Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci

Mauro MiselliMauro Miselli

Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci

InterazioneInterazione

Esito

Potenziamento Potenziamento rispostarisposta

Antagonismo Antagonismo rispostarisposta

Effetti inattesi

Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci

Marcata distanza tra evoluzione Marcata distanza tra evoluzione conoscenze teoriche e traduzione conoscenze teoriche e traduzione

in regole pratichein regole pratiche

Reale conoscenza fenomeno e Reale conoscenza fenomeno e previsione conseguenze (= esiti previsione conseguenze (= esiti

per il paziente) largamente per il paziente) largamente incompiuteincompiute

I limiti delle conoscenzeI limiti delle conoscenze

Una interazione può sfuggire perchUna interazione può sfuggire perchéé

altera alcuni parametri farmacocinetici altera alcuni parametri farmacocinetici senza causare segni e/o sintomisenza causare segni e/o sintomi

viene scambiata per problemi di resistenza viene scambiata per problemi di resistenza e/o ipersensibilite/o ipersensibilitàà

viene attribuita ad una malattia di cui il viene attribuita ad una malattia di cui il paziente paziente èè affettoaffetto

DifficoltDifficoltàà di rilevazionedi rilevazione

Effetto di un farmaco non sempre Effetto di un farmaco non sempre controllabilecontrollabile

Come misurare azioni di tipo qualitativo Come misurare azioni di tipo qualitativo (es. analgesici, antinfiammatori, ansiolitici, (es. analgesici, antinfiammatori, ansiolitici,

antidepressivi)?antidepressivi)?

Interazioni di ipoglicemizzanti, Interazioni di ipoglicemizzanti, anticoagulanti, antipertensivi, identificabili anticoagulanti, antipertensivi, identificabili

sul piano clinico (azioni monitorabili)sul piano clinico (azioni monitorabili)

InattendibilitInattendibilitàà dati sperimentali dati sperimentali

Estrapolazione allEstrapolazione all’’uomo di risultati ottenuti uomo di risultati ottenuti sullsull’’animaleanimale (differenze quali(differenze quali--quantitative enzimi quantitative enzimi

metabolizzanti) metabolizzanti) IMPOSSIBILEIMPOSSIBILEPredittivitPredittivitàà in vivo in vivo (paziente) dati (paziente) dati in vitroin vitro su su

microsomi, epatociti microsomi, epatociti LIMITATALIMITATAStudi in Studi in volontari sani (volontari sani (non trasferibili a non trasferibili a condizioni dcondizioni d’’uso abituali) uso abituali) INCAPACI INCAPACI di di

determinare rilevanza clinica interazionedeterminare rilevanza clinica interazioneFarmaci nuovi = incogniteFarmaci nuovi = incognite

> parte interazioni identificata da osservazioni > parte interazioni identificata da osservazioni casuali NO ricerche programmatecasuali NO ricerche programmate

Assenza riferimenti univociAssenza riferimenti univoci

Assenza punti di riferimento univociAssenza punti di riferimento univoci

Elenco validatoElenco validato--condiviso interazioni condiviso interazioni clinicamente rilevanti clinicamente rilevanti

NON ESISTENON ESISTEElenchi, dataElenchi, data--base, testi base, testi

NUMEROSINUMEROSISchede tecniche farmaci (RCP) Schede tecniche farmaci (RCP)

DIFENSIVA DIFENSIVA

Sovrastima del rischioSovrastima del rischio

Biorkman I et al. Drug–drug interactions in the elderly. Ann Pharmacother 2002; 36:1675-81

1 interazione 1 interazione ogni 2 prescrizioniogni 2 prescrizioni

Il problema esiste (?)Il problema esiste (?)Continui richiami di allerta Continui richiami di allerta

Attenti al lupo Attenti al lupo ““ Non mi Non mi èè mai capitato di vedere la mai capitato di vedere la conseguenza di una interazione in un conseguenza di una interazione in un

mio pazientemio paziente ””Tanto rumore per nullaTanto rumore per nulla

Argomento per Argomento per ““ espertiesperti ””

InterazioniInterazioni

Area critica che merita attenzioneArea critica che merita attenzioneDiversi studi epidemiologici ne Diversi studi epidemiologici ne

documentano ldocumentano l ’’ importanza e importanza e ll ’’ impatto in termini di salute e di impatto in termini di salute e di

costi sanitaricosti sanitari

Studio casoStudio caso--controllocontrolloPz Pz ≥≥ 66 anni, 66 anni, Ontario, trattati con gliburide, Ontario, trattati con gliburide, ACEACE--I o digitale, durata 7 anni I o digitale, durata 7 anni

Ricovero per evento avverso specifico Ricovero per evento avverso specifico secondario a interazione tra farmacisecondario a interazione tra farmaci

Rischio ospedalizzazione per Rischio ospedalizzazione per

ipoglicemiaipoglicemia x 6 sulfanilurea+cotrimossazolo x 6 sulfanilurea+cotrimossazolo tossicittossicitàà digitaledigitale x12 digossina+claritromicina x12 digossina+claritromicina

iperkaliemiaiperkaliemia x 20 ACEx 20 ACE--I+diuretico K sparingI+diuretico K sparing

Kahri J et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving atorvastatiKahri J et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving atorvastatin and fluconazole. n and fluconazole. Eur J Eur J Clin Pharmacol Clin Pharmacol 2005;2005;6060:905:905––7.7.

Segnalazioni di casi gravi Segnalazioni di casi gravi

7676 --yearyear--old male with chronic atrial fibrillation old male with chronic atrial fibrillation and aortic stenosisand aortic stenosis

Initial prescription medications:Initial prescription medications:–– Bisoprolol Bisoprolol

–– Digoxin Digoxin

–– Warfarin Warfarin

–– Doxicycline Doxicycline

–– Fucidic acidFucidic acid

–Prednisolone –Esomeprazole –Pravastatin–– FluconazoleFluconazole

Kahri J et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;60:905–7

RabdomiolisiRabdomiolisi

�� Pravastatin dosage increased from 40mg to Pravastatin dosage increased from 40mg to 80mg/day80mg/day

�� Pravastatin changed to Atorvastatin 40mg Pravastatin changed to Atorvastatin 40mg

�� After 7 days After 7 days –– Extreme fatigueExtreme fatigue

�� After 3 weeks After 3 weeks –– Hospitalized for dyspneaHospitalized for dyspnea–– Creatinine 1.36Creatinine 1.36–– CK 910 I.U.CK 910 I.U.

�� Dx: Renal Failure and DEATHDx: Renal Failure and DEATH

DV1

Diapositiva 17

DV1 Dennis Vargo; 04/12/2009

Una Una ““bussolabussola”” per orientarsiper orientarsi

Pazienti ad alto rischioPazienti ad alto rischio-- Anziani, fragili, pluritrattatiAnziani, fragili, pluritrattati

-- Insufficienza renale, epaticaInsufficienza renale, epatica

Farmaci ad alto rischioFarmaci ad alto rischio-- Indice terapeutico ristrettoIndice terapeutico ristretto

-- Induttori e inibitori enzimatici Induttori e inibitori enzimatici

Farmaci con IT ristrettoFarmaci con IT ristretto

AnticonvulsivantiAnticonvulsivanticarbamazepina, fenitoinacarbamazepina, fenitoina

Immunosoppressori Immunosoppressori ciclosporina, tacrolimus ciclosporina, tacrolimus

Warfarin Warfarin (INR)(INR)

DigitaleDigitaleLitioLitio (litiemia)(litiemia)

TeofillinaTeofillina

MetabolizzazioneMetabolizzazione

Potenziale fattore determinante Potenziale fattore determinante insorgenza interazioni clinicamente insorgenza interazioni clinicamente

significativesignificative

Enzimi sistema epatico P450 (CYP450) Enzimi sistema epatico P450 (CYP450) Induttori Induttori ⇒⇒ accelerano biotrasformazione accelerano biotrasformazione

farmaco substrato farmaco substrato ⇒⇒ ↓↓ livelli ematicilivelli ematici

Inibitori Inibitori ⇒⇒ rallentano biotrasformazione rallentano biotrasformazione farmaco substrato farmaco substrato ⇒⇒ ↑↑ livelli ematicilivelli ematici

InduttoriInduttori InibitoriInibitori SubstratiSubstratiCYP3A4CYP3A4

CarbamazepinaCarbamazepinaFenobarbitaleFenobarbitale

FenitoinaFenitoinaRifampicinaRifampicina

IpericoIperico

FluconazoloFluconazoloItraconazoloItraconazolo

KetoconazoloKetoconazoloMacrolidiMacrolidi

CotrimossazoloCotrimossazoloPompelmoPompelmo

AtorvastatinaAtorvastatinaSimvastatinaSimvastatinaCiclosporinaCiclosporina

CO CO WarfarinWarfarin

SulfanilureeSulfanilureeCYP2D6CYP2D6

RifampicinaRifampicinaFluoxetinaFluoxetinaParoxetinaParoxetina

DesipraminaDesipraminaImipraminaImipramina

CYP1A2CYP1A2 CimetidinaCimetidinaCiprofloxacinaCiprofloxacinaFluvoxaminaFluvoxamina

TeofillinaTeofillina

Interazioni farmacodinamicheInterazioni farmacodinamiche

Avvengono tra farmaci con effetti Avvengono tra farmaci con effetti farmacologici o EI simili o in farmacologici o EI simili o in

antagonismo (competizione a livello antagonismo (competizione a livello recettoriale)recettoriale)

PrevedibiliPrevedibili

Interazioni osservate con un farmaco Interazioni osservate con un farmaco si verificano (probabilmente) con altri si verificano (probabilmente) con altri

farmaci della stessa classefarmaci della stessa classe

Prolungamento QTProlungamento QT

↑↑QTQT⇒⇒ tachicardia ventricolare (torsione punta) tachicardia ventricolare (torsione punta) ⇒⇒ fibrillazione ventricolare fibrillazione ventricolare ⇒⇒ morte improvvisamorte improvvisa

Fattori di rischioFattori di rischio: et: etàà avanzata, squilibri avanzata, squilibri idroelettrolitici (es. ipopotassiemia), sindrome idroelettrolitici (es. ipopotassiemia), sindrome

congenita QT lungocongenita QT lungoAstemizolo, terfenadina, cisapride ritirati Astemizolo, terfenadina, cisapride ritirati MacrolidiMacrolidi, , cotrimossazolo, moxifloxacina cotrimossazolo, moxifloxacina

(levofloxacina), TCI, antipsicotici(levofloxacina), TCI, antipsicotici: effetti pro: effetti pro--aritmici meno chiaramente dimostratiaritmici meno chiaramente dimostrati

Sconsigliabile loro associazione soprattutto negli Sconsigliabile loro associazione soprattutto negli anziani anziani

Sindrome serotoninergicaSindrome serotoninergica

Sovrastimolazione recettori serotonina SNC Sovrastimolazione recettori serotonina SNC per effetto additivoper effetto additivo

Sintomi: alterazioni stato mentale Sintomi: alterazioni stato mentale (agitazione), disfunzioni SN autonomo (agitazione), disfunzioni SN autonomo

(sudorazione, febbre), alterazioni (sudorazione, febbre), alterazioni neuromuscolari (tremori, mioclono)neuromuscolari (tremori, mioclono)

Sospensione farmaci= risoluzione entro 24 hSospensione farmaci= risoluzione entro 24 h

Antidepressivi (SSRI,TCI, SNRI, MAOAntidepressivi (SSRI,TCI, SNRI, MAO--I), I), triptani, tramadolo, litiotriptani, tramadolo, litio

Emorragie GIEmorragie GI

SSRISSRI possono inibire captazione, possono inibire captazione, accumulo serotonina nelle piastrine accumulo serotonina nelle piastrine ⇒⇒↓↓rrilascio serotonina ilascio serotonina ⇒⇒ ↓↓aggregazione aggregazione

piastrinicapiastrinica⇒⇒ sanguinamento GI superioresanguinamento GI superiore

Numerosi caseNumerosi case--reports e alcuni (non tutti) reports e alcuni (non tutti) studi osservazionali confermano studi osservazionali confermano ↑↑rischiorischio

Rischio emorragico crescente: SSRI+ASA Rischio emorragico crescente: SSRI+ASA o FANS in pz anziani (>70 anni)o FANS in pz anziani (>70 anni)

IperkaliemiaIperkaliemia

ACEACE--I + diuretico K sparingI + diuretico K sparing

Rischio inesistente per trattamento IA Rischio inesistente per trattamento IA

Non disponibili diuretici K sparing Non disponibili diuretici K sparing [triamterene ritirato, amiloride solo [triamterene ritirato, amiloride solo associato a tiazidico (associato a tiazidico (ModureticModuretic)])]

ACEACE--I+ spironolattone nello SC I+ spironolattone nello SC (monitoraggio kaliemia, funzionalit(monitoraggio kaliemia, funzionalitàà renale renale

GFR)GFR)

Maggio2009

Marzo 2010

Dicembre2009

Aprile2010

Ottobre2010