Interazioni farmacocinetiche in anestesia

A. De Nicola © 2012

PERCHÉ ASSOCIARE I FARMACI?

Lo scopo delle associazioni di farmaci consiste nel ridurre la tossicità e contemporaneamente nell'aumentare o mantenere l'efficacia dei singoli farmaci.

Questo principio è applicato tutti i settori della medicina


INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

• Precipitazione di tiopentale o ketamina a contatto con succinilcolina, le catecolamine (noradrenalina, adrenalina) inattivate dal contatto con sodio bicarbonato, ecc.

Si intende l'interazione di natura fisica o chimica che si verifica prima che il farmaco venga somministrato


Interazioni farmacocinetiche

Le interazioni tra farmaci che avvengono durante le fasi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.

L’interazione farmacocinetica, oltre a variazioni qualitative, può comportare la riduzione o la scomparsa degli effetti, oppure la somma o il potenziamento.


L’ interazione può essere

unidirezionalequando un farmaco influenza l’effetto di un altro farmaco, ma non ne è a sua volta influenzato

bidirezionalequando ciascun farmaco interferisce con l’altro

Interazioni farmacocinetiche


Le interazioni farmacologiche della maggior parte dei farmaci anestetici sono sempre prevedibili dal punto di vista qualitativo, anche se l'entità della risposta è difficilmente determinabile dal punto di vista quantitativo.


Isobologrammi

Minto CF, et al: Anaesthesiology 92,1603-15,2002

Additività

Sinergia

Infraadditività


Problemi dell’interazione farmaco-farmaco

Le probabilità di interazioni farmaco-farmaco aumentano con il numero di farmaci somministrati.

Si analizza la frequenza delle "reazioni" indotte da farmaci in pazienti ospedalizzati

C’é una proporzionalità diretta tra numero di farmaci somministrati e numero di "reazioni indotte“

W. Seidl LG, Cluff LG: Studies on the epidemiology of adverse drug reactions. Clinicalfactors influencing susceptibility. Ann Intern Med 65:629, 1966.


REAZIONI AVVERSE: EFFETTO DEL NUMERO TOTALE

DI FARMACI SOMMINISTRATI

N. Farmaci N. pazienti N. reazioni Frequenza (%)

0-5 338 14 4,2

6-10 378 28 7,4

11-15 132 32 24,2

16-20 35 14 40,0

21+ 21 9 45,0

Totale 900 97 10,8

W. Seidl LG, Cluff LG: Studies on the epidemiology of adverse drug reactions.Clinical factors influencing susceptibility. Ann Intern Med 65:629, 1966.


Modello tricompartimentale

Modello idraulico analogo al modello farmacocinetico tricompartimentale

Oltre al V1 (volume centrale) vengono considerati due volumi periferici V2

(volume a rapido rifornimento) e V3 (volume a lento rifornimento).

La somma dei 3 volumi è il volume di distribuzione allo steady state.

P. De Vivo, P. Mastronardi. Anestesia totalmente endovenosa. Madeia 2001(Riprodotto con il permesso dell’editore)

La distribuzione in quantità e direzione dipende dai gradienti e dalle concentrazioni tra i compartimenti


Modello tricompartimentale

P. De Vivo, P. Mastronardi. Anestesia totalmente endovenosa. Madeia 2001(Riprodotto con il permesso dell’editore)

La linea di uscita Cl1 centrale (detta anche metabolica), rappresenta la somma di tutte le clearance del farmaco nel corpo

Le interconnessione Cl2, e Cl3, sono le clearances intercompartimentali o di distribuzione .

L'altezza dell'acqua nei cilindri è detta “concentrazione apparente” in quanto può non corrispondere alla concentrazione reale del farmaco. Allo "stady state" i volumi di distribuzione periferici sono tali che le concentrazioni apparenti sono uguali alla concentrazione nel plasma.


Propofol in bolo: cinetica tricompartimentale

Hull CJ, 1984

ore

InC


Propofol-TPS: concentrazioni plasmatiche nel tempo dopo bolo veloce ev

0 60 120 180 240

100

10

1

0,1

minuti dal bolo

% d

ella

co

nce

ntr

azio

ne

in

izia

le

TPS

Propofol

Shafer SL & Stanski DR,1991


infusion duration (min)

120

90

60

30

0

0 120 240 360 480 600

Min

re

qu

ire

d fo

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50

% d

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ase

in

co

nce

ntr

atio

n

Tempo di dimezzamento plasmatico

Shafer SL & Stanski DR, 1991

Thiopental

Propofol


E’ stato studiato l'effetto sulla memoria di butorfanolo (oppioide agonista-antagonista) e midazolam, singolarmente che in associazione.

Punteggio dell'effetto amnesico 5 minuti dopo somministrazione di butorfanolo, midazolam o della loro associazione.

Dershwitz M, Rosow CE, Di Biase PM et al: A comparison of the sedative effects ofbutorphanol and midazolam. Anesthesiology 74:717, 1991


Il midazolam, ma non il butorfanolo, induce una profonda amnesia anterograda.

La somministrazione di una dose dimezzata di ciascun farmaco in combinazione produce produce un effetto amnesico minore rispetto al solo midazolam.

L’oppiode aveva semplicemente "diluito" l'effetto della benzodiazepina.

Dershwitz M, Rosow CE, Di Biase PM et al: A comparison of the sedative effects of butorphanol and midazolam. Anesthesiology 74:717, 1991


Nella pratica clinica, è comune l'associazione di più di due farmaci con effetti ipno-sedativi.

Studio sull'interazione ipnotica tra propofol, midazolam ed alfentanyl. La richiesta di propofol è risultata ridotta dell'82% con l'associazione a tre.

Ma la combinazione produceva meno potenziamento dell'effetto ipnotico rispetto a quanto prevedibile dalla combinazione a due.

Short TG, Plummer JL, Chui PT: Hypnotic and anaesthetic interactions betweenmidazolam, propofol and alfentanil. Br J Anaesth 69:162, 1992.

Interazioni a tre


Curve dose-risposta dell'effetto ipnotico dopo un bolo ev di propofol(Prop), propofol e midazolam (Midaz), propofol ed alfentanyl (Alfen) e dell'associazione di tutti e tre i farmaci.

Le associazioni consistevano di frazioni costanti dei farmaci, in base all'ED50 misurata per ciascun farmaco. Sia le benzodiazepine che gli oppiodi causano una deviazione a sinistra della curva dose-risposta del propofol.

Short TG, Plummer JL, Chui PT: Hypnotic and anaesthetic interactions betweenmidazolam, propofol and alfentanil. Br J Anaesth 69:162, 1992.

Interazioni a tre


Gli oppiodi potenziano l'azione del propofol, ma è più difficile dimostrare che la loro combinazione riduce i tempi di risveglio rispetto al solo propofol.

Una piccola dose di alfentanyl può ridurre l'ED50 del propofol per l'effetto ipnotico del 50%.

Short TG, Plummer JL, Chui PT: Hypnotic and anaesthetic interactionsbetween midazolam, propofol and alfentanil. Br J Anaesth 69:162, 1992.

Interazioni a tre


Isobologramma delle ED50 per l'interazione a tre vie tra midazolam, alfentanyl e propofol. Si può immaginare un "piano di additività triangolare" con gli angoli che corrispondono ai singoli valori di ED50.

L'ED50 per la tripla combinazione farmacologica era significativamente minore rispetto a quanto predetto dall'additività.

Vinik HR, Bradley EL Jr, Kissin I: Triple anesthetic combination: Propofol-midazolam-alfentanyl. Anesth Analg 78:354,1994

Interazioni a tre


Johnson K B et al. An evaluation of remifentanil propofol response surfaces for loss of responsiveness, loss of response to surrogates of painful stimuli and laryngoscopy in patients undergoing elective surgery. Anesth Analg 2008;106:471-479

Laryngoscopy Interaction Model

Concentrazione prevista al sito effettore (Ce) di remifentanil-propofol per ciascun soggetto al termine dell’intubazione tracheale


Laryngoscopy Interaction Model

La probabilità media di nessuna risposta alla laringoscopia era 89% ± 5%.

La figura mostra le coppie di concentrazione al tempo di intubazione tracheale: un paziente ha una probabilità al di sopra dell’ isobolica 95% con il resto tra le isoboliche del 50% e 95 %.

Quattro pazienti hanno risposto all’intubazione tracheale con un aumento della frequenza cardiaca.



La valutazione di questa serie di interazioni remifentanil-propofoldimostra che questi modelli sono in grado di prevedere le risposte a pertinenti eventi selezionati durante la chirurgia elettiva.



La "response surface" è un modello statistico espresso con un'equazione matematica o il grafico di tale equazione che collega una variabile dipendente (l’effetto di uno o più farmaci) agli inputs (due concentrazioni del farmaco o di due farmaci).

Una "superficie di risposta" illustra un'interazione sinergica per l'effetto ipnotico/analgesico di due farmaci.

L'optimum non può essere determinato senza considerare i profili farmacocinetici e gli effetti collaterali dei singoli farmaci.

Charles Minto

Department of Anaesthesia

University of Sydney, Australia.

Response Surface Modelling of Drug Interactions


Response Surface Modelling of Drug Interactions


Risposta - concentrazione sigmoide di due farmaci

Minto CF, et al: Anesthesiology 92,1603-15,2002


Superficie che mostra la relazione con un isobologrammastandard



Diagrammi di superficie per

ciascuna interazione fra:

A. propofol e midazolam

B. alfentanil e midazolam

C. alfentanil e propofol



Hanno simulato il tempo di recupero della coscienza a differenti concentrazioni di propofol ed alfentanyl.

Si é ipotizzato un'anestesia della durata di 180 minuti condotta con propofol ed alfentanylin combinazioni di diverso dosaggio

Ogni combinazione è sufficiente per prevenire qualsiasi risposta vegetativa od emodinamica all'insulto chirurgico nel 50% dei pazienti.

Vuyk J, Lim T, Engbers FHM et al: The pharmacodynamic interaction of propofol and alfentanyl during lower abdominal surgery in women. Anesthesiology 83:8, 1995


Simulazione della riduzione della concentrazione plasmatica di propofol ed alfentanil durante i primi 40 minuti dopo l'interruzione dell'infusione tramite pompa infusionale computerizzata.



Il grafico a 3 assi si riferisce alle concentrazioni di ciascun farmaco al tempo dell'interruzione dell'infusione.

Al tempo zero sono raffigurate le concentrazioni all'equilibrio al momento dell'interruzione dell'infusione.

Le curve di decadimento del farmaco sono raffigurate sulla superficie del grafico.

La linea curva sulla superficie é il tempo nel quale un paziente ha il 50% della probabilità di recuperare la coscienza.



Una piccola dose di alfentanil (3 g . kg-1) è sufficiente per ridurre l'ED50

del midazolam per l'effetto ipnotico del 50%. Questa dose è sub-analgesica e sub-ipnotica quando l'alfentanil è somministrato da solo.

Significa che gli oppiodi a piccole dosi possono non avere nessun effetto ipnotico da soli, ma possono indurre un notevole potenziamento dell'effetto degli altri ipnotici.

Kissin I, Vinik HR, Castillo R et al: Alfentanil potentiates midazolam-induced unconsciousness in subanalgesic doses. Anesth Analg 71:65, 1990


Conclusioni

1. Spesso l'anestesia deve essere titrata sull'effetto: solitamente si inizia con un dosaggio regolato su un range considerato “normale” per quel farmaco e si prosegue con incrementi ragionevoli in base alle nozioni comuni.

2. Quando farmaci addizionali sono associati agli anestetici, questi dosaggi "normali" devono essere modificati.

3. Quasi tutti i farmaci anestetici interagiscono in modo non lineare e sinergico, e l'entità dell'interazione dipende dalla dose specifica di ciascun farmaco.

4. Anche un farmaco anestetico dalla cinetica relativamente semplice e studiata richiede l’analisi di infinite possibili variabili.


Predire con certezza un'interazione tra farmaci anestetici, spesso, è come mirare ad un bersaglio in movimento.

Interazioni farmacocinetiche in anestesia

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