Interazionipianta medicinale e farmaco

maurizio grandigiusi denzio

manuale pratico di consultazione

collana

Maurizio GrandiGiusi DenzioInterazionipianta medicinale e farmacoManuale pratico di consultazioneEdito da La Torre sas 2019© La Torre saswww.etnopharma.comISBN 978-88-942604-1-0

DELLA STESSA COLLANA

Maurizio Grandi Le piante della luce.Esplorazione della componente biologica, antropologica, neuroscientifica della percezione cromatica

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Presentazione al volume

L’uso di prodotti a base di piante medicinali è andato aumen-tando in maniera esponenziale negli ultimi anni sotto la spinta di un desiderio di ritorno al “naturale” inteso come

qualcosa di sicuro e scevro da rischi. In realtà il concetto di “na-turale” come sinonimo di sicurezza è messo in discussione, dalle segnalazioni di reazioni avverse da prodotti erboristici. Reazioni causate da fattori esterni alla pianta medicinale, come la qualità del materiale impiegato o da fattori interni, come la presenza di principi tossici. Da considerare è anche il tipo di preparato im-piegato: oggi la maggior parte delle piante medicinali vengono utilizzate sotto forma di estratti, talvolta molto concentrati, con una composizione quali-quantitativa molto diversa da quella dei preparati tradizionali, ed effetti non sempre prevedibili. Inoltre, i prodotti erboristici vengono spesso introdotti in commercio come integratori alimentari, che non richiedono prove di qualità, effi-cacia e sicurezza. Ulteriore fattore di rischio è la loro modalità di impiego. Chi assume preparati a base di piante medicinali lo fa in autoprescrizione, al di fuori del controllo medico: esponendoli a rischio di interazioni farmacologiche, particolarmente importanti e gravi con farmaci con basso indice terapeutico come il warfarin o la digossina. Il problema delle interazioni pianta medicinale-farmaco convenzionale è emerso in modo eclatante con l’Iperico e si sta oggi configurando come un punto cruciale nell’ambito delle reazioni avverse da prodotti vegetali. In questo contesto il presente volume è senz’altro di grande attualità ed utilità. Oltre a descrivere le basi farmacologiche delle interazioni gli Autori riportano per le varie classi di farmaci le relative interazioni con le piante medicinali, osservate negli studi clinici, emerse dai case report o ipotizzabili sulla base delle conoscenze attuali. Una parte del volume è dedicata alle monografie delle piante medicinali oggi più comunemente

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impiegate, con una sintetica descrizione delle stesse e le relative interazioni con i farmaci. Il tutto è sostenuto e corredato da una aggiornata bibliografia. Il testo sarà di grande ausilio non solo al personale sanitario, nel quotidiano esercizio della professione, ma anche a tutti coloro che vorranno approfondire la conoscenza di questo argomento la cui portata è sicuramente sottostimata. Mi auguro che la maggiore percezione del problema possa anche stimolare la segnalazione delle reazioni avverse. Un vivo apprezza-mento agli Autori per lo sforzo sostenuto nella stesura dell’opera.

Gabriela MazzantiProfessore ordinario di farmacognosia

Università “La Sapienza” - Roma

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Il problema delle interazioni che possono verificarsi tra due o più farmaci quando vengono assunti contemporaneamente ha rag-giunto nei tempi presenti una grande rilevanza dovuta all’aumento

della popolazione anziana e quindi delle persone che sono affette da più malattie e necessitano di trattamenti terapeutici plurimi. Lo stesso problema si presenta ancor più rilevante nella massa crescente delle persone che fanno ricorso alle cosiddette medicine non convenzio-nali o complementari, in primis alla fitoterapia. Gli utenti dei prodotti vegetali medicinali praticano nella maggior parte dei casi l’autome-dicazione e, molto spesso, per una malintesa concezione del termine “naturale” non hanno la sensazione di servirsi di sostanze dotate di attività farmacologiche anche molto potenti e che sono assimilabili a tutti gli effetti ai farmaci convenzionali. Di conseguenza, l’assunzione ignara e senza le dovute precauzioni di un prodotto vegetale quando è in corso un’altra terapia può essere la causa di inconvenienti di varia natura, talvolta anche gravi come testimoniano i reports pubblicati sulle riviste scientifiche.Fa quindi molto piacere constatare che questo argomento, di grande attualità ed anche di grande peso per i riflessi sulla salute pubblica, abbia richiamato l’attenzione e sollecitato l’impegno di autori come Maurizio Grandi, Giusi Denzio, i quali hanno ritenuto utile dedicarvi un apposito trattato.Del testo redatto da questi autori, che è specificatamente focalizzato sulle possibili interazioni tra sostanze attive vegetali e tra sostanze attive vegetali e farmaci convenzionali, colpiscono la precisione scien-tifica, la semplicità di esposizione e, quindi la comprensibilità, con cui sono state trattate le basi teoriche che spiegano i meccanismi biologici responsabili di tali interazioni e dei loro effetti.Di particolare utilità pratica si rivelano poi la successiva parte de-dicata all’elencazione per categorie terapeutiche dei farmaci con-venzionali potenziali responsabili di interazioni quando assunti

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contemporaneamente a specifiche sostanze ricavate da piante medi-cinali e la parte composta da sintetiche monografie di piante medicinali di impiego più diffuso, nelle quali una particolare insistenza è riservata alle loro possibili interazioni e alle precauzioni adottabili per evitarle.È augurabile che questo testo, per vari aspetti degno di plauso, ottenga il più grande successo editoriale e divenga un prezioso ausilio per i medici e i farmacisti che sono l’interfaccia tra i prodotti medicinali vegetali e i pazienti che hanno il diritto di avvalersi in sicurezza della fitoterapia per risolvere loro problemi di salute.

Lamberto MontiPresidente onorario della società italiana di fitoteraPia

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Prefazione

Il 14% della popolazione italiana fa ricorso a terapie non conven-zionali. In base alla Direttiva 2004/24/CE, per i medicinali vegetali tradi-

zionali, non sono richieste prove di efficacia bensi unicamente docu-mentati riferimenti al loro uso tradizionale.Il mercato più ampio è rappresentato, in Italia, da prodotti erboristici non farmaceutici che ricadono sotto la regolamentazione relativa ai prodotti alimentari. Le interazioni sono un fenomeno possibile e pericoloso tra una doman-da di dispensazione crescente e un programma accademico legislativo lacunoso e confuso.Il controllo di qualità è spesso eccepibile perché le aziende, malgrado gli utili elevatissimi degli anni ’80-90, hanno preferito investire in marketing più che in sicurezza e ricerca che avrebbero consentito un salto di qualità che non sempre c’è stato.

DefinizioneLa fitoterapia è una branca della farmacologia basata sulla sommini-strazione in forme predosate di droghe o preparazioni vegetali, singole o in combinazione multipla, dove:- per droghe s’intendono piante, funghi o licheni, in parte o interi, integri, tagliati, frantumati o spezzettati, freschi o essiccati;- per preparazioni s’intendono sostanze ottenute dalle droghe sotto-poste a processi di estrazione con solventi, distillazione, spremitura, polverizzazione o altri sistemi di frazionamento. L’azione terapeutica della fitoterapia dipende da cambiamenti esercitati dai costituenti su specifici processi biochimici o su equilibri chimici o fisici ambientali, di organi o apparati dell’organismo.L’efficacia e/o la sicurezza della fitoterapia dipende dalle dosi sommi-nistrate, dalla durata di trattamento, da particolari condizioni degli

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utenti (gravidanza, allattamento, presenza di determinate malattie), somministrazione contemporanea di altre medicine (interazioni far-macologiche) o particolari attività (guida di autoveicolo).Pianta medicinale é ogni vegetale che contenga,in uno o più dei suoi organi, sostanze che possono essere utilizzate a fini terapeutici o pre-ventivi, che sono precursori di emisintesi chemioterapiche (OMS).I farmaci sono sostanze chimiche che possono determinare variazioni funzionali, se introdotte in un organismo vivente Molte contengono molecole dotate di attività funzionale. Le piante sono contenitori di farmaci.La fitoterapia ha attività farmacologica:- Farmacodinamica: agisce su specifici rettori;- farmacocinetica: influenza la biodisponibilità;- modulante la tossicità.

Una sostanza naturale è figlia diretta o indiretta della fotosintesi, la fabbrica di assemblaggio di carbonio, idrogeno e ossigeno a partire da luce, acqua o anidride carbonica, ovvero terra, pioggia (acqua), sole (fuoco) e aria. La sua struttura si basa su uno scheletro idrocarburico, che sfrutta la grande stabilità dei suoi legami, più o meno ricco di gruppi funzionali ossigenati o azotati, che forniscono la necessaria parte instabile o reattiva.La droga agisce selettivamente su alcuni nostri recettori in modo spesso dose-dipendente, con un crescendo di effetti in relazione alla quantità impiegata.Le sostanze naturali sono fattori di un sistema chimico che le ha pro-dotte e le utilizza: il fitocomplesso.I principi attivi vegetali (identificabili con una struttura molecolare) vengono prodotti dalla pianta per agire fisiologicamente in associa-zione con altre molecole, che assicurino:- Reattività;- conservazione;- veicolazione;

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- solubilità;- biodisponibilità.Studiando l’attività di una specie vegetale ne appaiono i sinergismi, gli agonismi, gli antagonismi tra molecole simili e differenti, e la pos-sibilità d’impieghi multipli.

Cenni legislativiIn Europa la situazione legislativa che dovrebbe regolamentare la fitoterapia è lacunosa a livello nazionale e internazionale. Un riordino della materia del comitato costituito in seno all’EMA (European Medicine Agency) è atteso da tempo a livello europeo.L’attuale legislazione dell’Unione Europea prevede la presenza di pre-parati a base di erbe officinali in tre categorie:• Specialità medicinali, previsto dalla Direttiva comunitaria 65/65/

EEC (alcune delle quali con obbligo di ricetta medica), sperimenta-te con ricerche di qualità sicurezza ed efficacia, registrate e dotate di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) rilasciata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

• Medicinali vegetali tradizionali, previsto dalla Direttiva 2004/24/CE: non sono richieste prove di efficacia, ma documentati riferi-menti al loro uso tradizionale. “Le indicazioni sono esclusivamente quelle appropriate per i medicinali vegetali tradizionali che, in virtù della loro composizione e del loro scopo, sono destinati a essere utilizzati senza controllo medico, necessità di diagnosi, prescrizione o il controllo del trattamento”. È destinato esclu-sivamente alla somministrazione in accordo con una specifica concentrazione e posologia.

In fase di registrazione devono essere presentate delle evidenze biblio-grafiche o pareri di esperti per cui il prodotto medicinale in questione (o un prodotto corrispondente), sia stato utilizzato come medicinale per un periodo di almeno 30 anni, di cui almeno 15 nella Comunità Europea.Il prodotto deve dimostrare non essere tossico nelle specifiche

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condizioni d’uso e gli effetti farmacologici o l’efficacia sono plausibili sulla base del lungo uso e dell’esperienza maturata. Prodotti privi di valenza curativa o preventiva, utilizzati come alimenti, cosmetici e supplementi dietetici (integratori). I prodotti a base vegetale sono classificati in funzione del loro fine salutistico o terapeutico.

I fitoterapici soggetti alla Direttiva comunitaria 65/65/EEC sono con-siderati medicinali e possono essere commercializzati a condizione che soddisfino quattro caratteristiche: 1) Sia dimostrata la loro sicurezza ed efficacia.La sicurezza di un prodotto farmaceutico è stabilita quando, alle dosi e nelle condizioni d’uso prescritte, i benefici previsti dalla sua som-ministrazione sono superiori ai rischi tossici. La sua efficacia è assunta quando l’esistenza dei benefici attesi dalla sua somministrazione è stata dimostrata in un’ampia popolazione di pazienti. Per i composti utilizzati tradizionalmente, l’Art. 8 della direttiva 2001/83/CEE precisa che “non è necessario produrre i risultati di test farmacotossicologici e i risultati di sperimentazioni cliniche se, attra-verso dettagliati riferimenti alla letteratura scientifica pubblicata, è dimostrabile che i costituenti sono d’impiego tradizionale con efficacia riconosciuta e con un accettabile grado di sicurezza d’impiego”.2) Siano fabbricati in ottemperanza alle regole di buona qualità.La qualità di un prodotto farmaceutico è stabilita dal fatto che gli ingredienti che lo costituiscono, compresa la sostanza attiva, devono essere effettivamente quelli dichiarati dal produttore (identità), che tali ingredienti non devono contenere impurezze in quantità superiori rispetto a standard prestabiliti (purezza) e che le quantità di sostanza attiva contenuta deve essere tale da assicurare l’effetto terapeutico richiesto (potenza). 3) Siano confezionati ed etichettati secondo le disposizioni vigenti nella CEE.

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Ogni prodotto a base di piante medicinali definito fitoterapico deve fornire sulla confezione:• nome botanico della pianta in latino, seguito dal nome volgare

nella lingua in uso in quel paese;• nome del principale principio attivo;• titolazione di questo principio attivo espressa in percentuale;• quantità di estratto presente in ciascuna capsula o compressa

espressa in milligrammi;• quantità di principio attivo presente in ciascuna capsula o com-

pressa espressa in mg;• posologia, modo e durata della somministrazione;• scadenza del prodotto.4) Siano prescritte e distribuite da operatori sanitari qualificati (e me-dico e farmacista). In Italia, oltre alle specialità medicinali a base di preparati vegetali, registrate e dotate di AIC rilasciata dall’AIFA, la legislazione autorizza i farmacisti ad allestire nei propri laboratori prodotti medicinali anche di origine vegetale, inclusi sia nella Farmacopea Italiana sia in quella Europea, noti con il nome di prodotti galenici:• i prodotti galenici magistrali sono preparati dietro specifica ricetta

medica ad hoc per uno specifico paziente;• i prodotti galenici officinali possono essere preparati in anticipo

dal farmacista (G.U. 11 del 15 gennaio 2004). Questi sono eseguibili in farmacia, commerciabili senza autorizzazio-ne all’immissione in commercio e vendibili su prescrizione medica.Nel 1981, la “circolare Aniasi” del Ministero della Sanità prevedeva una distinzione tra i derivati vegetali medicinali, con proprietà tera-peutiche stabilite, in grado di influenzare le funzioni dell’organismo, commercializzati solo in farmacia, i derivati vegetali salutari, in grado di favorire le normali funzioni fisiologiche dell’organismo e dispen-sabili anche nelle erboristerie. In due liste erano state in seguito indi-cate le piante officinali utilizzate nei prodotti medicinali e quelle che potevano essere vendute in erboristeria.

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Con il decreto legislativo 21 maggio 2004 n° 169 è stato attuato il rece-pimento della direttiva 2002/46/CE relativa agli integratori alimentari e oggi il Ministero della Salute ha previsto un elenco di piante ammes-se e una lista di piante non ammissibili in integratori per questioni relative alla sicurezza di uso. Gli elenchi sono disponibili nel sito del Ministero (www.ministerosalute.it).Su questa base legislativa la commercializzazione dei prodotti fito-terapici in Italia è assoggettata alla medesima autorizzazione mini-steriale della tipologia di prodotto in cui viene classificato (farmaco, integratore, …). Per alcune sostanze o estratti vegetali (es. Hypericum perforatum, Ginkgo biloba, ecc.) esistono specifiche disposizioni ministeriali, illustrate alla sezione “Effetti collaterali e interazioni con farmaci”.La Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana, la Farmacopea Eu-ropea rappresentano i testi ufficiali di raccolta di tutte le preparazio-ni farmaceutiche per le preparazioni vegetali, accanto alla parte che descrive i Metodi Generali Usati in Farmacognosia sono presenti le monografie relative a piante medicinali e Preparazioni Farmaceutiche Speciali. La Farmacopea Italiana prescrive gli stessi criteri di sicurezza, efficacia, qualità e una serie di controlli relativi alla coltivazione, alla raccolta e ai trattamenti subiti dal materiale vegetale per la conserva-zione e il trasporto. Devono essere fornite le informazioni relative a:• titolazione: consente di valutare con precisione presenza e quan-

tità di uno o più componenti del fitocomplesso e di standardizzare il prodotto (costanza e riproducibilità dell’effetto terapeutico); deve essere riferita al o ai principi attivi o costituenti caratteristici o ad altri caratteri specifici, riportati nelle singole monografie o comunque utili a un idoneo impiego in terapia o in farmacia;

• rispetto dei parametri indicati dalla Farmacopea per inquinanti e contaminanti: carica batterica, radioattività, pesticidi, metalli pesanti, aflatossine.

Come per le norme legislative, anche le Farmacopee dei diversi paesi sono oggetto di un difficile e necessario processo di convergenza in

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grado di portare a un’uniformità dei criteri, delle metodologie e dei controlli di qualità delle droghe vegetali e delle loro preparazioni. La Farmacopea Europea (Ph. Eur.), è nata nel 1964 come convenzione di 8 paesi europei tra cui l’Italia. È stata recepita dalla Comunità Euro-pea nel 1994 e attualmente comprende 19 paesi europei. Il processo di armonizzazione tra le Farmacopee statunitensi (USP, United States Pharmacopeia), Farmacopea Giapponese (JP, Japanese Pharmacopeia) e Farmacopea Europea è in lenta ma costante evoluzione.Negli Stati Uniti, nel 1994, la Food & Drug Administration (FDA), su pres-sione delle lobby dei produttori di vitamine e di piante medicinali, ha emanato una legge (Dietary Supplement Health & Education Act P.L. 103-417) che riconosce come integratori alimentari (dietary supplements) le piante e le erbe medicinali, le vitamine, i minerali e gli aminoacidi. La nuova legge, permette di pubblicizzare l’azione terapeutica che questi integratori hanno sulle principali funzioni del corpo umano. I presunti benefici terapeutici non devono essere approvati dalla FDA, ma l’inserzione pubblicitaria deve contenere una clausola di esonero della responsabilità, che precisa che i prodotti non hanno ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento, la cura o la prevenzione di alcuna patologia. La norma ha sottratto alla supervisione della FDA le industrie produttrici di prodotti erboristici e reso aleatorie le garanzie di sicurezza, efficacia e buona qualità che vengono fornite al consumatore statunitense.

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il mercato emergente

Gli integratori alimentari

Nutraceutici come potenziatori della dieta e di cambiamenti dello stile di vita. Proposti come strumento per prevenire o ritardare l’impiego di farmaci, come supporto alla terapia

farmacologica in una società che invecchia e che richiede un mante-nimento delle performances o un miglioramento delle stesse.Gli ingredienti vegetali e i preparati vegetali, botanicals sono “ricercati” dai consumatori, che negli ultimi anni, hanno una propensione per i prodotti naturali.Terzi in Italia nella classifica dei prodotti più venduti in farmacia, gli herbal traditional products stanno facendo registrare, in ogni parte del mondo, tassi di crescita superiori al 10%. Negli Stati Uniti del 6,8%, nel 2014, raggiungendo un totale stimato di oltre i 6,4 miliardi di dollari.In Europa valgono oggi 6 miliardi di euro.550 milioni di euro in Italia, in crescita del 7% annuo (Adacta)Medesimo trend anche tra i medici professionali, dagli specialisti in medicina generale ai ginecologi e ai pediatri.La validità dell’impiego è riconosciuta dalla comunità scientifica.

“In età pediatrica, in caso di disturbi frequenti ma estremamente lievi….i botanicals possono rappresentare una risorsa, sempre che vengano prodotti nel rispetto di rigorosi criteri di qualità. I ricercatori sono sempre più focalizzati su piate medicinali e alcune sostanze naturali” (Vitalia Murgia, Centro Studi della Federazione Italiana dei Medici pediatri, Expo 2015).

La crescita è testimoniata dall’aumento di aziende che si occupano di nutraceutici (con conseguenti potenzialità di impiego), dall’aumen-to all’acquisto di questi prodotti da parte di pazienti e persone sane e dall’aumento costante di progetti di ricerca ed articoli scientifici.Tra i botanical più utilizzati il tè verde (Matcha), la calendula, la pas-siflora, il melograno, la cannella e il ginseng.

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I principali campi di applicazione, in termini di mercato, quello del-le patologie invernali, della funzionalità intestinale e del controllo del peso, calmanti e di coadiuvanti del sonno, funzionalità delle vie urinarie e del controllo del colesterolo o in fasce di età in cui la som-ministrazione di farmaci specifici ha un rapporto rischio/beneficio ancora da determinare con precisione.I Millennial si mostrano più aperti ai botanicals.Da fenomeno di nicchia a fenomeno di massa. Fino a dieci anni fa i prodotti alimentari, cosmetici o curativi ispirati a principi naturali o salutisti erano prerogativa di una distribuzione specializzata, rivolta a consumatori di fascia sociale medio-alta e caratterizzati da prezzi molto elevati.Oggi i prodotti sono stati sdoganati persino dal paniere Istat.Accanto ai produttori specializzati, anche i big internazionali dell’a-limentare hanno dato vita a linee ed etichette “ad hoc”.Dagli scaffali di piccoli negozi specializzati, i cibi biologici si sono diffusi su quelli della grande distribuzione, mentre i prodotti per l’au-tomedicazione o la cura della persona e gli integratori alimentari sono entrati a pieno diritto nelle farmacie e profumerie.Il Ministero della Salute ha pubblicato anni fa le linee guida sull’im-piego dei botanicals negli integratori alimentari. Il D.Lgs n 169 del 21 maggio 2004 definisce come “integratori alimen-tari” i prodotti alimentari destinati a integrare la comune dieta e che costituiscono una fonte concentrata di sostanze nutritive. I termini: “complemento alimentare” o “supplemento alimentare” sono da in-tendersi come sinonimi di “integratore alimentare”.Presto diventerà una vera e propria norma e, nel tempo, le linee guida diventeranno sempre più simili a GMP, anche se resta molto lavoro da parte dei tecnici per applicarle nelle imprese. A livello europeo si attende in tempi brevi una decisione sulla regolamentazione dei claims sugli effetti fisiologici benefici dei botanicals: al momento la questione è in bilico tra l’originale richiesta di studi di intervento sull’uomo con studi clinici controllati randomizzati su individui sani

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e il riconoscimento alla semplice tradizione che, per ora, è limitata, ai soli medicinali vegetali tradizionali e non per gli integratori alimentari. Ma, per i metodi di estrazione, la tradizione rischia di diventare anche una camicia di forza. All’interno della revisione cosiddetta REFIT della normativa alimentare europea, si deciderà prossimamente. Per il nostro Paese, che ha il settore più vitale nell’Unione, la frammentazione del mercato europeo è una particolare preoccupazione.

Le biodiversità verso una nuova frontiera: ortaggi biofortificatiFrutta e ortaggi contengono differenti composti organici e minerali, tutti con un potenziale effetto benefico sulla salute del consumatore. Oggi è possibile elevare il valore nutrizionale delle produzioni vegetali mediante l’applicazione di innovativi protocolli produttivi capaci di incrementare il contenuto di nutrienti e/o ridurre i fattori antinutri-zionali, considerando le attività biologiche e attività antiossidante, aumento della mineralizzazione dell’osso e del tessuto connettivo. Numerose le metodiche proposte dall’ingegneria al plant breeding. Il metodo più economico é rappresentato dai sistemi di coltivazione senza suolo, perché consentono di ottenere ortaggi a foglia o da frutto con profili nutrizionali potenziati. Anche l’ingegneria metabolica rappresenta una risorsa importante per ottenere alimenti funzionali arricchiti in specifici elementi fitochimici e dall’elevato potere nutrizionale da utilizzare per la prevenzione e come adiuvanti nella terapia di importanti patologie croniche umane. Frutta e verdura sono alimenti ricchi di polifenoli, ma per ottenere la giusta combinazione e le giuste quantità attraverso la dieta dovremmo assumerne una varietà e quantità elevatissime.Nasce il pomodoro “bronzeo” per alleviare i sintomi delle infiam-mazioni croniche.Contiene una combinazione unica di polifenoli.

L’azione dei fitoterapiciLe piante sono però costituite da sostanze biologicamente attive, per

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cui il limite fra alimento e farmaco è incerto e il confine è spesso de-terminato dal dosaggio.Anche se non è dimostrato che un dosaggio basso escluda la possibilità d’interazione o altra reazione avversa, un titolo elevato in principi attivi può esporre gli utilizzatori al rischio di reazioni avverse inaspettate, ancor più se l’assunzione è in regime di automedicazione.

La pianta è un organismo unitario nel quale ogni costituente ha una specifica ragione d’essere nell’economia fisiologica individuale ed esercita una determinata funzione. La fitoterapia si basa sul concetto di attività terapeutica complessiva della pianta, secondo il quale tutti i costituenti sono farmacologicamente attivi e concorrono a determi-nare l’attività terapeutica totale. I tannini, le vitamine, i sali minerali e le mucillagini rivestono un ruolo diretto e indiretto, riducendo l’e-ventuale tossicità o modulando la farmacocinetica di altre molecole.Per adattarsi alle condizioni esterne (chimico/fisiche, climatiche, sta-gionali), selezionano strategie riproduttive più vantaggiose (attrazione degli impollinatori, dispersione dei semi).La conquista e il mantenimento dello spazio vitale necessario alla vita, la difesa dai predatori, sono processi mediati da composti chimici selezionati nel corso del processo evolutivo di ogni specie. Nella difesa da vertebrati e invertebrati, il potere deterrente di questi composti si esplica anche rendendo repellenti o tossiche le parti della pianta più soggette all’attacco dei predatori.Neurobiologi vegetali hanno osservato che in diverse specie di acacie africane, in seguito all’aggressione di erbivori, la pianta è in grado di sviluppare tossine o inibitori proteici che la rendono in poco tempo indigesta al predatore, ma anche di emettere nell’atmosfera sostanza volatili che agiscono da trasmettitori avvertendo le piante vicine e stimolandone l’identica reazione chimica prima ancora che queste vengano attaccate. Per produrre gli effetti è necessario che i metabo-liti secondari delle piante siano attivi in altre specie viventi, inclusi i mammiferi e l’uomo.

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Oltre il 30% dei farmaci attualmente utilizzati hanno come principio attivo un metabolita secondario o un suo derivato. L’acido acetilsali-cilico, ottenuto per emisintesi a partire dall’acido salicilico, derivato dalla salicina del salice, la morfina dal papavero dell’oppio o della digossina dalla digitale, gli anestetici locali, gli analgesici, i narcotici e gli antitumorali.Il predominio è nei farmaci antitumorali (62% di naturali) e antibat-terici (71%). La biomedicina si basa sulla filosofia della “pallottola magica”, per gli americani silver bullett. Secondo questo criterio si utilizzano le piante medicinali come sorgenti del principio attivo, da isolare, definire, saggiare e usare. I derivati dei prodotti naturali sono considerati la sorgente più produttiva di molecole di partenza per lo sviluppo di farmaci. L’idea ha un grande limite: considera che ogni pianta medicinale contenga uno o pochi ingredienti che ne determi-nano l’effetto terapeutico.La maggior parte delle industrie farmaceutiche ha cercato, indivi-duato, isolato il “principio attivo”, per modificarlo e migliorarne le caratteristiche e sintetizzarlo.Ma la fitoterapia usa estratti ricchi di sostanze che possono influenzarsi reciprocamente, secondo il principio della sinergia. Herbal shotgun che distingue l’approccio su più bersagli delle erbe medicinali da quello rivolto al singolo bersaglio dalle molecole sintetiche (che colpiscono singoli enzimi o singoli recettori). L’approccio shotgun rende proibi-tivamente costosa la sperimentazione clinica definita con standard abituali. Negli ultimi anni la strategia terapeutica che mira a bersagli multipli nello stesso organismo ha maggiore attenzione per l’evidenza della natura multifattoriale di molte malattie (fattori di rischio piut-tosto che cause), nata dal riconoscimento della complessità biologica e dall’emergere della biologia dei sistemi. Uno dei temi fondamentali della medicina è la ricerca di una terapia personalizzata che tenga conto della reale complessità biologica del paziente. Le malattie complesse rappresentano la stragrande maggioranza del-le malattie: diabete, ipertensione, malattie cardiovascolari, malattie

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autoimmuni, tumori, disturbi psichiatrici, ecc.Le malattie monofattoriali (1 gene – 1 malattia) rappresentano circa il 2% (8300). Le malattie complesse sono dovute all’interazione tra fattori genetici non – mendeliani e fattori ambientali. Il “vecchio” concetto un gene una malattia non è più valido se non per le patologie monofattoriali. Per un confronto tra malattie mendeliane e malattie complesse (vedi Tabella).

malattie mendeliane vs malattie comPlesse

ereditarietà monogenetica multigenetica

frequenza “rare” comuni

variazione bimodale (si/no) continua

fattore genetico causale predisponente

influenza dell’ambiente no sì

Come tutti gli organismi viventi, le piante interagiscono costantemen-te con l’ambiente in cui vivono che muta, spesso in modo ostile, nelle varie fasi della loro vita. La variabilità del materiale non dipende solo dall’ambiente o dalla fase di crescita, ma anche dal momento della raccolta, in giorni successivi e nel corso della stessa giornata.Il momento della raccolta influenza non solo l’aspetto quantitativo, ma anche quello qualitativo dei singoli metaboliti in considerazione di luogo, di stagione e di tipo di terreno.La metabolonica è una prospettiva per il domani. Il mondo delle piante è in continua interazione ed evoluzione; per sopravvivere e collaborare nell’ambiente in cicli autorganizzantisi e autoregolantisi e inventa in ogni momento più molecole di quelle che l’insieme delle multina-zionali farmaceutiche possono anche solo immaginare. Non esistono all’interno modelli lineari causa-effetto.I sistemi biologici sono sistemi complessi selezionati attraverso lunghi

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processi evolutivi e solo apparentemente dotati di comportamento automatico: la materia vivente si autoregola correggendo gli errori e migliorando in corso d’opera il progetto originario.La capacità di autoreferenzialità o retroazione dipende dall’alto livello di organizzazione interna della materia vivente e dalla possibilità di sviluppare spontaneamente la propria struttura (autoorganizzazione). A livello atomico e molecolare, la materia vivente non è distinguibile da quella non vivente. La differenza è nell’organizzazione delle macro-molecole, nella loro aggregazione o nella gerarchia che caratterizzano i sistemi che costituiscono l’organismo vivente. Un sistema biologico non è la semplice somma delle sue parti e le sue proprietà derivano dall’integrazione e non dalla sommatoria delle proprietà degli elementi che lo costituiscono.I vantaggi derivanti dal fitocomplesso rispetto a un farmaco a molecola singola (naturale o di sintesi) possono essere sintetizzati:a) Migliore biodisponibilità. Molti flavonoidi modificano l’assorbi-mento di altri costituenti della pianta singolarmente considerati: i flavonoidi presenti nelle foglie di Atropa belladonna migliorano l’assor-bimento dell’atropina. Quelli presenti nelle sommità del Biancospino aumentano la biodisponibilità dei glicosidi digitalici e quindi la loro efficacia e tossicità.b) Ridotta tossicità. I glucosidi salicilici presentano una ridotta lesività sulla mucosa gastroenterica rispetto alla molecola di sintesi purificata, perché la liberazione del metabolita attivo avviene solo nel fegato dopo l’assorbimento intestinale, così come le mucillagini e i tannini presenti nell’ipecacuana riducono gli effetti irritanti e tossici dell’e-metina modificandone anche l’assorbimento.c) Azioni molteplici. Per la presenza contemporanea di molti costituen-ti, l’effetto farmacologico del fitocomplesso comprende più attività biologiche come per esempio l’Echinacea, al tempo stesso antinfiam-matoria e immunostimolante.d) Attività sinergica. In alcuni casi è dimostrato che una specifica attività biologica di una pianta è proprio dovuta alla presenza di vari

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costituenti: l’attività antidepressiva dell’iperico è dimostrata importan-te solo in presenza d’iperforina e flavonoidi, piuttosto che dei singoli costituenti (ipericina, iperforina, quercetina, ecc.).

Preparazione dei fitoterapiciUna titolazione adeguata dei principi attivi contenuti nelle piante necessita di raccolta nel periodo conveniente della stagione (tempo balsamico), scelta e frantumazione di determinate parti di pianta (ra-dice, foglia, frutto, ecc.) spesso preceduta o seguita da essiccamento.I metodi tradizionali di preparazione delle droghe sono il succo, l’in-fuso (estrazione da fiori e foglie) e il decotto (estrazioni da radici, cor-teccia, semi); oggi nei laboratori galenici e nell’industria, per separare i principi attivi contenuti nelle droghe e presentarli in forme adatte per essere utilizzate nella produzione dei farmaci vegetali, i procedi-menti utilizzati sono di estrazione, concentrazione e frazionamento mediante l’uso di varie tecniche, con la possibilità di ottenere estratti standardizzati, oli essenziali e frazioni omologhe purificate. La tabella seguente illustra le principali preparazioni fitoterapiche, le caratteristiche distintive e le raccomandazioni per il loro utilizzo.

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tisane Polveri tinture olio essenziale

(essenze)

estratti frazioni omologhe Purificate

(estratti frazionati)

sosPensione di Pianta fresca (succhi)

macerato glicerinato (gemmoteraPico)

iNFUSO: preparazione liquida ottenuta estemporaneamente versando sulla droga (fiori, foglie, parti erbacee) acqua bollente, e lasciandovela a contatto per 5-15 min. dopo il raffreddamento è necessario filtrare il preparato.

DECOTTO: la droga opportunamente sminuzzata (radici, legni, cortecce, semi), immersa in acqua fredda e portata a ebollizione per un periodo variabile da 2 a 20 minuti circa. Questa preparazione non deve mai essere applicata a piante contenenti principi attivi volatili.

MACERATO: la droga viene lasciata in acqua a temperatura ambiente per alcune ore senza l’azione del calore.

POLVERI: preparazioni solide omogenee ottenute mediante operazioni meccaniche operate sulla droga.

utilizzate per la confezione di compresse, capsule o cachet.

le polveri micronizzate sono ottenute macinando la pianta essiccata e sottoponendo poi il prodotto ottenuto a setacciatura.

i principi attivi sono presenti in quantità piuttosto limitata (max. 10% del peso del prodotto finito) perché ancora “intrappolati” nel tessuto vegetale, non sottoposti ad alcun processo estrattivo e quindi scarsamente biodisponibili.

TINTURA OFFICINALE(tintura fu): ottenuta a partire dalla pianta secca.

il rapporto in peso droga-solvente è 1:5, cioè 200 g di droga vegetale essiccata in 1 l di alcool a una gradazione variabile tra i 60° e gli 80°. in casi particolari si utilizza un rapporto droga-solvente pari a 1:10 (peperoncino, digitale, lobelia, mirra, oppio, zafferano).

TINTURA MADRE (tm): estratto idroalcolico (60-70°) ottenuto a partire dalla pianta fresca lasciata a macerare in un solvente e quindi diluita con acqua e alcool secondo la proporzione di 9 parti di acqua e alcool e 1 parte di estratto. va assunta diluendola in poca acqua non gasata a temperatura ambiente e tenuta in bocca per almeno un minuto, per favorire l’assorbimento attraverso la mucosa della bocca.

il termine olio essenziale viene abitualmente attribuito all’essenza della pianta una volta estratta, e quindi costituisce la vera e propria preparazione a uso farmaceutico. sono scarsamente solubili in acqua. non si utilizzano puri, anche se in piccolissime quantità, bensì adeguatamente diluiti in alcool o altro solvente, oppure in capsule.

Preparazioni che consentono l’estrazione e la concentrazione dei principi attivi.

Estratto Fluido: preparazione liquida, densa, ottenuta con vari procedimenti a partire generalmente dalla droga secca messa a contatto con solvente (percolazione) per l’estrazione, e successivamente concentrata per evaporazione fino a ottenere il rapporto 1:1 con i principi attivi della droga secca. durante la conservazione può lasciare un leggero deposito sul fondo del contenitore.

Estratto Secco: ottenuto per evaporazione totale del solvente a temperatura inferiore a 50°c. la dimensione molto piccola dei suoi granuli lo rende molto biodisponibile, perché ne facilita sia l’assorbimento sia l’utilizzazione da parte dell’organismo.

Preparazioni che attraverso opportune tecnologie estrattive ottengono solo un gruppo selezionato e omogeneo di costituenti chimici presenti nella pianta (es. i polifenoli del tè verde privi di caffeina).

attualmente la migliore e più utilizzata tecnologia estrattiva è quella con co2supercritica, per i numerosi vantaggi di efficienza estrattiva, economicità e qualità del prodotto ottenuto.

Preparati costituiti dai

liquidi presenti

nei tessuti vegetali,

ottenuti meccanicamente

per pressione della pianta fresca.

commercializzati

sotto vuoto senza

l’aggiunta di coloranti o conservanti,

sono una forma

molto semplice di somministrazione

delle piante medicinali.

ottenuto per azione del solvente acqua-glicerina-alcool su gemme fresche, giovani germogli ecc. il macerato glicerinato viene diluito 1:10 secondo la farmacopea omeopatica francese.

Preparato privo di markers fitochimici e farmacologici specifici.

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tisane Polveri tinture olio essenziale

(essenze)

estratti frazioni omologhe Purificate

(estratti frazionati)

sosPensione di Pianta fresca (succhi)

macerato glicerinato (gemmoteraPico)

iNFUSO: preparazione liquida ottenuta estemporaneamente versando sulla droga (fiori, foglie, parti erbacee) acqua bollente, e lasciandovela a contatto per 5-15 min. dopo il raffreddamento è necessario filtrare il preparato.

DECOTTO: la droga opportunamente sminuzzata (radici, legni, cortecce, semi), immersa in acqua fredda e portata a ebollizione per un periodo variabile da 2 a 20 minuti circa. Questa preparazione non deve mai essere applicata a piante contenenti principi attivi volatili.

MACERATO: la droga viene lasciata in acqua a temperatura ambiente per alcune ore senza l’azione del calore.

POLVERI: preparazioni solide omogenee ottenute mediante operazioni meccaniche operate sulla droga.

utilizzate per la confezione di compresse, capsule o cachet.

le polveri micronizzate sono ottenute macinando la pianta essiccata e sottoponendo poi il prodotto ottenuto a setacciatura.

i principi attivi sono presenti in quantità piuttosto limitata (max. 10% del peso del prodotto finito) perché ancora “intrappolati” nel tessuto vegetale, non sottoposti ad alcun processo estrattivo e quindi scarsamente biodisponibili.

TINTURA OFFICINALE(tintura fu): ottenuta a partire dalla pianta secca.

il rapporto in peso droga-solvente è 1:5, cioè 200 g di droga vegetale essiccata in 1 l di alcool a una gradazione variabile tra i 60° e gli 80°. in casi particolari si utilizza un rapporto droga-solvente pari a 1:10 (peperoncino, digitale, lobelia, mirra, oppio, zafferano).

TINTURA MADRE (tm): estratto idroalcolico (60-70°) ottenuto a partire dalla pianta fresca lasciata a macerare in un solvente e quindi diluita con acqua e alcool secondo la proporzione di 9 parti di acqua e alcool e 1 parte di estratto. va assunta diluendola in poca acqua non gasata a temperatura ambiente e tenuta in bocca per almeno un minuto, per favorire l’assorbimento attraverso la mucosa della bocca.

il termine olio essenziale viene abitualmente attribuito all’essenza della pianta una volta estratta, e quindi costituisce la vera e propria preparazione a uso farmaceutico. sono scarsamente solubili in acqua. non si utilizzano puri, anche se in piccolissime quantità, bensì adeguatamente diluiti in alcool o altro solvente, oppure in capsule.

Preparazioni che consentono l’estrazione e la concentrazione dei principi attivi.

Estratto Fluido: preparazione liquida, densa, ottenuta con vari procedimenti a partire generalmente dalla droga secca messa a contatto con solvente (percolazione) per l’estrazione, e successivamente concentrata per evaporazione fino a ottenere il rapporto 1:1 con i principi attivi della droga secca. durante la conservazione può lasciare un leggero deposito sul fondo del contenitore.

Estratto Secco: ottenuto per evaporazione totale del solvente a temperatura inferiore a 50°c. la dimensione molto piccola dei suoi granuli lo rende molto biodisponibile, perché ne facilita sia l’assorbimento sia l’utilizzazione da parte dell’organismo.

Preparazioni che attraverso opportune tecnologie estrattive ottengono solo un gruppo selezionato e omogeneo di costituenti chimici presenti nella pianta (es. i polifenoli del tè verde privi di caffeina).

attualmente la migliore e più utilizzata tecnologia estrattiva è quella con co2supercritica, per i numerosi vantaggi di efficienza estrattiva, economicità e qualità del prodotto ottenuto.

Preparati costituiti dai

liquidi presenti

nei tessuti vegetali,

ottenuti meccanicamente

per pressione della pianta fresca.

commercializzati

sotto vuoto senza

l’aggiunta di coloranti o conservanti,

sono una forma

molto semplice di somministrazione

delle piante medicinali.

ottenuto per azione del solvente acqua-glicerina-alcool su gemme fresche, giovani germogli ecc. il macerato glicerinato viene diluito 1:10 secondo la farmacopea omeopatica francese.

Preparato privo di markers fitochimici e farmacologici specifici.

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La qualità dei preparati fitoterapiciI preparati a base di erbe officinali presentano maggior complessità rispetto ai prodotti di sintesi.• Variabilità intrinseca: l’80% delle piante presenti nel mercato eu-

ropeo proviene da raccolta spontanea. Difficile definire la qualità delle sementi e parte delle piante utilizzate a causa delle variazioni naturali quali-quantitative della pianta (zona colturale, terreno e periodo di raccolta, condizioni climatiche, stress atmosferici, malattie e trattamenti chimici).

• Instabilità degli ingredienti che le compongono e che si degradano o modificano nel tempo.

• Composizione: i fitoterapici sono una miscela complessa di com-posti chimici esistenti in natura, difficilmente caratterizzabili e in cui il principio attivo può non essere noto.

• Titolo in metaboliti secondari in risposta agli attacchi dei patogeni.• Quantità effettiva: non tutti i principi attivi sono stati isolati,

caratterizzati o quantificati. Spesso l’efficacia è l’effetto farmacolo-gico di una non definita miscela di princìpi biologicamente attivi derivanti da una o più piante. A volte le concentrazioni percentuali di principio attivo non corrispondono a quelle dichiarate.

• Variabilità dei processi: difficoltà di standardizzare la raccolta, la lavorazione, l’estrazione e il magazzinaggio, il trasporto delle pian-te per ridurre la variabilità della composizione quali-quantitativa e la stabilità del preparato.

• Variabilità della classificazione: registrazione e commercializza-zione di preparati analoghi in funzione delle diverse indicazioni d’uso indicate dal produttore non sempre soggetti a registrazione specifica, obbligatoria per le specialità medicinali.

• Presenza di adulteranti/contaminanti: non sempre è previsto un controllo sulla presenza di adulteranti/contaminanti (batteri, pesticidi, metalli pesanti, agenti antiparassitari) potenzialmente dannosi al paziente.

Analisi di un fitocomplesso. La cromatografia su strato sottile (TLC, Thin

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Layer Chromatography) e la cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC, High Performance Liquid Chromatography) sono tecniche che permettono di esaminare il fitocomplesso della droga con tutti i suoi componenti e, nel caso della HPLC, anche la quantità di ognuno di essi; permettono di accertare la presenza di sofisticazioni e/o di procedimenti non corretti utilizzati durante la raccolta, l’essicazione e l’estrazione. L’HPLC consente analisi quali-quantitative accurate, riproducibili e automatizzabili, con l’unico handicap del costo elevato.Preparazione di un fitocomplesso. Le frazioni omologhe purificate (o estratti frazionati) sono preparazioni che attraverso opportune tecno-logie estrattive ottengono solo un gruppo selezionato e omogeneo di costituenti chimici presenti nella pianta (es. i polifenoli del tè verde privi di caffeina) e sono attualmente le preparazioni più utilizzate secondo i principi della moderna fitoterapia. Permettono di utilizzare solo la frazione utile, estratto totale privo dei costituenti responsabili di effetti collaterali.A proposito di qualità, occorre notare che numerosi decessi sono pe-raltro documentati da farmaci sintetici o da sostanze estranee alla composizione chimica dichiarata in etichetta.

Le erbe, dopo la stabilizzazione per essiccazione, non subiscono trat-tamento di devitalizzazione degli organismi nocivi. L’essicazione comporta trattamenti a 45°C per tempi prolungati da 30 a 50 ore e “pastorizza” il prodotto.Le successive operazioni di manipolazione, trasporto e stoccaggio costituiscono occasioni di inoculo e contaminazione più rilevante. Le lunghe catene di approvvigionamento, gli stoccaggi intermedi, la provenienza da paesi non avanzati, fanno si che nelle fasi a ridosso della preparazione e confezionamento del prodotto sia necessario garantirne la salubrità.

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Controllo della carica microbica e parassitiOccorre considerare la vicinanza del prodotto agricolo alla terra (ra-dice) come un elemento “esterno” importante, nonché la tipologia di ceppi patogeni e potenzialmente patogeni.

Le derrate essiccate sono soggette alla contaminazione batterica e all’attacco di parassiti dell’ordine dei lepidotteri e dei coleotteri. Possono attraversare barriere semplici, come imballaggi cartacei a pieghe non avvolti nel cellophane, cartone e contenitori chiusi non ermetici. Normalmente non attaccano le plastiche, il cellophane, il film di policarbonato e i cartoni satinati utilizzati per gli alimenti ma, se di elevata densità, possono perforarli. L’infestazione inizia nei dieci giorni successivi all’essiccazione (giugno-luglio nei climi temperati).Per debellare la carica microbica la pastorizzazione a caldo raggiunge temperature di 75-85°C per 10-15 secondi.Tra i metodi innovativi per l’eliminazione della carica microbica rive-stono particolare importanza.Trattamento a vapore sottovuoto: utilizzo di vapore ad alta temperatura (120°C-130°C) iniettato nella massa da trattare all’interno di una cella o erogato per 2-5 minuti . Comporta una perdita di principi attivi che arriva al 40% del contenuto degli olii essenziali.Trattamento sottovuoto con vapore saturo secco: si raggiungono tem-perature di 110°C. Utilizza il valore come un gas, agendo su tempera-tura ed evitando la successiva fase di essiccazione.La cellula microbica deve essere colpita direttamente dai raggi per un tempo sufficiente a devitalizzarla, non facile su materiali solidi, ma efficace nel trattamento di liquidi, come le acque aromatiche.Trattamento a ozono: sotto forma di gas insufflato. È adatto per pic-cole quantità, non è escluso un danno al prodotto, dovuto all’azione ossidante. Trattamento a CO2: inibisce lo stadio adulto, pupa, larva e anche le uova. Dopo il processo viene liberata in atmosfera.

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NIAS: Non Intentionally Added Substance Sono composti chimici presenti nei materiali a contatto con gli ali-menti che non vengono aggiunti per motivi tecnici durante il processo di produzione, ma che potrebbero migrare negli alimenti. Spesso la loro presenza non è nota al consumatore e nemmeno al produttore.Il sistema alimento-imballaggio è un sistema a tre componenti: ali-mento, imballaggio, ambiente.Queste componenti possono interagire tra di loro dando luogo a un trasferimento di sostanze, dette migranti. Tra l’alimento e l’imballaggio si possono verificare due tipi di interazione, di verso opposto: le com-ponenti dell’alimento possono migrare nel materiale di imballaggio e, viceversa, le componenti del materiale di imballaggio possono migrare nell’alimento. Mentre il primo fenomeno, detto migrazione “nega-tiva”, ha conseguenze soprattutto sul piano estetico, organolettico e nutrizionale, il secondo fenomeno, detto migrazione “positiva” può rappresentare un pericolo per la sicurezza del consumatore. I NIAS possono provenire da diverse fonti e includono prodotti di decomposizione dei materiali a contatto con alimenti, impurità dei materiali di partenza, prodotti indesiderati e vari contaminanti prove-nienti dai processi di riciclaggio. I prodotti di decomposizione possono essere prodotti di degradazione di polimeri, coadiuvanti tecnologici e additivi. I prodotti indesiderati possono provenire dal processo di produzione ma anche dalle reazioni chimiche tra il cibo e il suo im-ballaggio. Generalmente, è accettato considerare NIAS composti con peso molecolare inferiore a 1.000. Le sostanze con un peso molecolare più elevato sono considerate inerti nei confronti della migrazione.Fondamento della disciplina comunitaria in materia di “Food Contact” è il Regolamento CE n. 1935/2004 (noto come regolamento quadro) che stabilisce i requisiti generali cui devono rispondere tutti i materiali e oggetti destinati al contatto con alimenti. L’art.3 del regolamento quadro CE n. 1935/2004, all’articolo 3, comma 1, afferma che:

“I materiali e gli oggeti, compresi i materiali e gli articoli attivi e

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intelligenti, devono essere fabbricati conformemente alle buone pratiche di fabbricazione in modo che, in condizioni d’uso normali o prevedibili, non trasferiscano i loro componenti all’alimento in quantità che potrebbero:a) mettere in pericolo la salute,b) comportare un cambiamento inaccettabile nella composizione del cibo,c) provocare un deterioramento delle caratteristiche organolettiche degli stessi.Nel 2011, la Commissione Europea ha dato una definizione di NIAS nel Regolamento sulle materie plastiche (Reg. UE n.10/2011) 18 e 20:18. “Le sostanze utilizzate nella fabbricazione di materiali o oggetti di materia plastica possono contenere impurità provenienti dai pro-cessi di fabbricazione o estrazione. Tali impurità sono aggiunte non intenzionalmente alla sostanza nella fabbricazione della materia plastica. Le principali impurità di una sostanza, qualora esse rivesta-no un’importanza per la valutazione dei rischi, devono essere prese in considerazione e, se necessario, devono essere incluse nelle speci-fiche di una sostanza. Non è tuttavia possibile elencare e prendere in considerazione tutte le impurità nell’autorizzazione. Essere possono quindi essere presenti nel materiale o nell’oggetto senza essere incluse nell’elenco dell’Unione”. 20. “Durante la fabbricazione e l’uso di materiali e oggetti di materia plastica, possono formarsi prodotti di reazione e di degradazione. Tali prodotti sono presenti non intenzionalmente nella materia plastica (NIAS).Qualora essi siano rilevanti per la valutazione dei rischi, i principali prodotti di reazione e degradazione connessi all’uso previsto di una sostanza devono essere presi in considerazione e inclusi nelle restri-zioni della sostanza. Non è tuttavia possibile elencare e prendere in considerazione tutti i prodotti di reazione e degradazione nell’au-torizzazione. Essi non devono pertanto figurare come voci distinte

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nell’elenco dell’Unione. Tutti i rischi potenziali per la salute che il materiale o l’oggetto finale potrebbe porre, derivanti dai prodotti di reazione o di degradazione, devono essere valutati dal fabbricante conformemente ai principi scientifici di valutazione dei rischi rico-nosciuti a livello internazionale”.

Nel documento “Orientamenti dell’Unione sul Regolamento UE n. 10/2011 riguardante i materiali e gli oggetti di materia plastica de-stinati a venire a contatto con i prodotti alimentari del 2014 viene successivamente meglio chiarito il concetto di NIAS:

”Le sostanze non intenzionalmente aggiunte sono o impurezze presen-ti nelle sostanze utilizzate o intermedi di reazione formatisi durante il processo di polimerizzazione oppure ancora prodotti di reazione o di decomposizione che possono formarsi nel prodotto finale. Tali sostanze sono esentate dall’obbligo di autorizzazione e inclusione nell’elenco dell’Unione.Tuttavia, in alcuni casi, è possibile che l’allegato I e l’allegato II del Regolamento sulle materie plastiche prevedano delle restrizioni su sostanze non intenzionalmente aggiunte. In linea di principio, le sostanze non intenzionalmente aggiunte dovranno soddisfare i requisiti generali di sicurezza di cui all’articolo 3 del Regolamento quadro e sono soggette a valutazione dei rischi in linea con l’articolo 19 del Regolamento sulle materie plastiche”.

Questo documento, anche se non legalmente vincolante, spiega in modo estensivo e ben argomentato che per le sostanze non inten-zionalmente aggiunte la conformità all’articolo 3 del Regolamento Quadro CE n. 1935/2004 deve essere valutata ai principi scientifici di valutazione dei rischi riconosciuti a livello internazionale. Benché si introduca il termine NIAS nel Regolamento UE n.10/2011 riguardante le materie plastiche, anche altri materiali utilizzati, come metalli, carta, cartoni, rivestimenti possono presentare il fenomeno della migrazione di sostanze non intenzionalmente aggiunte.

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Studi sull’efficacia della fitoterapiaCome per i farmaci di sintesi, l’efficacia terapeutica di un fitocomplesso deve essere dimostrata da studi clinici controllati o da revisioni siste-matiche della letteratura scientifica.Le caratteristiche metodologiche qualificanti la sperimentazione clinica si basano sul numero e l’omogeneità dei pazienti coinvolti, controllati in doppio cieco (paziente e medico ignari della effettiva terapia prescritta) contro placebo o contro farmaco. A volte i trial non sono affidabili o ripetibili perché le preparazioni fitoterapiche (ad esempio quelle cinesi) sono composte da miscelazione di molte erbe (anche più di 20), non tutte dichiarate. Negli ultimi anni numerosi studi clinici controllati e revisioni sistematiche della letteratura, appli-cando i medesimi metodi sperimentali adottati per i farmaci, hanno l’obiettivo di verificare se e in che misura siano confermate le proprietà tradizionalmente attribuite ai fitoterapici. Dal 2004, i National Institutes of Health statunitensi hanno finanziato e stanno conducendo studi clinici volti a indagare l’efficacia di fitoterapici per la cura e preven-zione ma sperimentazioni ulteriori sono auspicabili per permettere un ricorso più estensivo e più sicuro e per stabilire effetti terapeutici o sintomatici o palliativi.Nella Tabella 4 sono elencati gli estratti fitoterapici per i quali esistono evidenze scientifiche.