In questo caso può essere utile valutare il profi lo dei metabo-liti intermedi degli acidi grassi nella coltura di fi broblasti cutanei.

Il profilo degli acidi organici urinari costituisce un esame molto utile. I disturbi del metabolismo degli acidi organici, quali l’acidemia propionica e metilmalonica, hanno profi li tipici degli acidi organici urinari. Sebbene gli analiti nel plasma e nel-l’urina suggeriscano una determinata diagnosi, possono essere necessari test più specifi ci, con i quali viene rilevata l’attività en-zimatica defi citaria della via metabolica presa in considerazione o vengono ricercate le alterazioni molecolari nel gene.

I disturbi della biosintesi della creatina sono evidenziati da un aumento della concentrazione di guanidinoacetato nel sangue e nell’urina. I disturbi del metabolismo di purine e pirimidine sono suggeriti dalla presenza di un profi lo urina-rio anomalo delle purine, quali xantina, ipoxantina, inosina, guanosina, adenosina, adenina e succiniladenosina. Allo stes-so modo, i disturbi del metabolismo delle pirimidine sono evidenziati dal riscontro di un profi lo patologico urinario delle pirimidine, inclusi uracile, uridina, timina, timidina, acido oro-tico, orotidina, di-idrouracile, di-idrotimina, pseudouridina, N -carbamil- � -alanina e N -carbamil- � -amino-isobutirrato.

I disturbi d’accumulo mostrano anomalie dei mucopolisac-caridi urinari (glicosaminoglicani, glicoproteine), acido sialico, eparan solfato, dermatan solfato e condroitin solfato. La carenza enzimatica specifi ca dipende dal tipo di disturbo; i tessuti sui qua-li eseguire il dosaggio enzimatico possono essere leucociti plasma-tici o fi broblasti cutanei in coltura. In molti disturbi, il liquido cerebrospinale costituisce il campione più utile per arrivare a una diagnosi, inclusa l’encefalopatia da glicina (profi lo aminoacidico), i disturbi della sintesi dei neurotrasmettitori (profi lo delle amine biogene), nel defi cit del trasportatore (GLUT1) del glucosio tipo 1 (rapporto plasma/glucosio del fl uido cerebrospinale) e nel difet-to di sintesi della serina (profi lo aminoacidico).

In molti disturbi, un profi lo metabolico patologico è sempre presente sia durante la malattia sia quando il bambino sta bene. In alcuni casi, durante un episodio di malattia il profi lo metabo-lico ha la maggiore probabilità di essere diagnostico.

TABELLA 47-8 Test metabolici specifi ci

Test Analiti dosati Test utili per identifi care i disturbi

Profi lo degli aminoacidi plasmatici

Aminoacidi, inclusa l’alloisoleucina PKU, tirosinemia, MSUD, omocistinuria

Omocisteina plasmatica totale Omocisteina legata alle proteine e libera Omocistinuria, alcune forme di acidemia metilmalonicaProfi lo degli aminoacidi urinari Aminoacidi Disordini del trasporto renale degli aminoacidiProfi lo delle acilcarnitine

plasmaticheAcilcarnitine derivanti dal catabolismo

degli acidi organici e degli acidi grassiDisordini degli acidi organici, disordini dell’ossidazione

degli acidi grassiProfi lo delle acilglicine urinarie Acilglicine derivanti dal catabolismo

degli acidi organici e degli acidi grassiDisordini degli acidi organici, disordini dell’ossidazione

degli acidi grassiCarnitine plasmatiche Carnitina libera, totale e acilata Defi cit primario e secondario di carnitina; alterata in molti

disordini degli acidi organici e dell’ossidazione degli acidi grassiProfi lo degli acidi organici

urinariAcidi organici Disordini degli acidi organici, disordini mitocondriali

e degli acidi grassiSuccinilacetone urinario

o plasmaticoSuccinilacetone Tirosinemia I

Cromatografi a degli oligosaccaridi urinari

Glicosaminoglicani, mucopolisaccaridi Disturbi da accumulo lisosomiale

MSUD (Maple Syrup Urine Disease), malattia delle urine a sciroppo d’acero; PKU (Phenylketonuria), fenilchetonuria.

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CAPITOLO 48 ● Disturbi dei carboidrati 187

PANORAMICA DEL TRATTAMENTO Esistono alcuni principi di base per il trattamento degli errori meta-bolici congeniti. Le sindromi con tossicità spesso si presentano con un quadro di encefalopatia e la rimozione del composto tossico è lo scopo principale della terapia. I metodi di rimozione includono emodialisi, emofi ltrazione veno-venosa continua e somministrazio-ne di agenti chelanti (si veda il Capitolo 49). Una seconda strategia per migliorare l’attività enzimatica carente è la somministrazione di cofattori enzimatici (per esempio, la piridossina nell’omocisti-nuria). Se il defi cit di una sostanza in una via metabolica svolge un ruolo importante, fornire un prodotto mancante è molto utile (per esempio, la tirosina nel trattamento della fenilchetonuria). Un principio fondamentale è di diminuire il fl usso attraverso una via metabolica patologica limitando i precursori nella dieta. Gli esem-pi includono la restrizione di fenilalanina nella fenilchetonuria, di proteine nei disturbi di detossifi cazione dell’ammoniaca e di precursori aminoacidici nei disturbi degli acidi organici.

C A P I T O L O 48 Disturbi dei carboidrati

GLICOGENOSI Molte malattie da accumulo del glicogeno sono caratterizzate da ipoglicemia ed epatomegalia ( Tab. 48-1 ). Il glicogeno, la forma di deposito del glucosio, è presente in modo particolare nel fe-gato, dove modula i livelli plasmatici di glucosio, e nei muscoli, dove facilita il lavoro anaerobico. Il glicogeno viene sintetizzato a partire dall’uridina difosfoglucosio attraverso l’azione combinata di glicogeno sintetasi ed enzimi ramifi canti ( Fig. 48-1 ). L’accu-mulo di glicogeno viene promosso dall’insulina. La glicogenolisi avviene tramite l’attivazione di una cascata enzimatica indotta dall’adrenalina o dal glucagone. Ciò determina una rapida fo-sforolisi del glicogeno per produrre glucosio-1-fosfato, accompa-gnata da un minor grado di idrolisi dei residui di glucosio dai punti di diramazione della catena del glicogeno. Nel fegato e nei reni, il glucosio-1-fosfato è convertito in glucosio-6-fosfato at-traverso l’azione della fosfoglucomutasi; la glucosio-6-fosfatasi idrolizza il glucosio-6-fosfato per produrre glucosio. Quest’ultimo enzima non è presente nei muscoli. Le malattie da accumulo del glicogeno possono essere suddivise in quattro categorie. 1. Malattie che colpiscono principalmente il fegato e che infl uen-

zano direttamente i livelli ematici di glucosio (tipi I, VI e VIII). 2. Malattie che colpiscono principalmente i muscoli e determina-

no incapacità di eseguire un lavoro anaerobico (tipi V e VII). 3. Malattie che possono colpire il fegato e i muscoli e che in-

fl uenzano i livelli ematici di glucosio e il metabolismo mu-scolare (tipo III).

4. Malattie che colpiscono diversi tessuti, ma che non hanno effetti diretti sui livelli ematici di glucosio o sulla capacità del soggetto affetto di eseguire un lavoro anaerobico (tipi II e IV). La diagnosi di malattie da accumulo del glicogeno può spes-

so essere confermata dall’analisi delle mutazioni del DNA nelle cellule del sangue. Quando ciò è possibile, si dovrebbero evitare

procedure invasive, quali la biopsia muscolare ed epatica. Se l’ana-lisi delle mutazioni non è disponibile, la determinazione dell’at-tività enzimatica nel tessuto sospetto permette di confermare la diagnosi. Se non si arriva a una diagnosi, può essere necessario eseguire test da carico e test da sforzo. Il trattamento delle ma-lattie d’accumulo del glicogeno è fi nalizzato a mantenere livelli ematici accettabili di glucosio o a fornire ai muscoli fonti ener-getiche alternative. Nel defi cit di glucosio-6-fosfatasi (tipo I), il trattamento in genere consiste nella somministrazione enterale notturna mediante sondino nasogastrico di glucosio per i primi 1-2 anni di vita. Successivamente, degli spuntini o la sommini-strazione enterale notturna di amido di mais crudo possono essere suffi cienti; le neoplasie epatiche (talvolta maligne) costituiscono una minaccia durante l’adolescenza e l’età adulta. Non esistono trattamenti specifi ci per la patologia muscolare che compromette l’esercizio ischemico del muscolo scheletrico. La terapia enzimati-ca sostitutiva precoce è effi cace per la malattia di Pompe (tipo II), la quale coinvolge sia il miocardio sia i muscoli scheletrici.

GALATTOSEMIA La galattosemia è una malattia a trasmissione autosomica recessiva causata dal defi cit dell’enzima galattosio-1-fosfato-uridiltransferasi ( Fig. 48-2 ). Le manifestazioni cliniche sono molto gravi nei neo-nati che, appena assumono latte, presentano evidenza di insuffi -cienza epatica (iperbilirubinemia, disturbi della coagulazione e ipoglicemia), disturbi della funzione tubulare renale (acidosi, glicosuria e aminoaciduria) e cataratta . Il test di screening neona-tale dovrebbe avere un tempo di risposta molto rapido, perché i bambini affetti potrebbero morire già durante la prima settimana di vita. I bambini affetti sono a rischio aumentato di sviluppare sepsi da Escherichia coli . I principali effetti della malattia sulla fun-zionalità epatica e renale e lo sviluppo della cataratta sono limitati ai primi anni di vita; i bambini più grandi presentano disturbi dell’apprendimento. Le ragazze di solito sviluppano un quadro di insuffi cienza ovarica precoce, nonostante il trattamento.

Le manifestazioni di laboratorio della galattosemia dipen-dono dall’apporto dietetico di galattosio. Quando il galatto-sio viene assunto con gli alimenti (come lattosio), i livelli di galattosio plasmatico e la concentrazione intraeritrocitaria di galattosio-1-fosfato sono elevati. L’ipoglicemia è un riscontro frequente e anche l’albuminuria è presente. Il galattosio spesso è rilevato nell’urina attraverso una reazione positiva al test delle sostanze riducenti (compresse Clinitest) senza alcuna reazione con la glucosio ossidasi all’esame delle urine su stick.

L’assenza di sostanze riducenti a livello urinario non è affi da-bile per escludere la malattia. La diagnosi viene fatta attraverso la dimostrazione di livelli estremamente bassi di galattosio-1-fosfato uridiltransferasi negli eritrociti. Le analisi di biologia molecolare che evidenziano le mutazioni dell’enzima galattosio-1-fosfato uridiltransferasi confermano la diagnosi. Le alterazioni della fun-zione tubulare possono essere evidenziate da un’acidosi meta-bolica ipercloremica con normale gap anionico. Il trattamento basato sull’eliminazione del galattosio dalla dieta determina una rapida correzione di tutte le anomalie cliniche, ma i bambini con quadri molto gravi prima dell’inizio della terapia possono morire prima che la terapia faccia il suo effetto. La concentrazione di ga-lattosio-1-fosfato raramente torna a livelli normali, anche dopo che è iniziato il trattamento.

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CAPITOLO 49 ● Disturbi degli aminoacidi 189

Il defi cit di galattochinasi , un disturbo a trasmissione auto-somica recessiva, porta anch’esso un accumulo di galattosio nei liquidi corporei (si veda la Fig. 48-2 ), che esita nella formazione di galattitolo (dulcitolo) attraverso l’azione dell’enzima aldolasi reduttasi. Il galattitolo, che agisce come un agente osmotico, può essere responsabile della formazione della cataratta e, rara-mente, dell’aumento della pressione intracranica. Queste sono le uniche manifestazioni cliniche del disturbo. I soggetti omozi-goti per il defi cit di galattochinasi di solito sviluppano cataratta dopo il periodo neonatale, mentre i soggetti eterozigoti sono a rischio di sviluppare cataratta in età adulta. Il trattamento consiste nell’eliminazione per sempre del galattosio dalla dieta.

L’ intolleranza ereditaria al fruttosio , per molti aspetti, è simile alla galattosemia. Quando il fruttosio è assunto con la dieta, il defi cit enzimatico della fruttosio-1-fosfato aldolasi porta a un accumulo intracellulare di fruttosio-1-fosfato, con conseguenti vomito, ipoglicemia e importante coinvolgimento epatico e renale. L’eliminazione del fruttosio e del saccarosio dalla dieta consente la cura della malattia. I soggetti affetti tal-volta eliminano spontaneamente dalla loro dieta i cibi conte-nenti fruttosio e, quindi, non sviluppano carie dentali.

La fruttosuria è analoga al defi cit di galattochinasi, in quan-to è determinata da defi cit di fruttochinasi, ma questo difetto nella fruttosuria è innocuo.

C A P I T O L O 49 Disturbi degli aminoacidi

DISTURBI NEL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI I disturbi del metabolismo degli aminoacidi sono il risultato dell’incapacità di catabolizzare specifici aminoacidi derivanti dalle proteine. Di solito è interessata una singola via metabolica di un aminoacido. Questo aminoacido si accumula in eccesso ed è tossico per vari organi, quali cervello, occhi, cute e fegato. Il trattamento è diretto alla via metabolica coinvolta e in genere prevede restrizioni dietetiche rispetto all’aminoacido accumula-to in modo patologico e integrazioni nutrizionali con alimenti medici clinici (formule), che forniscono gli altri aminoacidi e nutrienti. I test di conferma includono un profi lo specifi co quantitativo degli aminoacidi plasmatici, un test specifi co per le mutazioni e a volte le valutazioni enzimatiche.

FENILCHETONURIA La fenilchetonuria (PKU, Phenylketonuria), una malattia auto-somica recessiva, colpisce in modo particolare il cervello e ha una incidenza di 1:10.000 soggetti. La PKU classica è il risultato di un difetto nell’idrossilazione della fenilalanina per formare la tirosina ( Fig. 49-1 ); l’attività della fenilalanina idrossilasi nel fegato è assente o molto ridotta. I bambini affetti sono normali alla nascita, ma svi-luppano nel corso del primo anno di vita un grave ritardo mentale (quoziente intellettivo pari a 30). La sindrome clinica nel bambino non trattato di solito comprende capelli biondi, occhi azzurri, ecze-ma e un caratteristico odore di topo delle urine, anche se raramente

Uridin–difosfoglucosio

Glicogeno(catene dritte)

(1)

Glicogeno (struttura ramificata)

(2)

(4)Destrina limite + Glucosio-1-PO4 Glucosio-6-PO4

Fosforilasi a Fosforilasi b

Fosforilasi b chinasi(attiva)

Protein chinasi(attiva)

Protein chinasi(inattiva)

AdrenalinaGlucagone

Fosforilasi b chinasi(inattiva)

Glicogeno(normalmente ramificato) + glucosio

(3) (5)

FIGURA 48-1

Sintesi e degradazione del glicogeno. (1) Glicogeno sintetasi, (2) enzima ramifi cante, (3) enzima deramifi cante, (4) fosfoglucomutasi, (5) glucosio-6-fosfatasi.

Lattosiointrodottocon la dieta

Galattosio + glucosio

Uridina-difosfoglucosio

Uridina-difosfogalattosio + glucosio-1-PO4

(1)

(2)

(3)

Galattosio-1-PO4

(4)

FIGURA 48-2

Via metabolica del galattosio. (1) Lattasi (intestinale), (2) galattochinasi, (3) galattosio-1-fosfato uridiltransferasi, (4) uridina difosfoglucosio 4-epimerasi.

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viene riscontrata a causa del test di screening neonatale universale per la PKU. A un test di screening neonatale positivo deve seguire un’analisi quantitativa degli aminoacidi plasmatici, che misuri la fenilalanina e la tirosina. Un valore di fenilalanina plasmatica supe-riore a 360 � M (6 mg/dL) è coerente con la diagnosi di una forma di iperfenilalaninemia e richiede valutazione e trattamento rapidi. La forma classica, non trattata, di PKU è caratterizzata da concen-trazioni plasmatiche di fenilalanina superiori a 600 � M. Le forme più lievi di iperfenilalaninemia sono indicate da valori plasmatici di fenilalanina inferiori, ma comunque al di sopra di 360 � M. Una percentuale signifi cativa di bambini prematuri e alcuni bambini nati a termine presentano un aumento transitorio della fenilalani-na plasmatica. Un follow-up a breve termine di solito consente di identifi care immediatamente questi bambini. Il test di mutazione ha rilevato più di 400 mutazioni del gene PAH . Alcune di queste sono associate a una forma lieve di iperfenilalaninemia.

Il trattamento è fi nalizzato a mantenere i valori plasmatici di fenilalanina nell’ambito terapeutico di 120-360 � M, almeno per i primi 10 anni di vita. Tuttavia, molti pazienti hanno diffi coltà a raggiungere questo livello di controllo in maniera costante, in particolare nell’adolescenza e nell’età adulta.

Una piccola percentuale di bambini con diagnosi di PKU ( ≤ 2% negli Stati Uniti) presenta un difetto nella sintesi o nel metaboli-smo della tetraidrobiopterina, il cofattore per la fenilalanina idros-silasi e per altri enzimi coinvolti nel metabolismo intermedio degli aminoacidi aromatici. In questi bambini si sviluppa una patologia progressiva e letale a carico del sistema nervoso centrale, che rifl ette le anomalie metaboliche negli altri neurotrasmettitori per i quali la tetraidrobiopterina è necessaria. I disturbi del metabolismo della biopterina vengono diagnosticati attraverso la misurazione dell’at-tività della di-idrobiopterina reduttasi negli eritrociti e l’analisi dei metaboliti della biopterina nell’urina. Queste valutazioni vengono eseguite in tutti i bambini con iperfenilalaninemia.

L’ esito del trattamento della PKU classica è eccellente. La mag-gior parte dei bambini affetti dalla forma classica che sono trattati con una dieta ad apporto specifi camente ristretto di fenilalanina e iniziata entro i primi 10 giorni di vita raggiunge livelli normali di intelligenza. Vengono riportati problemi di apprendimento e diffi coltà nelle funzioni esecutive; un controllo dietetico precoce e costante fornisce la maggiore probabilità di ottenere un esito otti-male. Nelle alterazioni della biosintesi della biopterina, il ridotto apporto dietetico di fenilalanina consente di ridurre i valori pla-smatici di fenilalanina, ma non migliora la sintomatologia clinica. Questa condizione dev’essere trattata con la somministrazione del cofattore mancante o con agenti neurofarmacologici. L’esito clinico resta comunque meno prevedibile che nella PKU classica.

È diffi cile raggiungere il controllo metabolico desiderato dopo i primi 10 anni di vita. La concentrazione plasmatica di fenilalanina sicura per i bambini più grandi e per gli adulti affetti da PKU non è stata ancora stabilita con certezza. Alterazioni reversibili delle funzioni cognitive sono state associate ad aumenti acuti di fenilala-nina plasmatica negli adulti e nei bambini con PKU. Se l’aumento dei valori di fenilalanina si mantiene alto nel tempo, questa di-sfunzione può diventare irreversibile. I trattamenti con preparati modifi cati a base di tetraidrobiopterina hanno dimostrato buoni risultati in alcuni soggetti affetti da PKU. L’ iperfenilalaninemia materna richiede una gestione rigorosa prima del concepimento e durante tutta la gravidanza, al fi ne di prevenire danni encefalici fetali, anomalie cardiache congenite e microcefalia.

TIROSINEMIE La tirosinemia viene identifi cata attraverso programmi di screening neonatale che utilizzano la tecnica di spettrometria di massa tan-dem. Valori elevati di tirosina possono anche essere una conseguen-za non specifi ca di una grave patologia epatica o della tirosinemia

(8)

(9)

Di-idrobiopterinaSintesi de novo

Tetraidrobiopterina

(7)

(1)

Tetraidrobiopterina

Fenilalanina

(2)

Fenilpiruvato

Tirosina

Tirosina Dopa

Triptofano 5-idrossitriptofano

(2)

p-idrossifenilpiruvato

(3)

Omogentisato

(4)

Maleilacetoacetato

(5)

Fumarilacetoacetato

(6)

Fumarato + acetoacetato

(7)

SA

FIGURA 49-1

Metabolismo degli aminoacidi aromatici. (1) Fenilalanina idrossilasi, (2) transaminasi, (3) p-idrossifenilpiruvato ossidasi, (4) omogentisato ossidasi, (5) maleilacetoacetato isomerasi, (6) fumarilacetoacetato idrolasi, (7) di-idrobiopterina reduttasi, (8) tirosina idrossilasi, (9) triptofano idrossilasi. SA, succinilacetone.

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CAPITOLO 49 ● Disturbi degli aminoacidi 191

transitoria del neonato, la quale risponde al trattamento con acido ascorbico. I disordini congeniti del metabolismo della tirosina co-stituiscono un obiettivo diagnostico dello screening neonatale. La tirosinemia di tipo I , dovuta al deficit dell’enzima fumarilace-toacetato idrolasi (si veda la Fig. 49-1 ), è una malattia rara in cui l’accumulo di metaboliti determina una grave patologia epatica associata ad alterazioni della coagulazione, ipoglicemia, ipoalbumi-nemia, aumento delle transaminasi e difetti della funzione tubulare renale. Possono talvolta verifi carsi carcinomi epatocellulari. In caso di test di screening neonatale positivo per ipertirosinemia, viene eseguita una valutazione quantitativa della tirosina plasmatica e del succinilacetone plasmatico o urinario. La diagnosi di tirosinemia I è confermata dall’aumento della concentrazione di succinilacetone; il test sul DNA è disponibile per alcune mutazioni. Il trattamento con nitisinone (NTBC) (un inibitore dell’ossidazione dell’acido paraidrossifenilpiruvico) blocca in modo effi cace la produzione del succinilacetone tossico. Anche una dieta a basso apporto di fenila-lanina e tirosina può svolgere un ruolo. Questi trattamenti hanno soppiantato il trapianto epatico in molti bambini identifi cati come positivi al test di screening neonatale. Rimane da chiarire se questi trattamenti siano in grado di annullare completamente il rischio di insorgenza di carcinoma epatocellulare.

Le tirosinemie di tipo II e III sono forme più benigne di tirosinemia ereditaria e dipendono da un blocco nelle primi fasi della via metabolica della tirosina, per cui il succinilacetone non viene prodotto. Le manifestazioni cliniche comprendono ipercheratosi palmo-plantare e cheratite, che può causare gravi disturbi della vista. Il trattamento con una dieta a basso apporto di fenilalanina e tirosina è effi cace.

OMOCISTINURIA L’omocistinuria, malattia autosomica recessiva (1:200.000 nati vi-vi) che interessa il tessuto connettivo, il cervello e il sistema vasco-lare, è causata dal defi cit della cistationina- � -sintetasi. Nel normale

metabolismo degli aminoacidi solforati, la metionina dà luogo alla cistina; l’omocisteina è un intermedio fondamentale ( Fig. 49-2 ). Quando vi è un defi cit di cistationina- � -sintetasi, l’omocisteina si accumula nel sangue e diventa evidenziabile nelle urine. Un altro esito è rappresentato anche da una maggiore riconversione di omo-cisteina in metionina, con un conseguente aumento della concen-trazione di metionina nel sangue. Il test di screening neonatale più usato misura la metionina. Un eccesso di omocisteina determina una sindrome clinica a lenta progressione, che si caratterizza per sublussazione del cristallino, estremità lunghe e sottili, rash malare e livedo reticularis . L’aracnodattilia, la scoliosi, il petto escavato o carenato e il ginocchio valgo costituiscono le manifestazioni schele-triche della malattia. Possono essere presenti anche ritardo mentale, disturbi psichiatrici o entrambi. Le trombosi delle arterie e delle vene maggiori rappresentano una minaccia costante.

L’omocistinuria non presenta manifestazioni neonatali. La conferma della diagnosi richiede la dimostrazione di elevati livelli ematici totali di omocisteina. L’analisi del profi lo aminoacidico plasmatico evidenzia ipermetioninemia. Il dosaggio della cista-tionina- � -sintetasi non è clinicamente disponibile, ma numerose mutazioni del suo gene sono conosciute e possono essere testate.

Esistono due varianti cliniche di omocistinuria. In una forma, l’attività dell’enzima defi citario può essere promossa dalla sommini-strazione di piridossina ad alto dosaggio (100-1000 mg/die). La sup-plementazione con folati si rende necessaria per bilanciare il defi cit di acido folico, se i folati sono utilizzati nel processo di rimetilazione dell’omocisteina in metionina. Questa forma sensibile alla piridos-sina rappresenta il 50% dei casi di malattia ed è quella che ha mag-giore probabilità di non essere evidenziata allo screening neonatale, in quanto le concentrazioni di metionina non sempre sono al di so-pra del valore soglia di screening. La seconda forma non è sensibile alla terapia con piridossina. L’accumulo di omocisteina viene con-trastato mantenendo una dieta a basso contenuto di metionina, con un’integrazione di cistina e acido folico. L’integrazione con betaina (trimetilglicina), un donatore di gruppi metilici per la rimetilazione dell’omocisteina in metionina, svolge un ruolo attivo nel trattamen-to dei pazienti non sensibili alla piridossina. Talvolta la dieta e la betaina sono utili per controllare i livelli plasmatici di omocisteina anche nei pazienti sensibili alla piridossina. La prognosi è buona per i bambini i cui valori plasmatici di omocisteina sono controllati.

MALATTIA DELLE URINE A SCIROPPO D’ACERO La malattia delle urine a sciroppo d’acero (MSUD, Maple Sy-rup Urine Disease) è a trasmissione autosomica recessive ed è più correttamente chiamata chetoaciduria a catene ramifi cate . Un defi cit della decarbossilasi promuove la degradazione di che-toacidi analoghi dei tre aminoacidi ramifi cati leucina, isoleucina e valina ( Fig. 49-3 ). La MSUD è rara (1:250.000) nella popo-lazione generale, ma è molto più comune in alcune popolazioni isolate (Mennoniti della Pennsylvania 1:150). Il programma di screening neonatale di solito include la MSUD.

Sebbene la MSUD abbia forme a presentazione intermittente e tardiva, le manifestazioni cliniche della forma classica di solito di-ventano evidenti entro 1-4 settimane di vita. Sono caratteristici dif-fi coltà di alimentazione, vomito e tachipnea, ma il segno distintivo della malattia è la profonda depressione del sistema nervoso centra-le, associata ad alternanza di ipotonia e ipertonia (spasmi estensori), opistotono e convulsioni. L’urina ha l’odore di sciroppo d’acero.

Metilenetetraidrofolato

(6)

Betaina(7)

Metionina

(1)

S-adenosilmetionina

(2)

S-adenosilomocisteina

(3)

Omocisteina

(4)

Cistationina

(5)

Cisteina + serina

FIGURA 49-2

Metabolismo di metionina e omocisteina. (1) Metionina adenosiltransferasi, (2) S-metiltransferasi, (3) S-adenosilomocisteina idrolasi, (4) cistationina- � -sintasi, (5) cistationasi, (6) omocisteina metiltransferasi, (7) betaina-omocisteina-metiltransferasi.

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Le manifestazioni ai test di laboratorio della MSUD com-prendono ipoglicemia e la presenza variabile di acidosi meta-bolica, con aumento di anioni indeterminati; l’acidosi è causata sia da acidi organici plasmatici a catene ramifi cate sia da corpi chetonici abituali, � -idrossibutirrato e acetoacetato. I chetoacidi a catene ramifi cate (ma non da � -idrossibutirrato e acetoaceta-to) reagiscono immediatamente con la 2,4-dinitrofenilidrazina a formare un abbondante precipitato bianco.

La diagnosi defi nitiva di MSUD in genere viene fatta in pre-senza di un’aumentata concentrazione plasmatica di leucina, isoleu-cina e valina associata all’identifi cazione di un eccesso di alloisoleu-cina. Il profi lo degli acidi organici urinari di solito è patologico ed evidenzia i derivati chetoacidi degli aminoacidi a catena ramifi cata.

È fondamentale anche mantenere un apporto calorico e proteico adeguato escludendo gli aminoacidi a catena ramifi cata . La loro assunzione (tutti e tre sono aminoacidi essenziali), nei bambini af-fetti da forme severe, è limitata alla quantità minima per la crescita e la restrizione deve essere mantenuta per tutta la vita. Durante le crisi di acidosi, l’emodialisi, l’emofi ltrazione o la dialisi peritoneale sono salvavita. I comuni stress catabolici, quali infezioni leggere, travaglio e parto in madri affette da MSUD, possono scatenare le crisi. Il trapianto di fegato risulta risolutivo per la MSUD.

DISTURBI DELL’ELIMINAZIONE DELL’AMMONIACA Sono stati descritti defi cit enzimatici ereditari per ogni fase della sintesi dell’urea ( Fig. 49-4 ). Lo screening neonatale attualmente non è in grado di individuare tutti i disturbi del ciclo dell’urea.

Il deficit di ornitina carbamiltransferasi (OTC) è l’uni-ca patologia a trasmissione X-linked tra tutte quelle del ciclo dell’urea. Il numero di mutazioni geniche conosciute è molto ampio e comprende sia delezioni sia mutazioni puntiformi. Se l’enzima non è funzionale, non c’è l’attività enzimatica di OTC nei maschi affetti, i quali probabilmente moriranno durante il periodo neonatale. Le femmine affette sono eterozigote e, a causa della lionizzazione (inattivazione del cromosoma X senza mutazione [ N.d.T. ]), possono anch’esse mostrare un importante defi cit enzimatico e segni clinici della malattia. Le manifesta-zioni cliniche variano da forme letali nei maschi (coma epatico, encefalopatia) al fenotipo normale in un’ampia percentuale di femmine. Nei maschi possono anche presentarsi forme a in-sorgenza tardiva. Le manifestazioni nelle femmine affette com-prendono episodi di vomito ricorrente, letargia, crisi convulsive, ritardo di sviluppo e mentale. Le femmine affette possono spon-taneamente ridurre il loro apporto proteico con la dieta.

Il test di conferma per il defi cit di OTC prevede un profi lo ami-noacidico plasmatico, che può evidenziare una diminuzione della concentrazione di citrullina e arginina. Un profi lo degli acidi organi-ci urinari mostra invece un aumento dell’escrezione di acido orotico.

Sono comunque disponibili analisi di mutazione e sequenziamento dell’intera regione codifi cante dei geni interessati dalla malattia.

Trattamento dell’iperammoniemia Durante gli episodi di iperammoniemia sintomatica, l’assunzione di proteine dev’essere interrotta e viene somministrato glucosio per via endovenosa in quantità suffi ciente per contrastare il catabolismo del-la proteina endogena. L’ammoniaca può essere eliminata utilizzando agenti di eliminazione dell’ammoniaca , sodio benzoato e sodio fenilacetato , che vengono escreti nelle urine dopo coniugazione con la glicina e la glutammina. Viene inoltre fornita arginina, che di solito è carente. La sterilizzazione dell’intestino e/o il trattamento con lattulosio durante gli episodi acuti possono portare un benefi cio temporaneo. Nei casi di iperammoniemia estrema, la rimozione di-retta dell’ammoniaca, di solito tramite emodialisi o emofi ltrazione, è più effi cace della trasfusione o della dialisi peritoneale. Nonostante una buona gestione delle crisi di iperammoniemia, la prognosi a lungo termine nei maschi affetti da iperammoniemia neonatale grave è riservata. Il trapianto precoce di fegato aumenta la sopravvi-venza, soprattutto dei maschi affetti da defi cit grave di OTC.

Leucina

(2)

(1)

a-chetoisocaproato

Isovaleril-CoA

Isoleucina

a-cheto-b-metilvalerato

a-metilbutiril-CoA

Valina

a-chetoisovalerato

Tiaminapirofosfato

Isobutiril-CoA

FIGURA 49-3

Metabolismo degli aminoacidi a catena ramifi cata. (1) Aminotransferasi, (2) complesso � -chetoacido deidrogenasi.

Acetil-CoA + glutammato

(2)

(6)

(7)

(4)(3)

CO2 + NH3 + 2ATP

MITOCONDRIO

CYTOSOL

(1)

N-acetilglutammato

Citrullina

citrullina

Acidoargininsuccinico

Arginina

Fumarato

Carbamil fosfato

+

Ornitina

Urea

Aspartato(5)

+

Acido orotico

Ornitina

FIGURA 49-4

Ciclo dell’urea. (1) N -acetilglutammato sintasi, (2) carbamil fosfato sintetasi, (3) ornitina carbamil fosfato sintetasi, (3) ornitina carbamiltransferasi, (4) traslocatore dell’ornitina, (5) acido argininsuccinico sintetasi, (6) acido argininsuccinico liasi, (7) arginasi.

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CAPITOLO 50 ● Disturbi degli acidi organici 193

Una ridotta assunzione di proteine con la dieta è la base del trattamento continuo dell’iperammoniemia. Gli aminoacidi essenziali cristallini possono essere somministrati in quantità appena sufficiente a garantire la sintesi delle nuove proteine. L’arginina diviene un aminoacido essenziale quando la sua sin-tesi attraverso il ciclo dell’urea viene gravemente compromessa; pertanto, va fornita arginina. Per alcuni disturbi del ciclo del-l’urea dev’essere somministrata citrullina. Nel defi cit di OTC e della carbamil fosfato sintetasi, il trattamento con fenilbutirrato (che viene metabolizzato in fenilacetato) è in grado di prevenire l’accumulo tossico dell’ammoniaca.

DISTURBI DEL TRASPORTO DI AMINOACIDI CHE COLPISCONO IL MECCANISMO DI TRASPORTO SPECIFICO NEL RENE E NELL’INTESTINO La cistinuria è un disturbo del trasporto tubulare renale di cisti-na, lisina, arginina e ornitina. Sebbene in alcune forme genetiche il trasporto intestinale sia coinvolto, i sintomi sono in gran parte dovuti ad anomalie del trasporto renale. La concentrazione di cistina supera il punto di solubilità e determina la formazione di calcoli renali signifi cativi. La valutazione e la diagnosi si basano sul pattern di escrezione degli aminoacidi nelle urine. Può essere eseguito anche il test per identifi care le mutazioni genetiche. Il trattamento consiste nell’aumentare la solubilità della cistina tramite somministrazione di composti capaci di legare la cistina in eccesso, come per esempio la penicillamina.

Nella sindrome di Hartnup , il trasporto intestinale di tri-ptofano è compromesso; da questo defi cit deriva una sintoma-tologia simile alla pellagra. La diagnosi si basa sull’analisi del pattern di escrezione degli aminoacidi nelle urine e il trattamen-to consiste nella somministrazione di triptofano.

C A P I T O L O 50 Disturbi degli acidi organici

DISTURBI DEL METABOLISMO DEGLI ACIDI ORGANICI I disturbi degli acidi organici derivano da un blocco nella via metabolica del catabolismo degli aminoacidi. Poiché si verifi ca-no dopo che la porzione aminica è stata rimossa, questi disturbi comportano un accumulo di specifi ci acidi organici nel sangue e nelle urine. Il trattamento è diretto al difetto specifi co, con re-strizione dei substrati precursori e somministrazione di cofattori enzimatici, se disponibili. L’esito è infl uenzato dalla frequenza e dalla gravità delle crisi chetoacidosiche ed è ottimale quando la diagnosi viene posta prima dell’insorgenza del primo episodio. Il trapianto di fegato è stato utilizzato in alcuni pazienti, ma i risultati a lungo termine dopo il trapianto di fegato non sono ancora ben documentati. I test di conferma iniziano con il pro-fi lo degli acidi organici urinari e degli aminoacidi plasmatici. Quando dei risultati anomali confermano un disturbo specifi co,

il test del DNA può identifi care le mutazioni coinvolte. Altre indagini più specifi che, se non viene riscontrata alcuna mutazio-ne, prevedono dosaggi enzimatici nei tessuti appropriati.

ACIDEMIA PROPIONICA E ACIDEMIA METILMALONICA L’acidemia propionica e l’acidemia metilmalonica derivano da difetti di una serie di reazioni chiamate via metabolica del pro-pionato ( Fig. 50-1 ). I difetti in queste fasi producono chetosi e iperglicemia . L’acidemia propionica e l’acidemia metilmalonica sono identificate grazie allo screening neonatale eseguito con spettrometria di massa tandem. Le manifestazioni cliniche di entrambi questi disordini nel periodo neonatale consistono in tachipnea, vomito, letargia, coma, chetoacidosi intermittente, iperglicemia, neutropenia, trombocitopenia, iperammoniemia e ipoglicemia. Se queste malattie non vengono diagnosticate con lo screening neonatale, si osservano episodi intermittenti di acidosi. Le crisi si verifi cano durante i periodi di stress catabolico quale febbre, vomito e diarrea, ma possono anche presentarsi senza un apparente evento precipitante. Durante i periodi di neutropenia, il rischio di infezioni batteriche importanti è aumentato. Una mancata crescita e un ritardo di sviluppo sono riscontri comuni.

L’ acidemia propionica origina da un difetto della propio-nil CoA-carbossilasi, un enzima che ha due coppie di subunità identiche. Tutte le forme di acidemia propionica sono ereditate con meccanismo autosomico recessivo e sono dovute a muta-zioni in una delle subunità. L’ acidemia metilmalonica deriva da un difetto della metilmalonil mutasi, che può essere causato da mutazioni nel gene della proteina mutasi stessa o in una delle fasi della sintesi dei cofattori cobalaminici per l’enzima. Una varietà di difetti nel metabolismo della cobalamina causa altre forme di acidemia metilmalonica, alcune delle quali sono as-sociate a iperomocisteinemia. Il trattamento con ampie dosi di idrocobalamina (la forma attiva della vitamina B

12 ) è utile in

alcune forme di acidemia metilmalonica. Per l’acidemia propionica e per le forme di acidemia metilma-

lonica non sensibili alla vitamina B 12

, la terapia prevede una dieta a basso contenuto proteico e un’integrazione con alimenti dietetici privi degli specifi ci aminoacidi precursori del propionil-CoA (iso-leucina, valina, metionina e treonina). Spesso è necessaria una sup-plementazione con carnitina, poiché essa viene persa nelle urine sotto forma di acilcarnitine. I batteri intestinali producono una quantità signifi cativa di propionato; quindi, un trattamento anti-batterico per ridurre la popolazione batterica nel tratto intestinale può avere qualche effetto positivo sull’acidemia propionica e sulle forme di acidemia metilmalonica non sensibili alla vitamina B

12 .

ACIDEMIA ISOVALERICA L’acidemia isovalerica deriva da un blocco nel catabolismo della leucina. Le sue manifestazioni cliniche sono simili a quelle dei difetti della via metabolica del propionato. Il forte odore dell’aci-do isovalerico dà luogo all’ odore di piedi sudati nei bambini non trattati. Limitando l’apporto di leucina, la terapia con glicina mi-gliora la formazione di isovalerilglicina, un coniugato dell’acido iso-valerico relativamente innocuo ( Fig. 50-2 ), che viene eliminato con le urine. I pazienti identifi cati allo screening neonatale potrebbero avere un fenotipo lieve; studi di correlazione genotipo-fenotipo sono tuttora in corso per determinare se esistano alcune forme che non necessitano di trattamento aggressivo.

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ACIDEMIA GLUTARICA DI TIPO I L’acidemia glutarica di tipo I origina da un difetto nella parte ter-minale della via catabolica della lisina. Si tratta di una patologia au-tosomica recessiva derivante dal defi cit dell’attività di glutaril-CoA deidrogenasi ( Fig. 50-3 ). Le manifestazioni cliniche includono macrocefalia , che potrebbe essere presente alla nascita, e distonia , che di solito si sviluppa dopo i primi 18 mesi di vita, in seguito a un episodio di malessere intercorrente associato a febbre e disagio metabolico. Le caratteristiche cliniche includono episodi metabolici simili a ictus associati a infarto dei gangli della base. Il trattamen-to consiste in una dieta a ridotto apporto proteico associata ad

alimenti dietetici a basso contenuto di lisina. Nonostante questa terapia, circa un terzo dei pazienti sviluppa comunque un danno cerebrale. Risultati migliori si possono ottenere quando gli episodi di stress metabolico vengono gestiti in maniera aggressiva.

DEFICIT DI BIOTINIDASI E DI OLOCARBOSSILASI La biotina è una vitamina ubiquitaria legata in modo covalente a molte carbossilasi e che non può più essere riutilizzata dopo essersi attaccata alle carbossilasi. Quindi, un defi cit congenito di biotini-dasi aumenta signifi cativamente il fabbisogno dietetico di biotina. I soggetti affetti diventano defi citari in biotina, se mantengono un normale regime dietetico. I sintomi clinici possono apparire nel pe-riodo neonatale o nelle età successive in relazione al grado di defi cit.

Le manifestazioni cliniche del defi cit di biotina variano mol-to (convulsioni, ipotonia, sordità neurosensoriale, alopecia, rash cutanei, acidosi metabolica e defi cit immunologici) e senza dub-bio dipendono da quali enzimi sono coinvolti e in quale tessuto si manifesta la maggiore deplezione di biotina. La carbossilazione è una reazione fondamentale nel metabolismo degli acidi organici; la maggior parte dei pazienti con defi cit di biotinidasi elimina quantità anomale di diversi acidi organici, fra i quali la � -metil-crotonilglicina è predominante. Oltre al deficit di biotinidasi, un defi cit ereditario di olocarbossilasi sintetasi dà origine a una malattia grave e con caratteristiche simili a un’aciduria organica.

Isoleucina

MetioninaValina

Treonina (?)Acidi grassi a catena dispari

ColesteroloPirimidine

a-metilacetoacetil-CoA

Propionil-CoA

Metilmalonil-CoA (a)

Metilmalonil-CoA (b)

Biotina

(1)

(2)

(3)

Succinil-CoA

(4) 5'-deossiadenosil cobalamina

Cobalamina

(5)

FIGURA 50-1

Via metabolica del propionato. (1) � -chetotiolasi, (2) propionil-CoA carbossilasi, (3) metilmalonil-CoA isomerasi, (4) metilmalonil-CoA mutasi, (5) via metabolica della cobalamina. CoA, coenzima A.

Leucina

(2)(3)

(1)

Isovaleril-CoA + glicina

b-metilcrotonil-CoA

Isovaleril glicina

FIGURA 50-2

Metabolismo nell’acidemia isovalerica. (1) via catabolica della leucina (transaminazione e decarbossilazione), (2) isovaleril-CoA deidrogenasi, (3) aciltransferasi della glicina. CoA, coenzima A.

Glutaril-CoA(1)

acil-CoA grasso(2)

Flavoproteine deidrogenasi ridotte (FADH2)+ ETF (4)

ETF ridotto (ETFH) (5) + ubichinoneRidotto ubichinone(nella catena respiratoria)

Flavoproteina deidrogenasi ossidata (FAD)

Altri substrati di CoA(3)

FIGURA 50-3

Schema del metabolismo della fl avoproteina con riferimento all’aciduria glutarica di tipo I e II. (1) Glutaril-CoA deidrogenasi (defi citario nell’aciduria glutarica di tipo 1), (2) acil-CoA deidrogenasi degli acidi grassi, (3) altra fl avoproteina deidrogenasi, (4) ETF (il suo defi cit porta ad aciduria glutarica di tipo II), (5) ETF-ubichinone ossidoreduttasi (il suo defi cit porta ad aciduria glutarica di tipo II). CoA, coenzima A; ETF (Electron Transfer Flavoprotein), fl avoproteina di trasferimento degli elettroni.

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CAPITOLO 51 ● Disturbi metabolici dei grassi 195

Entrambe le condizioni rispondono bene al trattamento con am-pie dosi di biotina (10-40 mg/die). Il test confermatorio consiste nel dosaggio quantitativo dell’attività della biotinidasi.

C A P I T O L O 51 Disturbi metabolici dei grassi

DISTURBI DELL’OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI Gli acidi grassi sono derivati dall’idrolisi dei trigliceridi e dal ca-tabolismo del grasso. Il catabolismo degli acidi grassi ( Fig. 51-1 ) procede attraverso la rimozione ossidativa seriale di due atomi di carbonio alla volta come gruppo acetile (ognuno come acetil-CoA). Le reazioni sono catalizzate da un gruppo di enzimi che presentano peculiarità legate alla lunghezza della catena e ad altre proprietà degli acidi grassi: acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD, Very Long Chain acyl-CoA Dehydro-genase), idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD, Long-Chain Hydroxyl-CoA Dehydrogenase) o proteina trifun-zionale, acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD, Medium-Chain acyl-CoA Dehydrogenase), e acil-CoA deidrogenasi a catena corta (SCAD, Short-Chain acyl-CoA Dehydrogenase). Il deficit di MCAD è il più comune difetto congenito della � -ossidazione. L’ipoglicemia ipochetotica è una manifestazione frequente, così come una malattia simile alla sindrome di Reye in cui si riscontrano ipoglicemia e aumento degli enzimi epati-ci. Spesso si verifi ca anche steatosi epatica, mentre l’insuffi cien-za epatica vera è rara. Gli episodi possono essere ricorrenti nel

paziente o nella famiglia. La sindrome della morte improvvisa del lattante è stata riportata per bambini con defi cit di MCAD, probabilmente in relazione all’ipoglicemia. Il trattamento prevede un divieto del digiuno e un adeguato apporto calorico durante episodi di febbre o altri stress metabolici. I trigliceridi a catena media devono essere evitati.

I defi cit di VLCAD e di LCHAD (proteina trifunzionale) sono associati a importanti miopatia e cardiomiopatia, e il deficit di LCHAD è accompagnato anche da retinopatia nella tarda infan-zia. In tutti i disturbi della � -ossidazione può verifi carsi una de-plezione di carnitina a causa di un’eccessiva escrezione urinaria degli esteri della carnitina provenienti dall’ossidazione incompleta degli acidi grassi. Il dosaggio della carnitina plasmatica è utile nel monitoraggio di questa carenza, che può dare origine a debolezza e dolore muscolare, insieme con la mioglobinuria in alcuni pazienti.

Il defi cit di idrossimetilglutaril-CoA liasi , sebbene non sia un difetto della � -ossidazione, interferisce profondamente con l’adattamento epatico al digiuno attraverso una compromis-sione della chetogenesi (si veda la Fig. 51-1 ). Le manifestazioni cliniche sono analoghe a quelle del defi cit di MCAD, ma la de-plezione di carnitina è meno rilevante.

La diagnosi dei disturbi che coinvolgono un deficit della � -ossidazione viene suggerita dal quadro clinico e dall’ipoglice-mia ipochetotica. La diagnosi viene successivamente confermata dall’analisi degli acidi organici urinari e dal profi lo dell’acilglici-na, insieme con l’acilcarnitina plasmatica e il profi lo degli acidi grassi liberi. I dosaggi enzimatici e i test del DNA completano il quadro dei test diagnostici. Il profi lo delle acilcarnitine nella coltura di fi broblasti cutanei può essere utile quando gli altri test non sono defi nitivi. Nel defi cit di MCAD, una singola mutazio-ne, 985A-G, rende conto di una percentuale signifi cativa di casi. Il trattamento consiste nell’evitare il digiuno e in un adeguato apporto di liquidi e calorie durante i periodi di stress metabolico, come con la febbre. Nel defi cit di MCAD, i trigliceridi a catena

Acil-CoA degli acidi grassi + carnitina

Acilcarnitina degliacidi grassi

(extramitocondriale)

Acilcarnitina degliacidi grassi

(intramitocondriale)

Acil-CoA degliacidi grassi

Acetoacetil-CoA

b-idrossi-b-metilglutaril-CoA

Acetil-CoA + acetoacetato

b-idrossibutirrato

Acetil-CoA

(1)

(2)(3)(4)

(5)

(7)

(8)

(1)

(6)

FIGURA 51-1

Schema degli acidi grassi, del catabolismo e della formazione dei corpi chetonici. (1) Carnitina acil-CoA deidrogenasi, (2) acil-CoA deidrogenasi degli acidi grassi a catena lunga (proteina trifunzionale), (3) acil-CoA deidrogenasi degli acidi grassi a catena media, (4) acil-CoA deidrogenasi degli acidi grassi a catena corta, (5) � -chetotiolasi, (6) � -idrossi- � -metilglutaril-CoA sintasi, (7) � -idrossi- � -metilglutaril-CoA liasi, (8) � -idrossibutirrato deidrogenasi. CoA, coenzima A.

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media devono essere evitati. Nei disturbi metabolici degli acidi grassi a catena lunga, una supplementazione con acidi grassi a catena media migliora il metabolismo energetico dei muscoli. Il defi cit di SCAD ha un fenotipo variabile e ancora poco chiaro, che può comportare pochi sintomi oppure, in altri pazienti, de-bolezza muscolare e ipoglicemia durante il digiuno. Si raccoman-da di evitare il digiuno. L’integrazione di carnitina può essere utile. Un attento monitoraggio è sempre consigliato.

ACIDURIA GLUTARICA DI TIPO II L’aciduria glutarica di tipo II (defi cit multiplo di acil-CoA deidrogenasi) è una malattia clinica originata da un difetto nel trasferimento di elettroni dalla fl avina adenina dinucleotide alla catena di trasporto degli elettroni (fl avoproteina di trasfe-rimento degli elettroni [ETF, Electron Transfer Flavoprotein], o ETF deidrogenasi); questo difetto comporta un defi cit di diverse acil-CoA deidrogenasi dei grassi (si veda la Fig. 51-1 ). Non dovrebbe essere confusa con l’aciduria glutarica di tipo I (si veda il Capitolo 50). Quando l’enzima è sostanzialmente non funzionante, è comune il riscontro di anomalie conge-nite, comprese cisti renali, anomalie facciali, convessità del-l’aspetto plantare del piede e ipospadia. I bambini affetti dalle forme più gravi presentano ipoglicemia non chetotica, acidosi metabolica e odore di piedi sudati appena dopo la nascita; questi bambini possono morire nel periodo neonatale. I sog-getti affetti dalle forme più lievi possono presentare episodica-mente una malattia simile alla sindrome di Reye. La miopatia scheletrica e cardiaca può essere un sintomo predominante in questa malattia complessa e multisistemica. L’esordio nella tarda infanzia può essere associato a ipoglicemia ricorrente e miopatia. Il trattamento non è efficace nei bambini con defi cit totale. Le forme più lievi vengono controllate evitando il digiuno e aumentando l’apporto calorico durante periodi di stress metabolico. Alcuni pazienti rispondono alla sommini-strazione di ribofl avina. L’aciduria glutarica di tipo II presenta un’ereditarietà autosomica recessiva. I test diagnostici sono simili a quelli utilizzati per gli altri disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi.

DEFICIT DI CARNITINA La carnitina è un cofattore fondamentale per il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso la membrana mitocon-driale interna (si veda la Fig. 51-1 ). Nell’uomo la carnitina viene sintetizzata a partire dalla lisina ed è presente nella carne rossa e nei prodotti caseari. Il defi cit di carnitina può essere sia primario (causato da un defi cit di assunzione, sintesi o trasporto di carnitina), sia secondario (da eccessiva escrezione di grosse quan-tità di carnitina sotto forma di esteri della carnitina nei pazienti con altri errori congeniti del metabolismo o in trattamento con farmaci che legano la carnitina, come l’acido valproico). Il deficit sistemico primario di carnitina deriva da un inade-guato riassorbimento renale della carnitina secondario a una mutazione nel trasportatore della carnitina sodio-dipendente. Questa malattia risponde bene alla supplementazione con carnitina. Esistono numerosi esempi di defi cit di carnitina se-condari tra le acidurie organiche, soprattutto nei disturbi che coinvolgono la via metabolica del propinato e nei disordini

della � -ossidazione degli acidi grassi a catena lunga e media. Le manifestazioni cliniche del defi cit di carnitina comprendono ipoglicemia ipochetotica, letargia, stanchezza, debolezza mu-scolare e cardiomiopatia.

C A P I T O L O 52 Disturbi lisosomiali e perossisomiali

DISTURBI PEROSSISOMIALI I perossisomi sono organelli subcellulari coinvolti nel meta-bolismo e nella biosintesi degli acidi biliari, dei fosfolipidi di membrana e della � -ossidazione di alcuni acidi grassi a catena lunga. Questi disturbi includono alcune condizioni causate da un’alterazione della funzione degli enzimi perossisomiali e della biogenesi perossisomiale. I sintomi clinici sono variabili e quasi sempre comprendono ritardo di sviluppo e dismorfi smi , che possono coinvolgere lo scheletro e la testa. La sindrome di Zellweger, l’adrenoleucodistrofi a neonatale e la malattia infanti-le di Refsum sono esempi di disturbi della biogenesi dei peros-sisomi. La sindrome di Zellweger , una malattia a trasmissione autosomica recessiva (1:100.000 nati), viene anche chiamata sindrome cerebroepatorenale. I perossisomi sono praticamente assenti, così come le normali funzioni perossisomiali, che com-prendono l’ossidazione degli acidi grassi a catena molto lunga. I bambini affetti hanno fronte alta, appiattimento delle creste orbitali, fontanelle ampie, epatomegalia e ipotonia. Anche altre anomalie sono comuni. La mancata crescita, le crisi convulsive e il nistagmo si sviluppano precocemente e la morte sopraggiun-ge entro il primo anno di vita. La malattia di Refsum, l’adreno-leucodistrofia neonatale e l’aciduria malonica sono esempi di disturbi di singoli enzimi perossisomiali. I test diagnostici in-cludono il dosaggio plasmatico degli acidi grassi a catena molto lunga e dell’acido pipecolico nell’urina. Per alcune malattie sono stati messi a punto test molecolari specifi ci, in particolare per le malattie che coinvolgono un gene della famiglia PEX . La maggior parte di queste malattie non è trattabile; il trapianto di midollo osseo può essere utile nell’adrenoleucodistrofi a X-linked.

DISTURBI DA ACCUMULO LISOSOMIALE I lisosomi sono organelli subcellulari che contengono enzimi degradativi per glicosaminoglicani complessi, chiamati anche mucopolisaccaridi . I glicosaminoglicani sono macromolecole che svolgono diversi ruoli all’interno delle cellule. I disturbi genetici possono originare da un’alterazione nella formazione del lisosoma stesso o dal defi cit in specifi ci enzimi idrolitici, nel meccanismo che protegge gli enzimi intralisosomiali dalla de-gradazione idrolitica o nel trasporto di materiali nel lisosoma e di metaboliti fuori dal lisosoma. Questi materiali sono accu-mulati nelle cellule e fi niscono per essere distrutti, in particolare nel sistema nervoso. I disturbi clinici sono differenti, poiché

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CAPITOLO 52 ● Disturbi lisosomiali e perossisomiali 197

rifl ettono la specifi cità tissutale della funzione lisosomiale e i tassi di ricambio intrinseco dei composti il cui ciclo è alterato ( Tab. 52-1 ). Alcuni disturbi colpiscono molti tessuti, ma rispar-miano il cervello e altri si manifestano soltanto in età adulta. L’accumulo negli organi solidi dà luogo a organomegalia. In molti di questi disturbi, il ritardo di sviluppo, l’offuscamento corneale e la limitazione nella mobilità articolare sono caratteri-stiche comuni. L’accumulo nei tessuti delle alte e delle basse vie aeree può portare a compromissione respiratoria. L’idrope fetale non immune si manifesta in diverse malattie lisosomiali.

TEST DIAGNOSTICI I test diagnostici comprendono il dosaggio dei glicosaminogli-cani nelle urine e il dosaggio dell’attività enzimatica lisosomiale nei globuli bianchi. Se il test sulle urine risulta positivo, può essere utile nel dosaggio diretto dell’enzima specifi co. Se invece risulta negativo, non esclude un disordine da accumulo liso-somiale e sono necessarie altre indagini diagnostiche quando i segni clinici sono convincenti. Nei disturbi in cui sono note le mutazioni specifi che, il test molecolare perfeziona la diagnosi. La diagnosi specifi ca, il test per i portatori e la diagnosi prena-tale richiedono uno di questi approcci. L’analisi enzimatica è complessa e i laboratori con esperienza specifi ca rappresentano la migliore risorsa per tale test. Se esso viene utilizzato per la diagnosi prenatale, devono essere noti i dettagli di espressione dell’enzima nella vita fetale. Pertanto, il test molecolare è più specifi co per la diagnosi prenatale. Fare una diagnosi specifi ca

è veramente molto importante, perché per alcune malattie liso-somiali è disponibile un trattamento. Le strategie terapeutiche sono diffi cili, perciò è fondamentale una diagnosi specifi ca.

STRATEGIE TERAPEUTICHE Il trattamento per molte di queste malattie è di supporto. È mol-to importante prestare attenzione allo stato delle vie respiratorie e alla terapia fi sica. Il trattamento specifi co diretto al particolare di-fetto metabolico è disponibile solo per alcuni disturbi lisosomia-li. In alcuni casi, il trapianto di midollo osseo (cellule staminali) può ripristinare la funzione lisosomiale. Per altri, la sostituzione dell’enzima idrolitico mancante con la somministrazione del-l’enzima per via sistemica permette la degradazione del materiale accumulato. I disturbi causati dal defi cit di � - L -iduronidasi (sin-drome di Hurler, sindrome di Scheie e loro varianti) rispondono al trattamento endovenoso con � - L -iduronidasi (laronidasi) uma-na ricombinante. Altri disturbi per i quali è disponibile una te-rapia enzimatica includono la MPS VI (sindrome di Marateaux-Lamy), la malattia di Gaucher, la malattia di Fabry e la MPS II (sindrome di Hunter). Il trapianto di cellule staminali è risultato utile o è ancora in studio per i seguenti disturbi: MPS di tipo IH (sindrome di Hurler), MPS di tipo VI (sindrome di Marateaux-Lamy), MPS di tipo VII (sindrome di Sly), malattia di Krabbe, leucodistrofi a metacromatica, � -fucosidosi, � -mannosidosi, ma-lattia di Gaucher e malattia di Niemann-Pick di tipo B.

Il trattamento deve essere iniziato prima che insorgano i segni clinici, dal momento che le manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale non vengono migliorate da questi approcci.

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TABELLA 52-1 Malattie da accumulo lisosomiale

Malattia (eponimo)

Defi cit enzimatico

Esordio clinico

Disostosi multipla Cornea Retina

MUCOPOLISACCARIDOSI (MPS)

MPS I (Hurler) � - L -Iduronidasi ∼ 1 anno Sì Opaca –

MPS II (Hunter) Iduronato-2-solfatasi 1-2 anni Sì Trasparente Degenerazione retinica, papilledema

MPS III (Sanfi lippo) Un enzima tra quelli coinvolti nella degradazione dell’eparan solfato

2-6 anni Lieve Trasparente –

MPS IV (Morquiro) Galattosio-6-solfatasi o � -galattosidasi

2 anni No, deformità del nanismo

Lieve opacizzazione –

MPS VI (Maroteaux- Lamy)

N -Acetilgalattosamina-4-solfatasi

2 anni Sì Opaca –

MPS VII (Sly) � -glucuronidasi Variabile nel periodo neonatale

Sì ± Opaca –

LIPIDOSI

Lipidosi da glucosilceramide (Gaucher 1)

Glucocerebrosidasi Tutte le età No Trasparente Normale

Lipidosi da glucosilceramide 2 (Gaucher 2)

Glucocerebrosidasi Dall’epoca fetale al secondo anno

No Trasparente Normale

Lipidosi da sfi ngomielina di tipo A (Niemann-Pick A)

Sfi ngomielinasi Primo mese No Trasparente Macchie rosso-ciliegia (50%)

Lipidosi da sfi ngomielina tipo B (Niemann-Pick B)

Sfi ngomielinasi Primo mese o più tardi


Niemann-Pick C Trasporto lisosomiale del colesterolo (gene NPC1)

Dall’epoca fetale fi no all’adolescenza


Gangliosidosi GM 2

(Tay-Sachs)Esosaminidasi A 3-6 mesi No Trasparente Macchie

rosso-ciliegia

Gangliosidosi generalizzata (infantile) (GM

1 )

� -galattosidasi Dall’epoca neonatale al primo mese

Sì Trasparente Macchie rosso-ciliegia (50%)

Leucodistrofi a metacromatica

Arilsulfatasi A 1-2 anni No Trasparente Normale

Malattia di Fabry � -galattosidasi A (cerebrosidasi)

Infanzia, adolescenza

No Opaca alla lampada a fessura

–

Lipidosi da galattosil ceramide (Krabbe)

Galattocerebroside � -galattosidasi

Primi mesi No Trasparente Atrofi a ottica

Malattia di Wolman Lipasi acida Neonatale No Trasparente Normale

Lipogranulomatosi di Farber

Ceramidasi acida Primi 4 mesi No In genere trasparente Macchie rosso- ciliegia (12%)

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Segue

Fegato, milza Reperti dell’SNC

Sostanze accumulate nelle urine

GB/midollo osseo Commenti

Forme multiple

Entrambi ingranditi Grave perdita di funzione Mucopolisaccaridi acidi

Corpi di Alder-Reilly (GB)

Cifosi Sì − Scheie e forme intermedie

Entrambi ingranditi Lenta perdita di funzione Mucopolisaccaridi acidi

Corpi di Alder-Reilly

(GB)

X-linked Sì

Fegato ± ingrandito Rapida perdita di funzione Mucopolisaccaridi acidi


– Diversi tipi dal punto di vista biochimico

– Normale Mucopolisaccaridi acidi


– Sì

Dimensioni normali Normale Mucopolisaccaridi acidi


– Sì

Entrambi ingranditi ± interessato Mucopolisaccaridi acidi

Corpi di Alder-Reilly

(GB)

Idrope non immune Sì

Entrambi ingranditi Normale No Cellule di Gaucher nel midollo

Fratture ossee dolorose

La variabilità è la regola

Entrambi ingranditi Grave perdita di funzione No Cellule di Gaucher nel midollo

– Sì

Entrambi ingranditi Grave perdita di funzione No Cellule schiumose nel midollo

– No

Entrambi ingranditi Normale No Cellule schiumose nel midollo

– Sì

Ingranditi Oftalmoplegia verticale, distonia, cataplessia, convulsioni

No Cellule schiumose e istiociti blu-mare nel midollo

Patogenesi non come per NP-A e NP-B

Esordio letale dal periodo neonatale fi no all’adolescenza

Normali Grave perdita di funzione No Normale Correlata alla malattia di Sandhoff

Sì

Entrambi ingranditi Grave perdita di funzione No Inclusione nei GB – Sì

Normali Grave perdita di funzione No Normale – Sì

Il fegato può essere ingrandito

Normale No Normale X-linked No

Normale Grave perdita di funzione No Normale Accumulo non lisosomiale

Sì

Entrambi ingranditi Grave perdita di funzione No Inclusione nei GB – Sì

Possono essere ingranditi

Normale o alterato Di solito no – Artrite, noduli, raucedine

Sì

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MUCOLIPIDOSI (ML) E MALATTIE CLINICAMENTE CORRELATE

Sialidosi II (in precedenza ML I)

Neuraminidasi Neonatale Sì Opaca Macchie rosso-ciliegia

Sialidosi I (in precedenza ML I)

Neuraminidasi Di solito seconda decade

No Opacità fi ni Macchie rosso-ciliegia

Galattosialidosi L’assenza di PP/CathA causa la perdita di neuraminidasi e � -galattosidasi

Di solito seconda decade

Frequente Opaca Macchie rosso-ciliegia

ML II (malattia cellulare di tipo I)

Mannosil fosfotransferasi Neonatale Sì Opaca –

ML III (polidistrofi a pseudo-Hurler)

Mannosil fosfotransferasi 2-4 anni Sì Opacità tardiva Normale

Defi cit multiplo di solfatasi Molte solfatasi 1-2 anni Sì Di solito trasparente

Di solito normale

Aspartilglucosaminuria Aspartilglucosaminidasi 6 mesi Lieve Trasparente Normale

Mannosidosi � -mannosidasi Primo mese Sì Opaca –

Fucosidosi � - L -fucosidasi Primo mese Sì Trasparente Può essere pigmentata

MALATTIE tDA ACCUMULO CAUSATE DA DIFETTI NELLA PROTEOLISI DEI LISOSOMI

Lipofuscinosi ceroide neuronale (NCL, Neuronal Ceroid Lipofuscinosis), malattia di Batten

Proteolisi lisosomiale alterata – varie eziologie specifi che

6 mesi-10 anni, forma adulta

No Normale Può avere una pigmentazione scura

MALATTIE DA ACCUMULO CAUSATE DA UN DEFICIT DI SINTESI DELLA MEMBRANA LISOSOMIALE

Cardiomiopatia, miopatia, ritardo mentale, malattia di Danon

La lamp-2, una proteina strutturale dei lisosomi, è defi citaria

Di solito 5-6 anni No Normale Normale

MALATTIE DA ACCUMULO CAUSATE DA DISFUNZIONE DELLE PROTEINE DI TRASPORTO LISOSOMIALI

Cistinosi nefropatica Difetto nel trasporto della cistina dal lisosoma al citoplasma

6-12 mesi No Cristalli di cistina Retinopatia pigmentaria

Malattia di Salla Difetto nel trasporto di acido sialico dal lisosoma al citoplasma

6-9 mesi No Normale Normale

TABELLA 52-1 Malattie da accumulo lisosomiale (seguito)

Malattia (eponimo)Defi cit enzimatico

Esordio clinico Disostosi multipla Cornea Retina

GB, globuli bianchi; SNC, sistema nervoso centrale.

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CAPITOLO 52 ● Disturbi lisosomiali e perossisomiali 201

Entrambi ingranditi Sì Oligosaccaridi Linfociti vacuolati – Sì (si veda anche galattosialidosi)

Normali Mioclono, convulsioni Oligosaccaridi Di solito niente Macchie rosso-ciliegia/sindrome mioclonica

Gravità variabile

A volte ingranditi Mioclono, convulsioni, ritardo mentale

Oligosaccaridi Linfociti schiumosi Esordio da 1 a 40 anni Forme congenite e infantili come la sialidosi 2

Fegato spesso ingrandito Grave perdita di funzione

Oligosaccaridi No Iperplasia gengivale No

Dimensioni normali? Modesta perdita di funzione

Oligosaccaridi No – No

Entrambi ingranditi Grave perdita di funzione Acidi mucopolisaccaridi


Ittiosi Sì

Precoce, non tardivo Grave perdita di funzione Aspartilglucosamina Inclusioni nei linfociti

Sviluppo di cataratta No

Fegato ingrandito Grave perdita di funzione Di solito no Inclusioni nei linfociti

Cataratta Sì

Di solito entrambi ingranditi

Grave perdita di funzione Oligosaccaridi Inclusioni nei linfociti

– Sì

Normali, defi niti Atrofi a ottica, convulsioni, demenza

Quadro clinico importante, variabile nel corso del tempo

Eziologie per le forme correlate all’età

Epatomegalia Ritardo di sviluppo, convulsioni

Malattia infantile X-linked solo nei maschi

Variabilità dei segni nel corso del tempo

Epatomegalia frequente Normale funzione dell’SNC Aminoaciduria generalizzata

Cistina elevata nei GB

Il trattamento con cisteamina è effi cace

Sì

Normali Ritardo di sviluppo, atassia, nistagmo, exotropia

Aciduria sialica Si possono trovare linfociti vacuolati

Ritardo di crescita in alcuni casi

Forma infantile letale

Fegato, milza Reperti dell’SNC

Sostanze accumulate nelle urine

GB/midollo osseo Commenti

Forme multiple

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C A P I T O L O 53 Disturbi mitocondriali

FUNZIONE MITOCONDRIALE I mitocondri generano energia dalla fosforilazione ossidativa per produrre ATP, trasferendo elettroni formati dalla glicolisi e dal ciclo di Krebs a una cascata che genera NADH e FADH

2

( Fig. 53-1 ). I mitocondri hanno sede in molti organi, per cui i segni e i sintomi delle disfunzioni mitocondriali possono riguardare diversi apparati. Più un organo è dipendente dalla produzione di energia, più gravi sono i sintomi del deficit della funzione mitocondriale in quell’organo. Presi nel loro insieme, i disturbi mitocondriali possono colpire 1 persona su 5000.

SEGNI E SINTOMI DEI DISTURBI GENETICI DELLA FUNZIONE MITOCONDRIALE I segni e i sintomi dei disturbi mitocondriali sono variabili e di-pendono dalla modalità con cui un organo è affetto dal deficit energetico. La funzione muscolare compromessa porta a dolore muscolare, affaticamento e stanchezza. La miopatia è comune e può mostrare fi bre rosse lacerate alla biopsia muscolare ( Tab. 53-1 ). Può essere presente rabdomiolisi. La disfunzione cerebrale può presentarsi con convulsione, perdita di funzione intellettiva, mal di testa o segni compatibili con ictus. Può manifestarsi anche paraplegia spastica. L’atassia e i sintomi legati ai gangli della base sono caratteristiche presenti in alcuni disturbi. La visione e il mo-vimento oculare possono essere compromessi. La cardiomiopatia è frequente e si possono riscontrare disturbi del ritmo cardiaco. La disfunzione epatica può essere espressa sia con defi cit di sintesi sia con insuffi cienza epatica. Il diabete può essere il segno di inte-ressamento pancreatico. Possono presentarsi anomalie dei tubuli

A

B

4000200016000

10000 8000 OLR6000YCNA

W

ND2

ND1IM

Q

L16S12SCR

HSP

OHR

Cellula mammifera

Membranaesterna

Membranainterna

Matrice

Mitocondrio

VFTCytB

ND6

ND5

ND4/4L ND3 COX3 ATP6/8 COX2

Cyt c

UQ

Complesso IH+ H+ H+

Complesso IIIH+ H+ H+

Complesso IVH+ H+ H+

Complesso VH+ H+ H+

H+H+H+H+

NAD+NADH

ADP + Pi

1/2 O2 H2OATP

Complesso II

Succinato Fumarato

COX1

Gene codificante le proteine (13 totali)Gene del tRNA (22 totali)

R G K D

S

HSL

14000

12000

~17000/0 bpPE

FIGURA 53-1

Genoma mitocondriale dei mammiferi e suo repertorio di geni codifi canti proteine coinvolte nella via metabolica della fosforilazione ossidativa. ( A ) Rappresentazione schematica dei geni all’interno del genoma mitocondriale dei mammiferi ( ∼ 7000 bp). I geni nella parte esterna del cerchio sono trascritti a partire dal fi lamento leggero. La posizione dei tRNA ( tratti rossi ) si conforma alla posizione canonica della placenta dei mammiferi. ( B ) Visione semplifi cata del meccanismo di fosforilazione ossidativa mitocondriale. I complessi I (NADH deidrogenasi) e II (succinato deidrogenasi) ricevono elettroni o da NADH o da FADH

2 . Gli elettroni vengono poi trasportati tra i complessi dalle molecole

trasportatrici coenzima Q/ubichinone (UQ) e citocromo C (CYC). L’energia potenziale di questo trasferimento di elettroni viene utilizzata per pompare protoni contro gradiente, dalla matrice mitocondriale allo spazio intermembrana [complessi I e III (citocromo bc

1 ) e IV (citocromo

c ossidasi)]. La sintesi di ATP a opera del complesso V (ATP sintasi) è guidata dal gradiente di protoni e avviene nella matrice mitocondriale. HSP (Putative Heavy-Strand Promoter), presunto promotore del fi lamento pesante; IM (Intermembrane Space), spazio intermembrana; MM (Mitochondria Matrix), matrice mitocondriale; OHR (Origin Of Heavy-Strand Replication), origine della replicazione del fi lamento pesante; OLR (Origin Of Light-Strand Replication), origine della replicazione del fi lamento leggero. (Da Fonseca RR, Johnson WE, O’Brien SJ, et al: The adaptive evolution of the mammalian mitochondrial genome. BMC Genomics 9:119, 2008.)

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CAPITOLO 53 ● Disturbi mitocondriali 203

TABELLA 53-1 Segni e sintomi dei disturbi mitocondriali

Complesso mitocondriale

Presentazione clinica

Complesso I Malattia di Leigh, malattia di Alpers, leucodistrofi a, cardiomiopatia, acidosi lattica

Complesso II Neurodegenerazione, sindrome di Leigh, paraganglioma

Complesso III Tubulopatia ed encefalopatia, sindrome GRACILE

Complesso IV (COX)

sindrome di Leigh, cardiomiopatia infantile, insuffi cienza epatica neonatale

Complesso V Sindrome malformativa, acidosi lattica neonatale

Traslazione mitocondriale

Leucodistrofi a macrocistica, acidosi lattica, miopatia

Mantenimento del mtDNA

Sindromi da deplezione del mtDNA: Alpers, Leigh, epatopatia, atassia

mtDNA, DNA mitocondriale; sindrome GRACILE (Growth retardation, Aminoaciduria, Cholestasis, Iron overload, Lactic acidosis, Early death), ritardo di crescita, aminoaciduria, colestasi, sovraccarico di ferro, acidosi lattica, morte precoce.

(2)

CO2 + acetil-CoA

Tiamina (3) (4) Biotina

CO2 + H2O

(1)Piruvato LattatoAlanina

(5)

Ossalacetato

Fosfoenolpiruvato

(6)

Glucosio

(7)

FIGURA 53-2

Metabolismo del piruvato e del lattato. (1) Alanina aminotransferasi, (2) lattato deidrogenasi, (3) piruvato deidrogenasi, (4) piruvato carbossilasi, (5) ciclo di Krebs, (6) fosfoenolpiruvato carbossichina, (7) glicolisi inversa. CoA, coenzima A.

renali e insuffi cienza renale. I sintomi gastrointestinali includono sia diarrea sia stitichezza, entrambi diffi cili da trattare. La malattia di Alper (degenerazione cerebrale e malattia epatica) e la malattia di Leigh (encefalomielopatia subacuta necrotizzante) mostrano lesioni cerebrali simili, ma in aree differenti del cervello. Poiché i segni e i sintomi coinvolgono diversi organi e possono essere non specifi ci, il clinico può non sospettare un disordine mitocondriale fi nché la malattia non è in stato avanzato.

ANOMALIE BIOCHIMICHE NELLA FUNZIONE MITOCONDRIALE I difetti nella catena respiratoria mitocondriale producono acidosi lattica. Data la complessità della catena respiratoria, non sorprende che i defi cit descritti siano variabili per cause, intensità e tessuti affet-ti. Tuttavia, non tutti i pazienti con disturbi mitocondriali mostrano acidosi lattica. Il metabolismo del glucosio in anidride carbonica e acqua, con il piruvato come metabolita intermedio ( Fig. 53-2 ), si verifi ca come parte del ciclo energetico in molti tessuti. Gli ostacoli al metabolismo ossidativo mitocondriale portano a un accumulo di piruvato. Poiché la lattato deidrogenasi è ubiquitaria e poiché l’equilibrio catalizzato da questo enzima favorisce ampiamente il lattato sul piruvato, l’accumulo di piruvato dà luogo ad acidosi lattica. La più comune causa di tale acidosi lattica è la carenza di ossigeno causata da anossia o scarsa perfusione. L’acidosi lattica si presenta anche quando specifi che reazioni del piruvato sono al-terate. Nel fegato, il piruvato viene sottoposto a carbossilazione per formare ossalacetato, utilizzando l’enzima piruvato carbossilasi; un defi cit di questo enzima causa acidosi lattica grave. In molti tessuti, il lattato viene catabolizzato dal complesso della piruvato deidroge-nasi per formare acetil-coenzima A (CoA); un defi cit di piruvato deidrogenasi può determinare acidosi lattica. Poiché queste reazioni svolgono un ruolo anche nella gluconeogenesi, l’ipoglicemia può essere una caratteristica di queste malattie. Esistono anche forme di acidosi lattica primaria, che spesso si presentano sotto forma di acidosi incurabile letale nei primi giorni o nelle prime settimane

di vita e sono diffi cili da trattare. Alcuni degli enzimi in questa via metabolica possono essere dosati ed è possibile porre una diagnosi specifi ca. Ciò può richiedere globuli bianchi o una biopsia tissutale.

GENETICA DEI DISORDINI MITOCONDRIALI La funzione mitocondriale è svolta da proteine che sono codifi -cate dai geni sia nucleari sia mitocondriali. Questi enzimi sono estremamente complicati e alcuni sono di grandi dimensioni. Il genoma mitocondriale codifi ca 13 subunità degli enzimi coin-volti nella fosforilazione ossidativa dei mitocondri. Più di 85 geni autosomici codifi cano per il resto delle subunità di questi enzimi. Nei bambini, circa il 20% dei casi di disturbi mitocondriali è cau-sato da mutazioni nel DNA dei mitocondri (mtDNA); il restante 80% è dovuto a mutazioni nei geni nucleari. Una riduzione del mtDNA stesso deriva frequentemente da mutazioni nei geni nu-cleari che mantengono il mtDNA (per esempio, polimerasi [di-retta dal DNA], gamma [ POLG ]). La maggior parte dei disturbi mostra un’ereditarietà autosomica recessiva. Pochi sono invece trasmessi da mutazioni del mtDNA materno ( Tab. 53-2 ).

TRATTAMENTO DEI DISTURBI MITOCONDRIALI Riparare il defi cit energetico di base e ottenere farmaci appro-priati e cofattori nella giusta posizione all’interno del mito-condrio è diffi cile. Ciononostante, vengono utilizzate diverse strategie, tra cui una terapia fi sica ponderata ed esercizio con adeguato riposo, una nutrizione appropriata e cofattori per la via metabolica carente. Il trattamento per la maggior parte dei disturbi mitocondriali è limitato. Vengono frequentemente utilizzati i cofattori vitaminici per la catena respiratoria, come la ribofl avina e la vitamina E, e le forme farmaceutiche del co-enzima Q. Quando la maggior parte dei danni è a carico di un singolo organo, il trapianto d’organo può essere effi cace. L’iden-tifi cazione dei familiari a rischio può permettere una diagnosi e una terapia più precoci.

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TABELLA 53-2 Ereditarietà nei disturbi mitocondriali

Complesso mitocondriale Geni Trasmissione

Complesso I 43 subunità, 7 mtDNA geni di mantenimento dell’mtDNA

Autosomica recessiva ( > 90%)

Complesso II SDH Autosomica recessiva e dominante (rara)Complesso III Fattore di assemblaggio per il complesso III Autosomica recessivaComplesso IV (COX) 23 geni; autosomico e mitocondriale e fattori

di assemblaggioAutosomica recessiva

Complesso V ATP sintasi Trasmissione maternaTraslazione mitocondriale Miopatia e anemia Autosomica recessivaMantenimento del mtDNA Deplezione dell’mtDNA, malattia di Alpers,

malattia di Leigh, ritardo di crescita e miopatiaAutosomica recessiva

mtDNA, DNA mitocondriale; SDH (Succinate Dehydrogenase), succinato deidrogenasi.

L E T T U R E C O N S I G L I A T E

de Baulny HO , Benoist JF , Rigal O , et al: Methylmalonic and propionic acidaemias: mana-gement and outcome , J Inherit Metab Dis 28 ( 3 ): 415 – 423 , 2005 .

Debray FG , Lambert M , Mitchell G : Disorders of mitochondrial function , Curr Opin Pediatr 20 ( 4 ): 471 – 482 , 2008 .

Heese BA : Current strategies in the management of lysosomal storage diseases , Semin Pediatr Neurol 15 ( 3 ): 119 – 126 , 2008 .

Kayser MA : Inherited metabolic diseases in neurodevelopmental and neurobehavioral disorders , Semin Pediatr Neurol 15 ( 3 ): 127 – 131 , 2008 .

Kliegman RM , Behrman RE , Jenson HB , et al: Nelson Textbook of Pediatrics , 18th ed , Philadelphia , 2007 , Saunders .

Koeberl DD , Kishnani PS , Chen YT : Glycogen storage disease types I and II: treatment updates , J Inherit Metab Dis 30 ( 2 ): 159 – 164 , 2007 .

Kompare M , Rizzo WB : Mitochondrial fatty-acid oxidation disorders , Semin Pediatr Neurol 15 ( 3 ): 140 – 149 , 2008 .

Longo N : Inborn errors of metabolism: new challenges with expanded newborn screening programs , Am J Med Genet C Semin Med Genet 142C ( 2 ): 61 – 63 , 2006 .

Maillot F , Lilburn M , Baudin J , et al: Factors infl uencing outcomes in the offspring of mo-thers with phenylketonuria during pregnancy: the importance of variation in maternal blood phenylalanine , Am J Clin Nutr 88 ( 3 ): 700 – 705 , 2008 .

Stea TH , Mansoor MA , Wandel M , et al: Changes in predictors and status of homocysteine in young male adults after a dietary intervention with vegetables, fruits and bread , Eur J Nutr 47 ( 4 ): 201 – 209 , 2008 .

Tuchman M , Lee B , Lichter-Konecki U , et al: Cross-sectional multicenter study of patients with urea cycle disorders in the United States , Mol Genet Metab 94 ( 4 ): 397 – 402 , 2008 .

Vockley J , Ensenauer R : Isovaleric acidemia: new aspects of genetic and phenotypic hetero-geneity , Am J Med Genet C Semin Med Genet 142C ( 2 ): 95 – 103 , 2006 .

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Karen J. Marcdante Robert M. Kliegman Nelson … · Sebbene ogni errore congenito del metabolismo...

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