Il management della AOP in Medicina Generale

Vito Milazzo

Trapani 21 Aprile 2012

AOP: cenni epidemiologici

• Prevalenza totale: 3-10% ( MMG 1500 assistibili : 45-150 )

• soggetti > 70 anni: prevalenza del 15-30%

Solo in 1/3 dei pazienti, AOP è diagnosticata e trattata

• Sintomi tipici: 10-30% dei pazienti con AOP

• Sintomi atipici: 30-40% dei pazienti con AOP

• Assenza sintomi: 30-50% dei pazienti con AOP

AOP: comorbidità

AOP: comorbiditàIncreased risk VS general population (%)

Original event Myocardial infarction Stroke

Myocardial infarction

Stroke

Peripheral arterial disease

5–7 x greater risk (includes death)

3–4 x greater risk(includes TIA)

2–3 x greater risk(includes angina and sudden death)

9 x greater risk

4 x greater risk(includes fatal MI and other CHD death)

2–3 x greater risk(includes TIA)

Il rischio di eventi CV maggiori

è correlato alla severità di AOP

Malattia coronarica in pazienti con Arteriopatia Obliterante Periferica

Prevalenza di PAD asintomatica (ABI patologico) e di claudicatio Intermittens nella popolazione Generale

Quadro clinico (descritto come stanchezza, dolore o crampo) riproducibile con l’esercizio

fisico ed alleviato dal riposo

AOP: quadro clinico

CLAUDICATIO INTERMITTENT

Femoro-

poplitee

Aorto-

iliache

Tibiali

Poplitee

Iliaco-

femorali

Localizzazioni lesioni ATS

Polpaccio

Anca-gluteo

Malleolo-

piede

Gamba

Coscia

Localizzazione dolore

EpidemiologiaLa prevalenza della PAD dimostra una correlazione positiva con l’Età2,5 % Età 40-808,3% Età 60-6918.3% Età 70-79Prevalenza di PAD asintomatica (ABI patologico) e di claudicatio Intermittens nella popolazioen Generale

Il primo segno clinico è la: claudicatio Intermittens

• Comparsa di un dolore crampiforme, ripetitivo dei muscoli dell’arto inferiore gamba quando il soggetto cammina o sale le scale e che scompare immediatamente con l’interruzione della marcia

PAD: Stadi della malattia(classificazione secondo Fontaine)

Stadio I: asintomatica (ABI < 0,9)

Stadio II A: claudicatio intermittens > 200 mt

Stadio II B: “ “ < 200 mt

Stadio III: dolore a riposo

Stadio IV: ulcere e gangrena

SINTOMATOLOGIA DELLA AOP

• lesioni prossimali : dolore anca, glutei o coscia

• lesioni distali: dolore al polpaccio• claudicatio di piede: malattia infra-poplitea• per diagnosi differenziale:• sede, durata , intervallo libero di marcia e

intervallo massimo di marcia, riproducibilità

ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA (AOP)

• Presenza di lesioni stenosanti od ostruenti delle arterie degli arti inferiori

• Aterosclerosi causa più frequente di PAD

• Aaltre cause (rare: arteriti)

• AOP: MANIFESTAZIONE DI ATEROSCLEROSI SISTEMICA

Molti soggetti asintomatici hanno però una PAD diagnosticata mediante l’indice

pressorio caviglia/braccio(ABI = ankle-brachial index)

anormale = < 0.90

Tabagismo

Diabete/iperglicemia

Età

Ipertensione arteriosa

Dislipidemie

Insufficienza renale

Sesso maschile

Etnia

AOP: fattori di rischio

Prevalence of “traditional” cardiovascular risk factors in persons with PAD(Selvin & Erlinger, Circulation 2004)

• Hypercholesterolemia 60%• Hypertension 74%• Diabetes 26%• Current smokers 33%• At least 1 factor 95%• 2 or more factors 72%

OBIETTIVO: CESSAZIONE COMPLETA

Il fumo è, insieme al diabete, il fattore di rischio più importante per la progressione dell’AOP

Più dell’80% dei pazienti con AOP è fumatore o ex-fumatore

“Heavy smokers” hanno rischio x 4 di claudicatio intermittent

Gravità AOP aumenta con n° sigarette

Il fumo è associato ad un’incidenza di amputazione 11 volte maggiore

Associazione con AOP più importante che con CAD

Controllo dei fattori di rischio: FUMO

METODI• Educazione sanitaria• Programmi formali di cessazione con assistenza di psicoanalisi• Terapia sostitutiva con nicotina → cerotti transdermici, gomme, spray nasali…• Farmaci → FDA si a bupropione (ZYBAN) no a clonidina (CATAPRESAN) e nortriptilina

(PAMELOR) • Integratori: iperico e biancospino• Agopuntura

Rigotti NA, N Eng J Med 2002

…..solo il 10% riesce a smettere0.1% da soli5% con programma educativo

sanitario16% con terapia sostitutiva30% con bupoprione

Jorenby DE , N Eng J Med 1999

Ma a lungo termine…Ad 1 anno

EFFETTI

Riduzione del rischio di morte per cause cardiovascolari

Rallentata evoluzione AOP → CLI

Miglior esito degli interventi di rivascolarizzazione

Può aumentare l’autonomia di marcia

Controllo dei fattori di rischio: FUMO

Lipid modification

Statin treatment in subjects with PAD• Several reports documented a reduction of new cases or

worsening of PAD and improvement of claudication

• Statin use is associated with superior leg functioning independent of cholesterol levels and other potential confounders (McDermott et al., Circulation 2003)

• 19% relative reduction in major cardiovascular events independent of age, sex, lipid levels(Heart Protection Study, Lancet 2002)

EFFETTI (solo statine)

- Aumento autonomia di marcia- Aumento ABI- Rallenta progressione AOP- Miglioramento qualità della vita- Miglioramento outcome perioperatori- Riduzione del rischio cardiovascolare

Cochrane Reviews 2007

METODI- Modifica stile vita (dieta ed attività fisica regolare)- Farmaci:

- Statine- Fibrati (efficacia non provata su AOP, ma solo su CAD)

Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA

“…Alte dosi di statine e livelli più bassi di LDL-colesterolo sono entrambi indipendentemente associati con un migliore outcome in pazienti con AOP. Questi risultati supportano l’idea che le statine abbiano effetti favorevoli non solo per la capacità di abbassare i livelli plasmatici di lipidi, e dovrebbero quindi essere considerati in tutti i pazienti con AOP, a prescindere dai livelli plasmatici di lipidi” Harm Feringa et al: J Vasc

Surg 2007

Oltre ad abbassare i livelli di lipidi, le statine possono ridurre il grado di infiammazione come dimostrato dalla riduzione dei livelli ematici di PCR

Albert MA et al: JAMA 2001

Pazienti che hanno livelli più bassi di PCR dopo terapia con statine hanno un outcome clinico migliore, a prescindere dal riscontro lipidico ottenuto

Ridker PM et al: N Eng J Med 2005

Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA

Favorevoli, ben documentati, sulla progressione della microangiopatia (retinopatia e nefropatia)

Miglioramento degli outcome cardiovascolari

Non esistono trials controllati sugli effetti della terapia antidiabetica sulla storia naturale dell’AOP

METODI Dieta, calo ponderale, esercizio fisico Farmaci (insulina, Ipoglicemizzanti orali,

etc.)

EFFETTI

Controllo dei fattori di rischio: DIABETE

Approccio diagnostico ai paz con sospetta PAD

• Anamnesi corretta• Esame obbiettivo accurato• Indice caviglia-braccio (ABI) e pressioni

segmentarie• Doppler CW• Eco(color) doppler pan-arterioso• (Pletismografia strain-gauge) ?• Arteriografia arti inferiori

Indice pressorio caviglia-braccio • (ABI: ankle-brachial index)

• Misurazione indice caviglia –braccio (indice di Winsor)

• A livello di art. tibiali ant. e post• ABI = • pressione sistolica alla caviglia / pressione

sistolica brachiale : V.n >1• Se ABI < 0.9 indice prognostico negativo

per rischio cardiovascolare

Management ed Esami Strumentali

Claudicatio Non Invalidante

Sforzo

Sbilanciamento del dell’equilibrio microcircolatorio

Management ed Esami Strumentali

Claudicatio Invalidante

• Non esiste alcuna relazione diretta fra Perfusione-ossigenazione e performance deambulatoria

• L’autonomia di marcia dipende dall’adattamento al lavoro in ischemia con tendenza al viraggio dal metabolismo aerobico a quello anaerobico con Acidosi metabolica

PAD è in genere una malattia benigna.

Evoluzione in 5 a in persone con PAD e claudicatio =• ~ 5%-10% rivascolarizzazione• 5% ischemia critica• 1%-4% amputazione

(Ouriel K., Lancet 2001)

tuttavia……

Prevalenza di altre CVD in paz. con PAD è alta• 33% (Selvin & Erlinger, Circulation 2004)

Associazione di PAD con Cardiopatia Ischemicae Malattia Cerebrovascolare

• Circa il 50% dei claudicanti soffre anche di angina• Paz con angina hanno 6 volte la probabilità di PAD• Paz con PAD asintomatici = hanno 2-3 volte il rischio

di eventi coronarici in 5-8 a di follow-up(Fowkes F.G.R., Atherosclerosis 1997)

Sottovalutazione della patologia

Su 1000 soggetti con PAD

83 % dei pazienti e 49% dei loro Medici di famiglia

non conoscono/sottovalutano la Diagnosi

( Hirsc et al : Pad detection awebwess, treatment in primary care. Jama 2001.

Sottovalutazione della patologia

Pazienti : Sottostima dei rischi di eventi cardiovascolari eSottostima della necessità di trattamento

Medici : Meno ipolipemizzanti, antiaggreganti ecc. ai pazienti con PAD rispetto a coronaropatici

Inizio del trattamento a valore soglia di LDL-Colesterolo > di quello dei coronaropatici.

Raccomandazioni per lo screening delle AOP

Soggetti a rischio di PAD Chi sono ?Età < 50 anni e presenza di Diabete ed ulteriore fattore di rischio c.v.

Età tra i 50 e i 69 anni con storia di fumo e/o diabete

Età >_ 70 anni

Sintomi suggestivi di C.I.

Concomitanza di patologia carotidea, cardiaca, renale ACC/AHA Guidelines JACC 2006

Epidemiologia clinica storia naturale della C.I.

1000 pz con AOP

700 claudicazione

Non invalidante

75 peggioramento dolorea riposo intermittente

15 peggioramento ic

3 amputazione 3 altre terapie

60 peggioramento claudicazione e dolore a riposo

300claudicazione

Non invalidante

225 claudicazioneInvalidante stabile

9 salvataggioarto

6 procedurerivascolarizzanti

54 altre terapie

Esame ClinicoE’ generalmente sufficiente per confermare la diagnosi di arteriopatia obliterante degli arti inferiori25 e deve essere orientato alla ricerca di  patologie correlate.

L’anamnesi non deve essere limitata solo alla valutazione della situazione vascolare, ma deve essere orientata alla ricerca di fattori di rischio (tabagismo, dislipemia, ipertensione arteriosa, diabete) ed altre patologie correlate (cardiopatia, insufficienza cerebro-vascolare, respiratoria, renale, anemia, policitemia, stati di ipercoagulabilità, ecc.)

L’esame clinico è generalmente sufficiente per confermare la diagnosi di arteriopatia obliterante degli arti inferiori e deve essere orientato alla ricerca di patologie correlate.Raccomandazione Grado A,livello 1b

La palpazione dell’aorta addominale, del polso femorale, popliteo, tibiale posteriore e

pedidio; l’auscultazione di soffi può fornire utili informazioni aggiuntive. 

Esami ultrasonograficiL’indice pressorio caviglia/braccio è un semplice test, eseguibile anche con pocket doppler, che fornisce una valutazione quantitativa, sempre ripetibile, del flusso e pertanto della gravità della patologia correlata alla sintomatologia riferita dal paziente28

Deve essere rilevato al momento della prima visita in entrambe gli arti e

controllato ad ogni peggioramento della sintomatologia.

Il primo accertamento, oltre alla valutazione clinica è ultrasonografico ed è rappresentato dalla valutazione emodinamica, che viene efffettuata con la determinazione della pressione sistolica alla caviglia e dalla determinazione del rapporto pressorio caviglia-braccio.Raccomandazione 1, Grado A

 

 

L’eco-color-Doppler può essere utilizzato come esame non invasivo per localizzare e valutare la sede e la gravità della lesione arteriosa responsabile della sintomatologia e l’eventuale associazione di patologia aneurismatica

particolarmente indicato per lo studio morfologico della biforcazione femorale, della femorale superficiale, profonda e poplitea31

L' ecocolor-Doppler è l’esame di primo livello per lo studio morfologico di segmenti delle arterie dell’arto inferiore. E’ particolarmente indicato per lo studio della biforcazione femorale e delle arterie femorali.superficiale e profondaRaccomandazione 7 Grado C

Ecodoppler arterioso arti inferiori

Diagnostica per immagini di 2°livello

Negli ultimi anni la disponibilità di nuove apparecchiature multislice hanno aumentato significativamente la sensibilità e la specificità dell’angio-TC nella diagnostica delle arteriopatie periferiche.

Possibilità di una valutazione morfologica (associazione con patologia aneurismatica, presenza di dissezione) e qualitativa (calcificazioni) del vaso, con la disponibilità di particolari software di ricostruzione (MIP, MPR, VRT) è possibile ottenere immagini dell’albero arterioso del tutto sovrapponibili a quelle angiografiche

Il limite di questa metodica è rappresentato dallo studio dei vasi di gamba in presenza di estese calcificazioni.In queste circostanze l’utilizzo dell’angio-RM ha una maggiore sensibilità e specificità in quanto risulta meno influenzata dalla presenza di calcificazioni

anche se risulta spesso difficoltoso distinguere tra stenosi e ostruzioni.

Diagnostica per immagini di 2°livelloL’angioRM è indicata inoltre nei pazienti nei quali è controindicato l’uso di mezzo di contrasto iodato.Raccomandazione11, Grado B

L’angiografia è un esame invasivo e gravato da un certo tasso di morbilità (0.1% di reazioni gravi al mezzo di contrasto42 e mortalità (0.16%)4

L’angiografia è indicata solo nei pazienti in cui si ipotizzi una rivascolarizzazione, al fine d’identificare la lesione responsabile.Raccomandazione 13, Grado A

 

 

Diagnostica per immagini di 2°livello

 

L' angiografia e’ indicata solo nei pazienti con patologia arteriosa multifocale o nei pazienti destinati ad intervento chirurgico nei quali la diagnostica non invasiva non sia ritenuta sufficiente (10-15% dei casi), in funzione della tecnica che si intende utilizzare.Raccomandazione 14, Grado B

Percorsi Diagnostico-Terapeutici, sono la traduzione delle raccomandazioni delle linee guida (LLGG) adattata ad uno specifico contesto organizzativo, prevalentemente locale

Definizione delle Priorità

La priorità dell’AOP, al fine di redigere un PDT ad hoc è stata valutata secondo criteri oggettivi di prevalenza, urgenza, gravità e possibilità di intervento. aL’AOP, infatti, è una condizione clinica associata ad elevata mortalità e che condivide con la patologia cardio ecerebrovascolare i medesimi fattori di rischio e meccanismi di danno vascolare. Essa si presenta come un problema di salute pubblica molto comune nella popolazione occidentale: la prevalenza varia dal 4% intorno ai 40 anni di età sino al 20% oltre i 70 anni.Gravità e urgenza di trattamento sono prerogativa degli stadi più vanzati

Tabella 1: Ruoli e rapporti collaborativi tra MMG e SV nella gestione del pazientecon AOP

MMG

Diagnosi o sospetto clinico di malattia vascolare

Misura di ABI

Approccio terapeutico iniziale

Richiesta di esami strumentaliper diagnosi differenzialeper ulteriori approcci terapeuticianche su indicazione di altri Specialisti

Richiesta di consulenza specialisticaper approfondimento diagnosticoper terapie specialistiche specificheIn sintesi: a)Valutazione clinica generale; b) Educazione del paziente eT erapia medica di fondo; c) Individuazione dei casi daavviare allo SV per consulenza e/o eventuale presa in carico; c) Follow-up

Tabella 1: Ruoli e rapporti collaborativi tra MMG e SV nella gestione del pazientecon AOP

Specialista Vascolare

Prima visita e controllo, su richiesta del MMG o dello SV

Suggerimenti terapeutici

Esecuzione di esami strumentali

Formulazione del percorso di approfondimento diagnostico

Erogazione delle terapie specialisticheIn sintesi: a) Diagnosi circostanziata; b) Terapia specialistica; c)Gestione dei casi complessi; d) Follow-up

Tabella 1: Ruoli e rapporti collaborativi tra MMG e SV nella gestione del pazientecon AOP

Relazione MMG-SV

MMG: Richiesta di consulenza e/o esami strumentali, fornendo preciso quesito diagnostico e dati anamnestici utili alla valutazione.

SV: referto diagnostico dettagliato e circostanziato, con eventuali suggerimenti terapeutici. Indicazione di eventuali altre consulenze specialistiche da richiedere, e relativa motivazione.

Indicazioni di strategia e tattica terapeutica per la gestione comune e condivisa dei casi complessi

L’assistenza specialistica Ospedaliera dovrebbe attuare la cosiddetta “ presa in carico “ dei pazienti a maggiore complessità ed erogare procedure e trattamenti di intensità medio-alta o richiedenti alte tecnologie secondo le modalità organizzative Day Service/hospital, ric. Ordinario

Valutazione dell’impatto del PDTA

Indicatori di processo e di risultato

1. % di pazienti affetti da AOP e dei loro MMG che siano consapevoli della presenza della malattia e dei suoi risvolti prognostici.

2. % di pazienti affetti da AOPin cui sia disponibile una determinazione di ABI a riposo controllato una volta l’anno

Valutazione dell’impatto del PDTA

Indicatori di processo e di risultato

3. % di pazienti affetti da AOP che abbiano svolto un programma di esercizio fisico controllato

4. % di pazienti affetti da AOP in cui siano noti i valori pressori , colesterolo ldl e hdl, trigliceridi, glicemia e il consumo di bevande alcoliche.

5. % di pazienti affetti da AOP che continuano a fumare e % di pz in terapia con un antiaggregante piastrinico.

Arteriopatia obliterante periferica asintomatica (Fontaine stadio 1)

Quando sospettarla

Soggetto asintomatico con riscontro occasionale di calcificazioni o placche arteriose aorto-iliache

1. Età >anni o Età > 50-69 anni con storia di Tabagismo o Diabete 2. Età > 50 anni con segni oggettivi di S. Metabolica 3. Ipo-asfigmia dei polsi periferici 4. aterosclerosi coronarica, carotidea, aortica, insufficienza renale

Epidemiologia

Ogni 100 pz claudicanti ne esistono 100 con AOP asintomatica e 100 sintomatici che non consultano il Medico. Rischio c.v. 5-7 % eventi Maggiori /anno.

Claudicatio lieve (Fontaine stadio 2 A)

Quando sospettarla

Dolore ai muscoli degli arti inferiori che insorge salendo più di due rampe di scale o dopo un intervallo di marcia costante e maggiore di 200 metri e scompare in meno di due minuti dalla cessazione dello sforzo

Prevalenza

Obiettivi

3% a 40 anni; 6% a 60 anni; 18-20% a > di 70 anni.

Esami raccomandati ABI, Ecocolordoppler arti inf., aorta addominale , TSA e valutazione per ricerca della Cardiopatia ischemica

Rallentare la progressione della malattia prevenire eventi c.v. maggiori. Correzione dei f.r. migliorare la capacità di marcia. Consigliare un programma di attività fisica regolare.

Claudicatio moderata (Fontaine stadio 2 b)

Quando sospettarla

Dolore ai muscoli degli arti inferiori che insorge salendo meno di due rampe di scale o dopo un intervallo di marcia costante e inferiore a 200 metri e scompare in un tempo superiore a due minuti dalla cessazione dello sforzo

Prevalenza

Obiettivi

3% a 40 anni; 6% a 60 anni; 18-20% a > di 70 anni.

Esami raccomandati ABI, Ecocolordoppler arti inf., aorta addominale , TSA e valutazione per ricerca della Cardiopatia ischemica

Rallentare la progressione della malattia prevenire eventi c.v. maggiori. Correzione dei f.r. migliorare la capacità di marcia. Consigliare un programma di attività fisica regolare.

Claudicatio severa (Fontaine stadio 2 b)

Quando sospettarla

Dolore ai muscoli degli arti inferiori che insorge salendo meno di una rampa di scala o dopo un intervallo di marcia costante e inferiore a 100 metri e scompare in un tempo superiore a due minuti dalla cessazione dello sforzo

Epidemiologia

Obiettivi

Rischio c.v. globale : mortalità 20% in 3 anni . Ischemia critica :40% in 16-18 mesi. Amputazione 35% in due anni.

Esami raccomandatiABI, Ecocolordoppler arti inf., aorta addominale , TSA e valutazione per ricerca della Cardiopatia ischemica

Rivascolarizzazione endovascolare se anatomia favorevole, terapia farmacologica, Prev.eventi c.v. maggiori , antipiastrinici…

AOCP ( ARTERIOPATIA OBLITERANTE CRONICA PERIFERICA )

E’ dovuta, come per quasi tutte le patologie croniche delle arterie, a deposizione di placche aterosclerotiche steno-ostruenti

nelle arterie degli arti inferiori;

Condivide gli stessi fattori di rischio (fumo,diabete,ipertensione,dislipidemia) delle lesioni

ateromasiche localizzate in altri organi ed apparati

Molto spesso fa parte di una malattia generalizzata: la ARTERIOPATIA POLIDISTRETTUALE.

E’ l’acronimo con cui si denomina la arteriopatia degli arti inferiori ad

insorgenza non acuta

A.O.C.P. - SEMEIOTICA

• Alterazione degli annessi cutanei

• Pallore, eritrocianosi, lesioni trofiche

• Palpazione: ipo - asfigmia dei polsi periferici, ipotermia, aree di anestesia

A.O.C.P. CLINICA - progressione dei sintomiA.O.C.P. CLINICA - progressione dei sintomi

Assenza di sintomi

Claudicatio intermittens (autonomia di marcia limitata)

Distrofie ungueali/pilifere

Tempo di recupero aumentato

Diminuzione del perimetro di marcia libero

Dolore a riposo, soprattutto notturno

Lesioni ischemiche

CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE

I STADIO 

• Sensazione di freddo – ipotermia

- -sudorazione

• Rarefazione dei peli

• Distrofie ungueali

• Presenza di soffi

• Iposfigmia dei polsi periferici

CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE

II STADIO (insufficienza arteriosa relativa) 

• Dolore da sforzo: claudicatio intermittens

soglia fissa periodo di lavoro asintomatico remissione pronta con

l’interruzione dello sforzo prevalenza dell’arto più

compromesso localizzazione polpaccio +++

coscia e/o anca e/o natica ++ piede +

 

CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE

II STADIO (segue)

 • Sensazione di freddo – ipotermia

• Pallore (arto controlaterale, sollevamento)

• Ipotrofia muscolare, -riflessi tendinei

• Iposfigmia o perdita dei polsi periferici

• Distrofie degli annessi cutanei

CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE

III STADIO (insufficienza arteriosa assoluta)

• Dolore a riposo- multiple lesioni focali- occlusione critica

- Localizzazione- Dita- piede con irradiazione alla gamba

- -clinostatismo -ortostatismo- -al freddo -al caldo

- può essere ridotto o soppresso (anestesia) da neuropatia (diabetica) coesistente

  - Sensazione di freddo – ipotermia- Parestesie- Perdita totale di peli

CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE

IV STADIO (lesioni trofiche dolorose) 

• Segue di giorni o settimane la comparsa dell’insufficienza arteriosa assoluta

• Può essere quadro d’esordio in individui anziani

• Ulcere periungueali ed interdigitali

• Gangrene delle dita o del piede distale

ARTERIOPATIA OBLITERANTE DEGLI ARTI INFERIORI

TERAPIA MEDICA   Iniziale approccio di tipo

conservativo:

1.correzione dei fattori di rischio

2.terapia fisica (esercizio muscolare)

3.profilassi antitrombotica

ARTERIOPATIA OBLITERANTE

DEGLI ARTI INFERIORI TERAPIA MEDICA

 • Correzione dei fattori di rischio     iperlipidemia: CT <200mg/dl, C-LDL <115/100mg/dl     ipertensione (--bloccanti/RVS; PA/P di perfusione)  diabete (-sensibilità all’insulina, con o senza

iperisulinemia) = -frequenza di amputazioni  fumo: la continuazione del fumo di sigaretta, dopo l’esordio della

claudicatio, determina significativo aumento del rischio di IMA e di amputazioni, nonchè, dopo un intervento di

rivascolarizzazione, un rischio aumentato di inefficienza degli impianti di protesi.

     menopausa 

ARTERIOPATIA OBLITERANTE

DEGLI ARTI INFERIORI

TERAPIA MEDICA • Miglioramento del flusso ematico

 - Vasodilatatori

- --agonisti - --bloccanti - nitrati - Ca2+-antagon., prostanoidi)

  - Farmaci attivatori del flusso collaterale

- Ketanserina 

- Farmaci metabolici- L-propionilcarnitina

L-propionil-carnitina

“Orgoglio italiano”

A differenza della

• L-carnitina che svolge un ruolo fondamentale nel metabolismo del muscolo cardiaco e scheletrico

e della• L-acetilcarnitina che agisce a livello

neuronale

• La L-propionilcarnitina è il primo farmaco in grado di ridistribuire il consumo dell’ossigeno tra endotelio e tessuto muscolare scheletrico

I meccanismi d’azione della L-propionil-Carnitina nell’arteriopatia periferica

L-Propionil-Carnitina

Effetto antiinfiammatorio

Effetto emoreologico

Effetto profibrinolitico

Effetto antiproliferativo

Inibizione endotelina -1

Aumento carnitina e protezione integrità endoteliale

Aumento Carnitina muscolo scheletrico ed endotelio

aterosclerosi

Tendenza alla trombosi

Vasodilatazione periferica

Aumento flusso arti inferiori

Resistenza tissutale all’ischemia

Il propionile esterificato svolge un’azione anaplerotica

L’antischemico tissutale per il paziente affetto da arteriopatia obliterante degli arti inferiori

La LPC all’interno del mitocondrio viene scissa in L-carnitina, che ripristina il fisiologico metabolismo energetico, e propionile che, trasformato in succinato, alimenta per via anaplerotica il ciclo di Krebs

A.O.C.P. - TRATTAMENTOA.O.C.P. - TRATTAMENTO

• Trattamento medico– Antiaggreganti– Antitrombotici– Reologici– Vasodilatatori– Anticoagulanti orali– Statine

• Trattamento chirurgico– Tromboendoarterectomia– Angioplastica con stenting endovascolare– By-pass

• con vena • protesico

“importa quanto bene vivi , non quanto a lungo! Pensa sempre alla qualità della vita e non alla

quantità!”

Statine: non solo colesterolo

• Numerosi trials clinici hanno dimostrato che i benefici indotti dall’uso delle statine esulano dal mero livello di colesterolemia raggiunta.

• Sono cosi’ emersi i cosiddetti “ nuovi effetti” delle statine.

Statine: effetti

• Ipolipemizzante• Pleiotropico • Evoluzione della placca aterosclerotica • Ripristino della funzione endoteliale • Antiflogistico• Altri

Ipolipemizzante

• Riduzione del colesterolo totale• Riduzione di LDL-C

• Incremento di HDL-C• Riduzione dei TG

Esito: rimodellamento della placca con stabilizzazione.

“ la dislipidemia borderline e il

rischio cardiovascolare “

I fattori di rischio da misurare

Principali fattori di rischio cardiovascolare modificabili e non modificabili.

Fattori di rischio cardiovascolare

Non modificabili (costituzionali/genetici) Modificabili

Maggiori Minori (Emergenti)

Età Fumo - LDL piccole e dense

Sesso maschile Diabete mellito - Omocisteina

Familiarità per malattie cardiovascolari in età precoce Ipertensione arteriosa - Lipoproteina(a)

Etnia - Colesterolo totale ed LDL Obesità

- Colesterolo HDL-marcatori umorali di flogosi (proteina C-reattiva, citochine, etc.)

- Trigliceridi-fattori pro-trombotici (PAI-1, fibrinogeno, etc.)

Più basso è il colesterolo-LDL, minore è la probabilità di avere un evento cardiovascolare

Più alto è il rischio, maggiore è la necessità di abbassare il colesterolo-LDL e di effettuare una terapia più aggressiva

COLESTEROLOe rischio cardiovascolare

COLESTEROLOe rischio cardiovascolare

3

13. Rischio cardiovascolare e fattori non lipidici

L’omocisteina e la PCR

Da Ridker PM, et al. N Engl J Med. 1997;336:973-979.

Cosa fare di fronte al paziente dislipidemico

o con SM?

Misure di intervento nel paziente dislipidemico

La prima misura è di tipo dietetico-comportamentale, con un “ciclo di almeno di 3 mesi di dieta mirata a ridurre l’apporto di grassi e calorie e con aumento dell’attività fisica”*

*Expert Panel NCEP, JAMA 2001; 285:2486-2497.

Un ipolipemizzante di nuova generazione

Composizione di EZIMEGA

Omega-3: 604 mgResveratrolo:10 mgPolicosanoli: 10 mgMonascus purpureus: 200 mg

(pari a monacolina K 3 mg)Vitamina B6: 3 mgVitamina B12: 2,5 -gCoenzima Q10: 10 mgL-Carnitina: 100 mg

Omega-3

ACIDI GRASSI INSATURI

Gli Omega-3

A B

Differenza fra una placca instabile (a sinistra) ed una placca stabile (a destra). Quella a sinistra ha il nucleo lipidico (la polpa gialla) infarcito di macrofagi, che rilasciano sostanze infiammatorie (calore) ed enzimi litici che degradano la capsula (o cappuccio fibroso) esterna; questo cappuccio risulta assottigliato e sfibrato, notate i lembi aperti. Questa placca è calda, nel senso fisico del termine, e si sta rompendo.

Gli Omega-3

Sono ormai numerosi gli studi osservazionali e sperimentali, ma soprattutto i trial clinici, che hanno evidenziato gli effetti benefici degli acidi

grassi poliinsaturi Ω 3 (PUFA n-3).

Il primo effetto biologico individuato è stato quello ipotrigliceridemizzante, per cui tali farmaci sono stati

indicati dapprima nel trattamento delle dislipidemie mentre successivamente sono stati evidenziati gli effetti antinfiammatorio, antiaggregante, antiaterotrombotico ed antiaritmogenico.

Sulla base delle evidenze attualmente disponibili, i PUFA n-3, trovano indicazione nella

prevenzione non solo secondaria, ma anche primaria della cardiopatia ischemica e della morte cardiaca improvvisa.

Omega-3

Policosanoli

Policosanoli

I policosanoli sono alcoli alifatici saturi estratti dalla canna da zucchero (Saccharum officinarum). Sono diventati interessanti dal punto di vista scientifico a partire dalla metà degli anni ’90.

Oggi vari studi suggeriscono che l’integrazione di queste sostanze alla dieta a dosi comprese fra 5 e 10 mg/die migliora numerosi parametri lipidici, in particolare riduce le LDL di circa il 25%.

Resveratrolo

Resveratrolo

Monacolina K

L’interesse scientifico ed che circonda il riso rosso è legato alla presenza di Monascus purpureus; durante la sua attività fermentatrice, questo lievito si arricchisce infatti di un gruppo di sostanze, denominate monacoline, a cui è stata scientificamente attribuita una spiccata attività ipolipidemizzante. Tra queste, spicca la monacolina K, che rispecchia la struttura chimica e l'azione farmacologica della lovastatina. Similmente alle statine, la monacolina K del riso rosso è in grado di inibire la HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril Coenzima A reduttasi) che rappresenta un enzima chiave nella biosintesi del colesterolo.

Meccanismo d’azione della Monacolina K: inibizione della sintesi endogena del colesterolo

Aumento clearanceLDL circolanti

Aumento espressionerecettori LDL epatici

Deplezione pool critico di colesterolo nell’epatocita

Riduzione attività HMG CoA reduttasi

Diminuita produzionedi VLDL

Alterata composizionedelle VLDL

Meccanismo d’azione della Monacolina K

Tollerabilità della Monacolina K

Se assunto ad alte dosi e per lunghi periodi, il riso rosso fermentato potrebbe ricalcare gli effetti collaterali delle statine (alterazioni epatiche, tossicità muscolare) e le loro interazioni con farmaci specifici (soprattutto i fibrati ed alcuni antibiotici - antivirali).In proposito, tuttavia, non esistono dati certi, tanto che gli studi clinici condotti fino ad oggi, non hanno riscontrato effetti collaterali significativi; quelli più conosciuti e documentati riguardano la possibile insorgenza di lievi disturbi gastrointestinali (dolori e bruciori allo stomaco, reflusso gastroesofageo, flatulenza) e mal di testa.

Per quanto riguarda gli integratori alimentari contenenti Monacolina K il dosaggio massimo consentito è di 3 mg per dose giornaliera [nota del Ministero della Salute 600.12/AG21/2839 del 01/10/2003 e successiva circolare 600.12/AG21/3178 del 12/11/2003].Secondo il Ministero della Salute “Il limite predetto, infatti, è stato individuato come il più idoneo ad assicurare adeguate garanzie di sicurezza d’uso e a mantenere entro limiti fisiologici gli effetti del prodotto, considerato il complesso dei costituenti dell’estratto di riso rosso fermentato”.

A favore della sicurezza degli integratori a base di riso rosso fermentato, è possibile sintetizzare un interessante studio clinico randomizzato in doppio cieco che ha testato la tollerabilità del riso rosso fermentato a dosaggi doppi di quelli consentiti in Italia (6 mg di Monacolina K) sul medio termine di 24 settimane in 62 pazienti ipercolesterolemici precedentemente intolleranti ai trattamenti con statine.

Diversi studi avevano già dimostrato la tollerabilità della Monacolina K in pazienti ad alto rischio di tossicità (anziani e soggetti con insufficienza renale). Questo studio americano ha dimostrato che l’impiego di monacoline estratte da Monascus purpureus è associato ad un’incidenza di mialgie ed innalzamento di CPK sovrapponibile a quello del placebo in una piccola casistica di pazienti selezionati. L’abbassamento dei livelli di colesterolo LDL è però risultato significativo rispetto al gruppo trattato con placebo

Tollerabilità della Monacolina K

Coenzima Q10

Coenzima Q10 (2)

• Riduzione della perossidazione delle LDL (LDLox)

• Miglioramento della disfunzione endoteliale

• Riduzione della pressione arteriosa

• Riduzione delle concentrazioni di Lp(a)

• Rigenerazione del CoQ10 consumato dalle statine

• Riduzione della cardiomiopatia dilatativa

- RCV

- IMA -28%

-ECT -45%

Coenzima Q10

L-Carnitina

Catabolismo degli acidi grassi a fini energetici (ATP)

Metabolismo dei trigliceridi e delle VLDL

Metabolismo della lipoproteina a [Lp(a)]

Complesso B6/B12

piridossale 5'-fosfato (PLP), la forma biologicamente attiva della vitamina B6

Complesso B6/B12

Shen J, Lai C-Q, Mattei J, et al. AM J Clin Nutr 2010; 91:337-342.

piridossale 5'-fosfato (PLP), la forma biologicamente attiva della vitamina B6

Complesso B6/B12

Rischio relativo (RR) di un primo evento cardiocircolatorio dopo stratificazione dei pazienti per livelli sierici di PCR. Le variazioni di RR sono tutte statisticamente significative (p<0.01).

*Età, fumo, ipertensione, diabete, terapia sostitutiva ormonale

Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565.

Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido)

EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato)

Effetti delle Statine

Disfunzione/attivazione endoteliale

Coagulazione/attivazione piastrine

inibitorioinibitorio

inibitorio

inibitorio

Infiammazione/attivazione immunologica

Statine

FegatoSintesi

colesterolo epatico

Rottura della placca/occlusione trombotica

Placca aterosclerotica ricca di lipidi

trombo

Nucleo lipidico

Statine

Inibizione HMG-CoA reduttasi

INTERAZIONI FARMACOLOGICHECON LE STATINE:

le principali classi di farmaci a rischio

INTERAZIONI FARMACOCINETICHE Ciclosporina Eritromicina, Claritromicina – antibiotici macrolidi Antifungini azolici (ketoconazolo e simili) Calcio-antagonisti Acido nicotinico Diazepam, Midazolam, ecc. – benzodiazepine Anticoagulanti cumarinici (warfarin)

INTERAZIONI FARMACODINAMICHE Gemfibrozil – fibrati

Questi farmaci legano in maniera covalente gli acidi biliari, bloccandone il riassorbimento intestinale, aumentando l’espressione di recettori LDL epatici e stimolando il catabolismo delle LDL

• Gli acidi biliari (> 95%) sono riassorbiti a livello dell’ileo distale• Il blocco del riassorbimento porta a conversione del colesterolo in acidi biliari nel fegato• La riduzione del colesterolo intracellulare porta ad aumentata sintesi endogena e captazione mediante aumento dell’espressione dei recettori LDL

Sequestranti degli acidi biliari:Resine a scambio ionico

Farmaci che riducono LDL

• Prima scelta: Statine• Statine / Ezetimibe

• Seconda scelta: Resine o fenofibrato

• Quando si usano le statine bisogna controllare:

• Transaminasi e CPK

Farmaci ed HDL

• Derivati acido nicotinico: aumento dal 15 al 35%

• Fibrati: aumento dal 10 al 25%

• Statine: aumento dal 4 al 10%

• Colestiramina: aumento del 2%

• Ezetimibe: aumento dal 6 all’8%

CILOSTAZOLO

TERAPIA DELLA CLAUDICATIO

Esperienza più che ventennale in Giappone (1988) ed in seguito in altri 9 paesi Asiatici, fra cui Cina e Sud Corea, ed in America Latina con indicazioni allargate (anche ulcere, sensazione di freddo, prevenzione di restenosi)

Approvazione FDA negli USA nel 1999 come farmaco anticlaudicatio

Approvazione nel Regno Unito dal 2001, in uso anche in Germania ed Irlanda

Approvazione in Italia e commercializzazione da aprile 2009

Cilostazolo è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 3A

Si differenza dagli altri inibitori della PDE 3 per la capacità di bloccare il re-uptake della adenosina

Sono stati sviluppati moltri inibitori della PDE3, tra i quali il milrinone, il vesnarinone, l’enoximone ed il pimobendano. Questi inibitori sono stati studiati come farmaci inotropi nello scompenso cardiaco grave, ma il loro uso è stato abbandonato per un aumento di mortalità nei pazienti trattati.

CILOSTAZOLO – Proprietà farmacologiche

La capacità del Cilostazolo di indurre anche un’inibizione del re-uptake dell’adenosina determina effetti sulla contrattilità miocardica e sulla frequenza cardiaca significativamente minori di quello del milrinone e di altri farmaci simili

L’assorbimento è rapido e non influenzato dalla dose Il cibo aumenta l’assorbimento di circa il 25% Cilostazolo deve essere assunto 30 minuti prima o due ore

dopo la colazione e il pasto serale A seguito di somministrazione di dosaggi multipli di

cilostazolo 100 mg due volte/die in pazienti con patologia vascolare periferica lo steady state viene raggiunto entro 4 giorni.

Metabolizzazione epatica ad opera del sistema citocromo P450

Eliminazione prevalentemente renale (circa 75%); il resto con le feci

La farmacocinetica del cilostazolo e dei suoi metaboliti non è stata interessata in modo significativo dall’età o dal sesso dei soggetti sani di età compresa fra 50 e 80 anni → Nessuna variazione della dose nel paziente anziano

CILOSTAZOLO – Farmacocinetica

Insufficienza renale Non è necessario un aggiustamento del dosaggio in

pazienti con clearance della creatinina >25 ml/min Cilostazolo è controindicato nei pazienti con clearance

della creatinina < 25 ml/min (l’eliminazione è renale!!).

CILOSTAZOLO – Farmacocinetica

Insufficienza epatica Nei pazienti con epatopatia lieve non è necessario un

adattamento del dosaggio Non sono disponibili dati su pazienti con

insufficienza epatica da moderata a grave, ma essendo prevalentemente metabolizzato attraverso gli enzimi epatici, è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

CILOSTAZOLO - Interazioni

Omeprazolo e lansoprazolo (induttori citocromo P450) (associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA)

Diltiazem (associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA)

Eritromicina (associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA)

Altri (es. ketoconazolo, fluoxetina, sertralina): mancano studi ma probabile incremento delle concentrazioni di cilostazolo e suoi metaboliti (forti inibitori citocromo P450)

La somministrazione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 mg di succo di pompelmo (potente inibitore del sistema citocromo P-450 3A4) non ha determinato effetti notevoli sulla farmacocinetica del cilostazolo

CILOSTAZOLO - ASPIRINA

CILOSTAZOLO - Associazioni

Studi a lungo termine: Numero limitato di pazienti (n= 201) Dosi e durata trattamento variabili: (75 – 80 – 325 mg per

54 – 137 g.)

Non è emersa nessuna tendenza manifesta di un’incidenza maggiore di eventi emorragici avversi nei pazienti che assumevano cilostazolo e aspirina rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di aspirina.

Nessun cambiamento significativo Parametri della coagulazione Aggregazione piatrinica

Si raccomanda di non superare la dose giornaliera di 80 mg.

CILOSTAZOLO - ANTICOAGULANTI

In uno studio clinico con dose singola assenza di inibizione del metabolismo della warfarina o effetti sui parametri della coagulazione.

Tuttavia, è necessaria cautela in pazienti trattati contemporaneamente con cilostazolo e agenti anticoagulanti, rendendo necessario un monitoraggio frequente per ridurre la possibilità di emorragie.

CILOSTAZOLO - Associazioni