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http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htmDinamica delle Popolazioni BattericheLaboratorio di Microbiologia Sperimentale ed

Epidemiologia

Polimixine

Le polimixine sono un gruppo di antibiotici attivo essenzialmente sulla

membrana esterna dei gram-negativi. I composti agiscono disorganizzando la

struttura creando dei pori che consentono il passaggio di elettroliti. In ogni caso si altera la permeabilità della

cellula che muore per shock osmotico. La polimixina risulta tossica ed ha un uso

limitato all'emergenza di organismi multiresistenti.


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DAPTOMICINA

Interagisce con la funzionalità di membrana dissipando il gradiete dela forza motrice protonica, quindi incide sulla sintesi

del peptidoglicano della parete dell’RNA, DNA proteine, acidi grassi ecc. Ne deriva una attività antibatterica di tipo

battericida.

Spettro d'azione limitato ai batteri Gram-positivi aerobi ed anaerobi (Stafilococchi coagulasi-positivi e negativi, anche meticillino-resistenti; Enterococchi; Streptococchi; Listerie;

Clostridium spp., anche C. difficile; Peptococchi e Peptostreptococchi).

Farmacocinetica Non assorbita per via orale: ottimo assorbimento per via i.m. Legame p. plasmatiche molto alto: 90%. Buona distribuzione tissutale. Scarsa metabolizzazione.

Eliminazione prevalentemente renale. Emivita: 8-9 h.

Indicazioni infezioni da batteri Gram-positivi aerobi ed anaerobi resistenti ad altri farmaci.


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daptomicina


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Rappresentazione schematica del meccanismo d’azione della daptomicina


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A generalized view of the action of agents targeting the bacterial membrane and electron transport chain. a | Inhibition of the electron transport chain diminishes energy production and depolarizes the membrane. In Mycobacterium tuberculosis, this is achieved by inhibition of the ATP synthase and NADH type II dehydrogenase. The uncontrolled generation of nitric oxide is also toxic to cytochrome oxidases in dormanttuberculosis and in Pseudomonas aeruginosa biofilms. b | Killing mechanisms of membrane-damaging agents, as elucidated from antimicrobial peptides. Toroidal pore formation: aggregation of the antimicrobial bends the lipid bilayer, forming a pore. Barrel-stave pore formation: the hydrophobic portion of the antimicrobial aligns with membrane lipids, with the hydrophilic portion facing inward to form a pore. Carpet-like pore formation: coating of the bilayer is proposed to result in micelle formation and membrane dissolution. Not all agents will exhibit these actions, as this depends on drug structure and the interactions made in the membrane. By damaging the membrane, these antimicrobials affect numerous cellular functions, including the function of membrane-bound enzymes such as those involved in the respiratory chain. For simplicity, potential binding to membrane proteins and the effects on peptidoglycan biosynthesis are not shown. NDH1, NADH type I dehydrogenase; SDH, succinate dehydrogenase; NR, nitrate reductase complex.


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POL7080.POL7080 from Polyphor (structure unavailable) is a protein epitope

mimetic (PEM) under development for the treatment of P. aeruginosa infections. It was found to have a novel, non-membrane-

lytic mechanism of action, with the cellular target identified as a homolog of the beta barrel protein LptD (Imp/OstA), which functions in outer membrane biogenesis. POL7080 is a lead compound derived

from a series of macrocyclic -hairpin mimetics of the cationic antibacterial peptide protegrin-1 optimized to improve antibacterial activity, decrease cytotoxic hemolytic activity, and improve plasma stability. This compound was active in the nanomolar range against

Pseudomonas spp. (MIC90 of 0.13 g/ml) but was largely inactive against other Gram-negative and Gram-positive. POL7080 showed in

vivo efficacy in mouse septicemia and lung and thigh infection models. In a phase 1 clinical trial in healthy volunteers, single doses

were well tolerated at plasma concentrations expected to meet or exceed efficacious levels, with no serious adverse events reported.


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Antimetaboliti

In questo gruppo sono inclusi i sulfamidici, storicamente tra i farmaci in uso da più

tempo, ma per problemi di tossicità nei paesi Anglosassoni sono stati eliminati. Gli inibitori

della diidrofolatoreduttasi e cioè trimetoprim, brodimoprim e iclaprim che

inibiscono di fatto la sintesi di acido folico e quindi del DNA, sono molecole ad ampio spettro che possono essere utilizzate in

infezioni comunitarie da sole o in associazione con altri farmaci.


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Iclaprim

Is a novel diaminopyrimadine drug, related to TMP. Iclaprim inhibits bacterial dihydrofolate reductase (DHFR) in a similar manner to TMP but possesses higher affinity due to increased hydrophilic interactions between iclaprim and DHFR. It has activity against MRSA, VISA and VRSA, and against multidrug-resistant S. pneumoniae. It also has in vitro activity against Gram-negative bacteria and atypical bacteria (Mycoplasma, Legionella, Chlamydia spp).


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Antibiotici peptidici

I batteri producono molti metaboliti che sono detti primari se sono

essenziali per il mantenimento e la crescita delle cellule e secondari

per tutte le altre funzioni (segnalazioni, antimicrobici, ecc),

tra questi ultimi rientrano gli antibiotici peptidici.


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I batteri sono grandi produttori di peptidi, inizialmente classificati come batteriocine. Hanno diversi meccanismi d’azione. Sono stati classificati

anche per il fatto che in parte i microorganismi elaborano proteine che portano ad un prodotto

finale come la polimixina, la bacitracina.

Sono state ulteriormente distinte in microcine quando prodotte da gram-negativi, lantibiotici

(α,β) da gram-positivi e batteriocine non lantibiotici stabili al calore da gram-positivi. Anche

i virus rientrano tra i produttori di peptidi che hanno un’attività citotossica.


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Difensine, peptidi prodotti dalle cellule dei mammiferi, (macrofagi, neutrofili,

cellule epiteliali o della mucosa). Anfibi, insetti (melettina e cecropina)

Le piante, (tionina) attiva: gram-positivi, gram-negativi, funghi, lieviti,

altre cellule. Spiccata attività nei confronti dei funghi che riflette il ruolo

di patogeni che hanno questi microorganismi nel mondo vegetale.


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Anche se di molti composti si conosce la sequenza degli aminoacidi è difficile predire l’attività antibatterica in parte

perché tali molecole in soluzione possono cambiare la struttura e perché

solo quando interagiscono con il bersaglio assumono una struttura

definitiva e funzionale.


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Sono proteine anfipatiche con una parte idrofila e una idrofoba. Nei gram-negativi si combina con il

lipopolisaccaride (LPS), mentre nei gram-positivi si ha il coinvolgimento con altre strutture della superficie

esterna che porta ad una permeabilizzazione.


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Competono, con gli ioni Ca++ e Mg++ alterando le normali proprietà della

membrana. Impermeabilizzazione con formazione di pori fessure o buchi che consentono il passaggio di una grande varietà di molecole incluso il peptide

medesimo.Stesso meccanismo per α-lantibiotici, mentre

i β-lantibiotici hanno struttura globulare e interagiscono con alcune proteine

funzionali.


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Brilacidin.A number of mimics of AMPs, both peptidic and nonpeptidic, have been

investigated for their potential as therapeutic drug candidates. The purpose of such mimics is to derive compounds that could maintain the amphiphilic properties of naturally occurring AMPs while solving obstacles mentioned

above that have prevented peptide-based antimicrobials from thus far reaching the market as antimicrobial agents. One approach has been to use

chemical mimics, i.e., arylamide foldamers, consisting of an arylamide backbone and various charged groups, as exemplified by brilacidin (PMX-

30063), a peptidomimetic lead compound being developed for the treatment of S. aureus infections . The reported MIC90 against 263 S. aureus isolates tested was 1 g/ml, with an MIC range of 0.5 to 2 g/ml, and only 2.7% of the strains exhibited an MIC of 2 g/ml . Bactericidal activity was not affected by

the presence of 50% human serum. PMX-30063 recently completed a phase 2 clinical trial to treat patients with ABSSSI infections caused by S. aureus and demonstrated clinical efficacy and safety in all evaluated doses, although 65

to 87% of the treated patients exhibited numbness and tingling.


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Molecole in evoluzione

Antibiotici peptidiciXF-73 è attivo sulla membrana cellulare inibisce S. aureus, incluso quello cresciuto su biofilms.PMX-30063, PTX002 (S. aureus)D-16 attacca la membrana di Acinetobacter, P. aeruginosa e dei funghi .L19-45 attivo suP. aeruginosa.NB-001,NB-002,NB-003 e NB-401sono nanoemulsioni che presentano attività su batteri, viruses, funghi.


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Nitrofurani

I nitrofurani si distinguono in due gruppi in base al loro assorbimento gastroenterico:

Nitrofurani assorbiti per via gastroenterica, utiIizzati come antisettici delle vie urinarie: nitrofurantoina

nifurtoinolo, nifurfolina, nifuratel. - Nitrofurani non assorbiti per via gastroenterica, utilizzati come antisettici intestinali: furazolidone, nifuroxazide, nifurzide; essi trovano impiego, oltre

che nelle infezioni gastro-intestinali batteriche, anche nelle parassitosi intestinali: Giordia lamblia

(furazolidone).


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Nitrofurani

Meccanismo d'azione L'azione antibatterica dei nitrofurani è dovuta alla riduzione del gruppo N02 in

amino o idrossilamino da parte delle reduttasi batteriche. Questa riduzione

enzimatica comporta una inibizione della sintesi degli acidi nucleici batterici, che si

traduce morfologicamente nella formazione di batteri di grandi dimensioni,

di tipo filamentoso.


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NitrofuraniSpettro antibatterico e resistenze batteriche Lo spettro d'azione è medio. Batteri regolarmente sensibili sono: Staphylococcus

saprophyticus, streptococchi, enterococchi, E. coli, Bacteroides (MIC < 50 /lg/ml).

Batteri a sensibilità minore e variabile sono (MIC 25-200 /lg/ml): Klebsiella, Enterobacter, Serratia, P. mirabilis. Microrganismi più spesso resistenti (MIC > 150 /lg/ml) sono: Proteus, Pseudomonas ed i germi intracellulari sprovvisti di parete (Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma, Rickettsia).

Batteri resistenti sono Treponema e Leptospira (resistenza naturale).

Inoltre, alcuni nitrofurani (furazolidone) possiedono azione su alcuni protozoi quali Giardia e Trichomonas. Il pH ottimale per la loro attività antibatterica è in ambiente acido (pH 5-6); in ambiente alcalino l'attività antibatterica è ridotta. Le resistenze batteriche acquisite sono rare,


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Nitroimidazoli

Grosso gruppo di antimicrobici che include nello spettro batteri gram-positivi e gram-negativi, protozoi, elminti e certi tipi di cellule cancerogene, ma verso gli anaerobi esprimono grande potenza. Il metronidazolo, il più noto e usato di questo gruppo di composti, entra

nella cellula, è ridotto a composto attivo, ulteriore modifica a composto non tossico, composto inattivo. La tossicità è dovuta al composto intermedio a breve

emivita che produce danni al DNA e ad altre macromolecole, la modifica chimica all'interno della

cellula crea un gradiente che richiama continuamente prodotto all'interno. L'intermedio di metronidazolo (2 idroxietil acido oxamico) è il composto che ha spiccata

attività antianaerobia


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Vari antibiotici inclusi nell’antibiogramma

(EUCAST)

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