Definizione di anestesia localeDefinizione di anestesia locale

Il termine anestesia locale indica il blocco, transitorio e reversibile, della conduzione

nervosa sensitivo-motoria in un’area circoscritta del corpo, che si attua mediante

farmaci su pazienti vigili

Farmacologia deglianestetici locali

Farmacologia deglianestetici locali

• Storia e considerazioni generali

• Canali del Na, elettrofisiologia cellulare, e attività degli anestetici locali

• Farmacocinetica degli anestetici locali

• Tossicità degli anestetici locali

Storia dell’anestesia localeStoria dell’anestesia locale• Albert Nieman scopre

effetto anestetico dellacocaina (1860)

• Koller e Gartner descrivono l’anestesialocale (1884)

• 1884 Halsted iniettacocaina direttamente nelnervo mandibolare e nelplesso brachiale

• Coca-Cola (1886) e molti altri prodotticontenenti cocaina sonocommercializzati

Carl Koller1857 -1944

William S. Halsted

Storia dell’anestesia localeStoria dell’anestesia locale• 1904 Einhorn

scopre la procaina, termostabile(Novocaine)

• 1943 Lofgren scopre la lidocaina(Xylocaine)

AmideAmideAmideEstereAmideEstereEstereEstereEstere

1989SandbergRopivacaina1957EkenstamBupivacaina1956EkenstamMepivacaina1949Marks, RubinCloroprocaina1943LofgrenLidocaina1928EislerTetracaina1904EinhornProcaina1895SalkowskiBenzocaina1860NiemannCocaina

Cronologia degli anesteticilocali

Cronologia degli anesteticilocali

Anestetici locali• Gli anestetici locali bloccano reversibilmente

la generazione e la conduzione assonicadell’impulso nervoso a livello di assoni ed altre membrane eccitabili in cui i canali del sodio rappresentano lo strumento principale per la generazione del potenziale d’azione

• Tale proprietà può essere utilizzata per bloccare le sensazioni dolorifiche a partenza da specifiche aree somatiche e la vasocostrizione di tali zone mediata dall’attività tonicosimpatica

Anestetici locali: esteri vs. amidi

Anestetici locali: esteri vs. amidi

• Struttura comune– Anello aromatico– Amine terziarie– Catena intermedia alifatica

• Legami– Legame amidico (es. lidocaina)– Legame estereo (es. procaina)

Formula di struttura degli anestetici locali

Gruppo lipofilo

Gruppo ionizzabile

Ran

g, D

ale

e R

itter

2001

. 2°

ed.,

Cas

a E

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ce A

mbr

osia

na

Rapporto struttura/attività degli anestetici locali

Canali del sodio voltaggio-dipendenti (Nav)

Canali del sodio voltaggio-dipendenti (Nav)

• Propagano i potenziali d’azione nel nervo e nel muscolo

• Modellano e filtrano gli inputs sinaptici

• Iniziano e mantengono le oscillazioni del potenziale d’azione cellulare (nodo del seno) e la generazione dei burst (cellule nervose)

Caratteristiche strutturalidei Nav canali

Caratteristiche strutturalidei Nav canali

• 1 grande α subunità(260 kD) (percorsodi conduzione degliioni)

J. Exp. Biol. 2002; 205: 574-84

Caratteristiche strutturali dei Nav canaliCaratteristiche strutturali dei Nav canali

Citoplasma

Potenziale d’azione• Na canali aperti, permettono flusso disodio

• in millisecondi, Na canali ritornano ad unostato di inattivato, non conducente

Filtro di selettività ionica al canale

Sensore del voltaggio

Cancello di inattivazione

Caratteristiche strutturalidei Nav canali

Caratteristiche strutturalidei Nav canali

• 2 β subunità piùpiccole (30 kD)

• Contribuisconoall’ancoraggio dellasub. α alla membrana

J. Exp. Biol. 2002; 205: 574-84

Caratteristiche strutturalidei Nav canali

Caratteristiche strutturalidei Nav canali

• Tutte le subunitàsono altamenteglicosilate

Meccanismo d’azione specifico deglianestetici locali

Meccanismo d’azione specifico deglianestetici locali

D4 S6

Legame anestetici locali a D4 S6Legame anestetici locali a D4 S6

• Aumentoidrofobicitàpermette un migliorfitting nella cavitàdi legame per glianestetici localicon carica neutra

Godwin. Biophys Chem 2005;113:1-7

gli anestetici locali impediscono i cambiamenti conformazionali per il passaggio del Na

Caratteristiche di legame

• No corrente Na+ attraverso i canalilegati ad anestetici locali

• Legame degli anestetici locali favorito da:

– Depolarizzazione– Na canali aperti o inattivati– Frequenti impulsi (uso-dipendenza)

Interazione degli anestetici locali con i canali del sodio

Rang, Dale e Ritter 2001. 2° ed., Casa Editrice Ambrosiana

Rang, Dale e Ritter 2001. 2° ed., Casa Editrice Ambrosiana

Progressione degli eventi bioelettrici durante il blocco anestetico

Potenza anesteticoCMI (concentrazione minima inibente): concentrazione del farmaco al di sotto della quale la fibra ritorna ad essere eccitabile

Meccanismo d’azione aspecifico deglianestetici locali

Meccanismo d’azione aspecifico deglianestetici locali

Benzocaina

Azione stabilizzante di membrana dovuta all’elevata lipofilia della molecola

Dissolvendosi nell’assolemma, ne determinerebbero una espansione tale da alterare la conformazione dei canali del Na

Sequenza del blocco di un nervo daparte degli anestetici locali

Sequenza del blocco di un nervo daparte degli anestetici locali

Diversa sensibilità in base al diametro e generazione di potenziali ad elevata frequenza

Caratteristiche farmacocineticheCaratteristiche farmacocinetiche

• Assorbimento dipende da:

Sede di iniezione (vascolarizzazione distrettuale)Dose somministrataAttività vasodilatatrice intrinsecaIdro/liposolubilità della molecolaPresenza o meno di vasocostrittore

Velocità di assorbimento degli anestetici locali in funzione del distretto corporeo

• Legame farmacoproteico:Legame con α1-glicoproteina acida, varia a

seconda dei compostiLegame con proteine degli eritrociti

• Distribuzione dipendente da:- concentrazione ematica della molecola non

ionizzata- rapporto idro/liposolubilità- struttura membrane cellulari- vascolarizzazione dei tessuti

Caratteristiche farmacocineticheCaratteristiche farmacocinetiche

Caratteristiche farmacocineticheCaratteristiche farmacocinetiche

• Metabolismo:- Aminoesteri sono rapidamente inattivati per

idrolisi dalle pseudocolinesterasi plasmatiche e dalle esterasi tessutali

- Aminoamidi sono stabili e resistenti all’idrolisi, metabolizzati a livello epatico da ossidasi (CYP450)

• Escrezione:- Eliminazione renale per filtrazione glomerulare- Acidità delle urine facilita l’eliminazione

aumentando la quota ionizzata

Fattori influenzanti la PKFattoriFattori influenzantiinfluenzanti la PKla PK

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Effetti indesideratidegli anestetici locali

EffettiEffetti indesideratiindesideratideglidegli anesteticianestetici localilocali

Gli effetti tossici degli anestetici localinon derivano dalla sola inibizione dei

canali del Na!

Effetti indesiderati deglianestetici locali

EffettiEffetti indesideratiindesiderati deglideglianesteticianestetici localilocali

Anestetici locali legano ed inibiscono differenti recettori e canali

AnesteticiAnestetici localilocali leganolegano ed ed inibisconoinibiscono differentidifferenti recettorirecettori e e canalicanali

• Na, K, Ca canali

• Enzimi– Adenylyl cyclase– Guanylyl cyclase– Lipasi

• Recettori– Nicotinico– NMDA– β2-adrenergico

Effetti indesideratiEffetti indesideratiSNC- Agitazione- Confusione- Tremori- Convulsioni- Depressione respiratoria

Cardiovascolare- Aritmie cardiache- Depressione miocardica e vasodilatazione- Diminuzione pressione arteriosa

Effetti da sovradosaggioEffettiEffetti dada sovradosaggiosovradosaggio

Indicazioni

• Anestesia topica su cute e mucose

• Anestesia per infiltrazione, iniezione direttamente nel tessuto

• Anestesia perineurale, iniezione intorno ai nervi periferici o plessi nervosi

• Anestesia spinale, iniezione nello spazio subaracnoideo al di sotto della 2° vertebra lombare

• Anestesia epidurale, infusione nello spazio epidurale a livello della regione sacrale, lombare, toracica

ControindicazioniControindicazioni