Interazioni farmacologiche nella terapia anticoagulantee interazioni con farmaci non antitrombotici...
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Interazioni farmacologiche nella terapia anticoagulante
Matteo Grezzana UOC Geriatria
Convegno di Aggiornamento «La terapia anticoagulante tra passato,
presente e futuro» Tivoli Terme: Hotel Duca D’Este, 11 aprile 2015
U.O.C. di Medicina Interna del P.O. di Tivoli
Il sottoscritto Matteo Grezzana ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, dichiara che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario
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Adverse Drug Reaction
REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS (Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972)
Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate
nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia.
Tutti i farmaci possono provocare delle reazioni avverse.
4 RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -1-
Caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche
Dose Frequenza e via di somministrazione Durata della terapia Formulazione farmaceutica
Relativi al farmaco
5 RILEVANTI FATTORI PER LA
COMPARSA DI ADR -2-
Età Sesso Insufficienze organi emuntori Patologie concomitanti-intercorrenti Allergie Gravidanza Predisposizioni genetiche
Relativi al paziente
6 RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -3-
Interazioni tra farmaci Autoprescrizione Interazioni con cibo/bevande Consumo di alcool Farmaci scaduti Conservazione del farmaco Inquinanti ambientali
Estrinseci addizionali
ADR
Le interazioni farmacologiche determinano reazioni avverse
8 INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI
0
10
20
30
40
50
60
0-5 6-10 11-15 16-20 Numero di farmaci prescritti
May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322
Farmaci con segnalazioni di ADR fatali (n. 450) nel periodo 2001-2006 in Italia (Leone R et al. Drug Saf. 2008)
Farmaci Numero totale dei casi fatali
Numero di schede con ADR causanti la morte
Numero di schede con ADR
contribuenti alla morte
Ceftriaxone 24 18 6
Ticlopidina 22 7 15
Nimesulide 17 5 12
Amiodarone 13 3 10
Allopurinolo 12 8 4
Simvastatina 12 0 12
Warfarin 12 3 9
Paracetamolo 10 4 6
Ricoveriospedalieri
Ricoveriper ADR
% sui ricoveri
> 65 7.553 1.251 16,6*
< 65 116.241 4.820 4.1
totale 123.794 6.071 4,9
*La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)
Ricoveri ospedalieri per ADR una meta-analisi su 68 lavori
(Beljer HJM and De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54)
Definizione di sospetta reazione avversa da farmaci
Qualsiasi evento clinico nocivo che si presenta durante il trattamento con
un farmaco, che è temporalmente correlato all’assunzione dello stesso e che non è attribuibile del tutto e
con certezza ad altri fattori.
Pirmohamed, BMJ 1998
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DEFINIZIONE DI REAZIONE AVVERSA DA FARMACI GRAVE
Qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita.
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Frequenza delle reazioni avverse
Il 5-10% dei pazienti trattati con farmaci ha una reazione avversa
Il 3-6% dei ricoveri in ospedale è dovuto ad una reazione avversa
Il 6-10% dei pazienti ricoverati in ospedale ha una reazione avversa
Studio GARDA (Geriatric Adverse Reaction Drugs Assumption)
MONITORAGGIO INTENSIVO IN GERIATRIA
Progetto di formazione sul campo
M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010
Studio GARDA
Paz. ricoverati nel periodo studio 1215
Paz. inseriti nello studio 1023 (84%)
Paz. con ADR causa del ricovero 114 (11%)
Paz. con ADR durante il ricovero 257 (25%)
M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010
Punto di debolezza del progetto GARDA
Iponatriemia sintomatica
61 ADR causa di ricovero
Anemia
Ipokaliemia grave
Aumento pericoloso INR
Sincope
Iperkaliemia grave
Insufficienza renale acuta
M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
AltriAntitumorali
Beta-BloccantiAntipsicoticiAntibatterici
AntidepressiviInibitori di pompa protonica
AnticoagulantiACE-inibitori
Antiaggreganti piastriniciDiuretici
N. casi
GARDA: ADR causa di ricovero
M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010
Farmaci più segnalati come causa di ricovero
Classe di farmaci Principio attivo N. casi totali Diuretici Furosemide
Spironolattone Canreonato di potassio Associazioni
30
Antiaggreganti piastrinici Acido acetilsalicilico Lisina acetilsalicilato Clopidogrel Ticlopidina
16
ACE inibitori Ramipril Enalapril Perindopril
16
Anticoagulanti orali Warfarin 11
Inibitori pompa protonica Esomeprazolo Lansoprazolo
11
74 ADR durante ricovero
ipokaliemie
ematoma sottocutaneo
anemia
iponatriemia
aumento pericoloso INR
eritema
trombocitopenia iperglicemia iperkaliemia
aumento rilevante creatinina
diarrea da clostridium
stipsi
M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010
0 20 40 60 80 100 120
Altri
Inibitori di pompa protonica
Glucosidi cardioattivi
Cortisonici
Antidolorifici
Antiaggreganti piastrinici
Antibatterici
Anticoagulanti
Diuretici
N. casi
GARDA: ADR durante ricovero
M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010
Farmaci più segnalati durante il ricovero
Classe di farmaci Principio attivo N. casi totali Diuretici Furosemide
Spironolattone Canreonato di potassio Associazioni
108
Eparina a basso peso molecolare
Enoxaparina Nadroparina Deltaparina
49
Antibiotici Ampicillina+sulbactam Ceftriaxone Amoxicillina+ac. Clavulanico Ecc.
47
Antiaggreganti piastrinici Lisina acetilsalicilato Acido acetilsalicilico Clopidogrel Ticlopidina
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Anticoagulanti orali Warfarin 17
Quasi tutto quello che si sa delle ADR di un
farmaco parte dalla segnalazione spontanea E’ l’unico modo per tenere facilmente sotto
controllo tutti i farmaci in commercio Dagli anni ’60 in avanti tutti i Paesi nel mondo
hanno un sistema di segnalazione spontanea delle reazioni avverse
Segnalazione spontanea
Numero di segnalazioni per milione di abitanti
Segnalazione spontanea nel mondo
Le cause della sottosegnalazione in Italia
Scarsa attenzione e sottostima della dimensione del problema reazioni avverse
Incertezza diagnostica
Non conoscenza del ruolo e degli obiettivi della farmacovigilanza
Difficoltà organizzative (manca la scheda, a chi devo inviarla, ecc.)
La farmacovigilanza vissuta come adempimento burocratico e le paure legali
Anticoagulanti e interazioni
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Interazioni “scontate”
Tutti gli altri anticoagulanti
Tutti gli antiaggreganti
Tutti i FANS, compresa aspirina e coxib
AUMENTANO IL RISCHIO EMORRAGICO
Eparina, EBPM, fondaparinux
In associazione a tutti gli altri anticoagulanti, antiaggreganti (vecchi e
nuovi) e a tutti i FANS incrementano il rischio emorragico
Più per effetto di sommazione che per reale interazione farmacologica
warfarin Oltre 140 interazioni
descritte Prevalentemente per induzione o
inibizione del CYP450 (enantiomero S CYP2C9, enantiomero R CYP3A4)
L’evento embolico te lo manda Iddio, l’emorragia te la mando io
Niccolò Marchionni, Verona 2015
warfarin Meno di 20 inducono aumento del rischio
trombotico
Oltre 110 inducono aumento del rischio
emorragico
Warfarin e interazioni principali
Rischio emorragico • Paracetamolo • Allopurinolo • H2-antagonisti e PPI • Amiodarone e altri
antiaritmici • Propranololo • Triciclici e SSRI • Calcioantagonisti • Cefalosporine, Chinoloni,
Macrolidi, Tetracicline • Antimicotici • Atorvastatina
Rischio trombotico
• Agenti antitiroidei • Rifampicina • Barbiturici • Carbamazepina • Chinina • Estrogeni • Spironolattone • Colestiramina • Trazodone • Sucralfato
warfarin
L’indice terapeutico è basso.
Ma è davvero il più suscettibile ad
interazioni?
Probabilmente NO! La sua azione è però
facilmente monitorabile con il
parametro INR
warfarin e alimenti
Lattuga, spinaci, cavolfiori, broccoli, rape, fagioli, aglio e pesce
Sono ricchi di vitamina K
Diminuiscono l’efficacia anticoagulante
Succo di pompelmo è inibitore enzimatico
Aumenta il rischio emorragico
warfarin e prodotti a base di erbe
Su 36 preparati analizzati 12 hanno interazioni con warfarin
10 di questi aumentano il rischio emorragico (ippocastano, papaya,
ginkgo biloba, guaranà, artiglio del diavolo, ecc..)
2 aumentano il rischio trombotico (iperico e ginseng)
Dabigatran
Non è metabolizzato dal CYP450
Ma è substrato della P-gp
Inibitori P-gp
Aumento concentrazione
plasmatica
Rischio emorragico
Dabigatran e interazioni
Induttori P-gp
Riduzione concentrazione
plasmatica
Rischio trombotico
Dabigatran e interazioni
Dabigatran e interazioni con farmaci non antitrombotici
o FANS Rischio emorragico
• Dronedarone • Amiodarone (meno
importante, ma lunga emivita)
• Verapamil • Chinidina • Claritromicina • Ketoconazolo • Ticagrelor • Ritonavir
Rischio trombotico
• Rifampicina • Carbamazepina • Fenitoina • Fenobarbital • Iperico
Rivaroxaban e Apixaban
Sono metabolizzati dal CYP450 (CYP3A4)
E sono substrato della P-gp
Inibitori P-gp e
CYP3A4
Aumento concentrazione
plasmatica
Rischio emorragico
Rivaroxaban, Apixaban e interazioni
Induttori P-gp e
CYP3A4
Riduzione concentrazione
plasmatica
Rischio trombotico
Rivaroxaban, Apixaban e interazioni
Rivaroxaban, Apixaban e interazioni con farmaci non antitrombotici
o FANS Rischio emorragico
• Antimicotici azolici • Ritonavir
Rischio trombotico
• Rifampicina • Carbamazepina • Fenitoina • Fenobarbital • Iperico
Rivaroxaban
Apixaban
Rivaroxaban (e Apixaban)
...semplificando... (semplicisticamente?) -1
• Le interazioni tra tutti gli antitrombotici sono pericolose, ma non tutte vietate
• L’associazione tra antitrombotici e FANS è sempre pericolosa
• Gli anticoagulanti parenterali non hanno interazioni significative con altre classi di farmaci
• Il Warfarin è gravato dal maggior rischio di interazioni, ma è il più studiato e il suo effetto è facilmente monitorabile
...semplificando... (semplicisticamente?) -2
• I NAO sono generalmente più maneggevoli dal p.d.v. delle interazioni
• I NAO non devono mai essere associati a Dronedarone, azolici, e antivirali per HIV; attenzione a macrolidi, Ca-antagonisti non diidropiridinici e altri antiaritmici
• Tutti i NAO possono perdere efficacia se associati a rifampicina, vecchi antiepilettici ed iperico (Erba di san Giovanni)
“...non c’è niente di più difficile da prendere in mano, di più pericoloso da guidare e di più incerto successo che avviare un nuovo ordine di cose, perché l’innovazione ha nemici in tutti quelli che hanno operato bene nelle vecchie condizioni e soltanto tiepidi sostenitori in coloro che potranno essere avvantaggiati dal nuovo”. “Il Principe” di Macchiavelli (1513)