HPV e cervico-carcinoma: Stato dell’arte

Lodi, 22 ottobre 2005

Quale prevenzione oggi per il tumore del collo

dell’utero?Massimo LuertiMassimo Luerti

U.O. Ostetricia Ginecologia 1U.O. Ostetricia Ginecologia 1

DEFINIZIONE DI SCREENINGDEFINIZIONE DI SCREENING

““L’esameL’esame di una popolazione asintomatica di una popolazione asintomatica per selezionare i casi con alta probabilità per selezionare i casi con alta probabilità di sviluppare o avere la malattia oggetto di sviluppare o avere la malattia oggetto

di screening”di screening”

(Morrison, (Morrison, 1985)1985)

““L’esame di una popolazione asintomatica L’esame di una popolazione asintomatica che consenta la identificazione del più che consenta la identificazione del più iniziale stadio di sviluppo biologico e/o iniziale stadio di sviluppo biologico e/o

clinico del tumore in esame”clinico del tumore in esame”

(Burgarth, (Burgarth, 1994) 1994)

SCREENING:SCREENING:REQUISITI STANDARDREQUISITI STANDARD

““agevole” per l’utenzaagevole” per l’utenza ben tolleratoben tollerato bassi costibassi costi eseguito su tutta la eseguito su tutta la

popolazione asintomaticapopolazione asintomatica

STRUMENTI DISPONIBILISTRUMENTI DISPONIBILI

PAP test tradizionalePAP test tradizionale

PAP test “a strato sottile”PAP test “a strato sottile”

HPV testHPV test

QUESTIONI APERTEQUESTIONI APERTE

PAP test tradizionale o a strato PAP test tradizionale o a strato

sottilesottile

A quale età eseguire HPV testA quale età eseguire HPV test

In associazione o in sostituzione al In associazione o in sostituzione al

PAP test PAP test

CostiCosti

Reflex testReflex test

Gestione ASCUSGestione ASCUS

SENSIBILITÀ: CONFRONTO TRA SENSIBILITÀ: CONFRONTO TRA SCREENING DELL’HPV E PAP SCREENING DELL’HPV E PAP TESTTEST

1. Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:959-968.

0

20

40

60

80

100

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3

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VALORE PREDITTIVO NEGATIVO:VALORE PREDITTIVO NEGATIVO:CONFRONTO TRA SCREENING CONFRONTO TRA SCREENING DELL’HPV E PAP TESTDELL’HPV E PAP TEST

1. Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:959-968.

98

99

100

Reims New Foundland Guanacaste Cape Town Shanxi Hannover Morelos

NP

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%

Pap

HPV

Pap +HPV

SPECIFICITÀ: CONFRONTO TRA SPECIFICITÀ: CONFRONTO TRA SCREENING DELL’HPV E PAP SCREENING DELL’HPV E PAP TESTTEST

1. Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:959-968.

0

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Study

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CIN

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Pap

HPV

Pap+HPV

FREQUENCIES OF TRUE POSITIVE, TRUE NEGATIVE, FALSE FREQUENCIES OF TRUE POSITIVE, TRUE NEGATIVE, FALSE POSITIVE ANDPOSITIVE AND FALSE NEGATIVE FOR HPV AND CYTO TESTS (FOR FALSE NEGATIVE FOR HPV AND CYTO TESTS (FOR HSIL DETECTION) WHERE HPV AND CYTO REPRESENT ADJUSTED HSIL DETECTION) WHERE HPV AND CYTO REPRESENT ADJUSTED

VALUES.VALUES. G Bigras, F de MarvalG Bigras, F de Marval. . British Journal of Cancer (2005) 93, British Journal of Cancer (2005) 93, 575 – 581575 – 581

Test frequencies to detect CIN2/3 (HSIL) with related Test frequencies to detect CIN2/3 (HSIL) with related sensitivity andsensitivity and specificity adjusted with verification biasspecificity adjusted with verification bias

Result Result HPV HPV CYTOCYTO Sensitivity and Sensitivity and specificity specificity toto detect HSILdetect HSIL

True positiveTrue positive 100100 61.0 61.0 Sensitivity CYTO Sensitivity CYTO 58.7%58.7% True negative True negative 12695.9 12695.9 13306.1 13306.1 Specificity CYTO Specificity CYTO 96.9%96.9%

False positive False positive 1042.2 1042.2 432.0 432.0 Sensitivity HPVSensitivity HPV 97.0%97.0%

False negative False negative 3.1 3.1 42.942.9 Specificity HPV Specificity HPV 92.4%92.4%

95% confidence interval: sensitivity HPV95% confidence interval: sensitivity HPV¼¼[91.8 – 99.4%], sensitivity [91.8 – 99.4%], sensitivity CYTOCYTO¼¼[48.6 –[48.6 –68.2%], specificity HPV68.2%], specificity HPV¼¼[91.9 – 92.9%] and specificity CYTO[91.9 – 92.9%] and specificity CYTO¼¼[96.6 – [96.6 – 97.2%].97.2%].

Higher sensitivity for HPV than liquid-basedHigher sensitivity for HPV than liquid-based cytologycytology

Clearcut correlation between theClearcut correlation between the probability for a Pap test to be probability for a Pap test to be positive and the associated HPVpositive and the associated HPV viral load was foundviral load was found

Rare HSIL are not detected by HC2, these cases beingRare HSIL are not detected by HC2, these cases being presumably related to HPV types that are not detected by thepresumably related to HPV types that are not detected by the cocktail of probes used in HC2cocktail of probes used in HC2

The combination of Pap and HPVThe combination of Pap and HPV testingtesting identifies all of the identifies all of the women harbouring HSIL that can bewomen harbouring HSIL that can be detected by the best detected by the best colposcopic methods currently available, andcolposcopic methods currently available, and thereby permits thereby permits investigators and clinicians to focus their effortsinvestigators and clinicians to focus their efforts on the on the population at risk, while reassuring the majority of womenpopulation at risk, while reassuring the majority of women who who are negative on both testsare negative on both tests  

G Bigras and F de MarvalBritish Journal of Cancer (2005) 93, 575 – 581

PE Castle, S Wacholder, ME Sherman, AT Lorincz, AG Glass, PE Castle, S Wacholder, ME Sherman, AT Lorincz, AG Glass, DR Scott, BB Rush, F Demuth, M SchiffmanDR Scott, BB Rush, F Demuth, M Schiffman

Cancer (2002) Cancer (2002) 9595, 2145-2151, 2145-2151

Circa una donna su sei Circa una donna su sei con un test hc2 positivo con un test hc2 positivo

svilupperà svilupperà un’anormalità citologica un’anormalità citologica rilevabile entro i 5 anni rilevabile entro i 5 anni

successivisuccessivi..

VANTAGGI DELL’ HPV TEST RISPETTO AL PAP TEST COME STRUMENTO DI

SCREENING PRIMARIOsensibilità pari o superioresensibilità pari o superiorecapacità di individuare le donne capacità di individuare le donne a rischio di contrarre la malattia a rischio di contrarre la malattia in futuroin futurominori competenze tecniche minori competenze tecniche richiesterichiestepossibilità che le donne possano possibilità che le donne possano prelevare da sé i campioniprelevare da sé i campioni..

JJ Kim, TC Wright, SJ Goldie. JAMA (2002) JJ Kim, TC Wright, SJ Goldie. JAMA (2002) 287287(18), 2382-(18), 2382-23902390

Per le donne con un risultato ASCUSPer le donne con un risultato ASCUS allo allo screening biennale mediante esame citologico screening biennale mediante esame citologico tradizionale o in fase liquida, tradizionale o in fase liquida, il reflex test del il reflex test del DNA dell’HPV è meno costoso di un test DNA dell’HPV è meno costoso di un test dell’HPV ritardato, della ripetizione dell’esame dell’HPV ritardato, della ripetizione dell’esame citologico o della colposcopia immediatacitologico o della colposcopia immediata. Un . Un programma di screening biennale che utilizzi programma di screening biennale che utilizzi un esame citologico in fase liquida e un test un esame citologico in fase liquida e un test riflesso dell’HPV risulta inoltre più efficace e riflesso dell’HPV risulta inoltre più efficace e meno costoso dell’esame citologico annuale meno costoso dell’esame citologico annuale tradizionale con la ripetizione dell’esame tradizionale con la ripetizione dell’esame citologico o la colposcopia.citologico o la colposcopia.

LINEE GUIDA DI CONSENSO LINEE GUIDA DI CONSENSO DELL’ASCCPDELL’ASCCP11

Il reflex test per i tipi di HPV ad Il reflex test per i tipi di HPV ad alto rischio è la strategia alto rischio è la strategia d’elezione per la gestione del d’elezione per la gestione del Pap test anormale bordelinePap test anormale bordeline..

1. Wright T, et al. JAMA, 2002;287:2120-2129.

ASCUS CYTOLOGYASCUS CYTOLOGY

HPV testHPV test

+High-Risk+High-Risk -High-Risk-High-RiskHPVHPV HPVHPV

ColposcopyColposcopy Repeat cervical Repeat cervical cytology cytology

in 4-6 monthsin 4-6 months

RACCOMANDAZIONI RACCOMANDAZIONI DELL’ACOGDELL’ACOG

““L’impiego combinato di un L’impiego combinato di un esame citologico della esame citologico della cervice uterina e dello cervice uterina e dello screening del DNA dell’HPV screening del DNA dell’HPV è adatto per le donne è adatto per le donne dai dai 30 anni in poi30 anni in poi..”..”

ACOG Practice Bulletin, Number 45, August 2003. Replaces Committee Opinion Number 152, March 1995.

PERCHÉ SOTTOPORRE AL TEST PERCHÉ SOTTOPORRE AL TEST DELL’HPV SOLO LE DONNE DAI 30 DELL’HPV SOLO LE DONNE DAI 30 ANNI IN POI?ANNI IN POI?

Le donne di età <30 anni presentano una maggior prevalenza di infezioni da Le donne di età <30 anni presentano una maggior prevalenza di infezioni da HPV e più infezioni transitorieHPV e più infezioni transitorie..11

La prevalenza dell’HPV diminuisce nelle donne a partire dal 30° anno di La prevalenza dell’HPV diminuisce nelle donne a partire dal 30° anno di età.età.2,32,3

L’incidenza del cancro del collo dell’utero aumenta nelle donne a partire dal L’incidenza del cancro del collo dell’utero aumenta nelle donne a partire dal 30° anno di età.30° anno di età.2,32,3

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

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60-65

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HPV (HC2)HPV (HC2)

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Age (Years)

1)Saslow, D. et al. CANCER. 52(6) 342-362., 2)Melkert PW, et al. Int J Cancer, 1993;53:919-923. 3)NCI SEER Data, 1990-1994.

CARTA INTERNAZIONALE DI CARTA INTERNAZIONALE DI EUROGINEUROGIN ““L’età ideale per iniziare lo screening con l’esame L’età ideale per iniziare lo screening con l’esame

citologico associato al test dell’HPV sono i 30 citologico associato al test dell’HPV sono i 30 anni.anni.

Sottoporre a test le donne di età Sottoporre a test le donne di età >> 30 anni per gli 30 anni per gli HPV ad alto rischio è un metodo più efficace come HPV ad alto rischio è un metodo più efficace come screening primario rispetto all’esame citologico screening primario rispetto all’esame citologico della cervice uterina attualmente praticato. della cervice uterina attualmente praticato.

Le donne positive all’HPV, ma con referto Le donne positive all’HPV, ma con referto citologico normale, non devono essere sottoposte citologico normale, non devono essere sottoposte immediatamente a colposcopia salvo in presenza immediatamente a colposcopia salvo in presenza di altre valide indicazioni cliniche. La risposta di altre valide indicazioni cliniche. La risposta clinica più adatta consiste nel ritestarle dopo 1 clinica più adatta consiste nel ritestarle dopo 1 anno per verificare la persistenza dell’HPV.anno per verificare la persistenza dell’HPV.

Conclusions: Cervical Cancer Control, Priorities and New Directions. International Charter.

European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia. April 2003

LINEE GUIDA LINEE GUIDA DELL’ACSDELL’ACS11

““Il test del DNA dell'HPV presenta una Il test del DNA dell'HPV presenta una maggior sensibilità rispetto all'esame maggior sensibilità rispetto all'esame citologico nel rilevare lesioni citologico nel rilevare lesioni clinicamente rilevanti” e “l'elevato clinicamente rilevanti” e “l'elevato valore predittivo negativo derivante valore predittivo negativo derivante dallo screening concomitante con esame dallo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV DNA citologico e test del DNA dell'HPV DNA potrebbe consentire di potrebbe consentire di allungare in allungare in sicurezza gli intervalli di screening, sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costiriducendo in questo modo i costi”.”.

1. Saslow, D. et al. CANCER. 52(6) 342-362..

Poiché le donne con risultati negativi ad entrambi i test corrono un rischio molto basso, l’impiego del test dell’HPV consentirebbe di prolungare, in sicurezza e con un miglior rapporto costo-beneficio, l’intervallo di screening a cinque anni. (J-P Bory1, J Cucherousset, M Lorenzato, R Gabriel, C Quereux, P Birembaut, C Clavel, Int. J. Cancer (2002) 102,519–525)

CONCLUSIONICONCLUSIONI L’associazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima e il L’associazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima e il

valore predittivo negativo della combinazione è del valore predittivo negativo della combinazione è del

100%100% L’impiego del HPV test in un programma di screening del L’impiego del HPV test in un programma di screening del

cancro del collo dell’utero fornisce ai medici e alle donne cancro del collo dell’utero fornisce ai medici e alle donne

una maggior garanzia che i risultati negativi siano precisiuna maggior garanzia che i risultati negativi siano precisi Le donne negative al HPV test possono essere Le donne negative al HPV test possono essere

rassicurate dicendo loro che corrono un rischio molto rassicurate dicendo loro che corrono un rischio molto

basso di sviluppare il cancro del collo dell’utero basso di sviluppare il cancro del collo dell’utero Lo screening concomitante con esame citologico e test Lo screening concomitante con esame citologico e test

del DNA dell'HPV potrebbe consentire di allungare in del DNA dell'HPV potrebbe consentire di allungare in

sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo

modo i costi.modo i costi.

GRAZIE PERGRAZIE PER

L’ATTENZIONEL’ATTENZIONE

JS Mandelblatt, WF Lawrence, SM Womack, D Jacobson, B Yi1, Y-T Hwang, K JS Mandelblatt, WF Lawrence, SM Womack, D Jacobson, B Yi1, Y-T Hwang, K Gold, J Barter, K ShahGold, J Barter, K Shah

JAMA (2002) JAMA (2002) 287287(18), 2372-2381(18), 2372-2381

COSTICOSTIIl costo supplementare del test dell’HPV rispetto a Il costo supplementare del test dell’HPV rispetto a quello del solo Pap test sarebbe di 76.183 $ per quello del solo Pap test sarebbe di 76.183 $ per anno di vita guadagnato corretto per la qualità anno di vita guadagnato corretto per la qualità (QALY).(QALY).Tuttavia, la maggior parte dei benefici si Tuttavia, la maggior parte dei benefici si otterrebbe, e ad un costo inferiore, interrompendo otterrebbe, e ad un costo inferiore, interrompendo lo screening a 65 o 75 anni.lo screening a 65 o 75 anni.Per qualsiasi intervallo di screening e per qualsiasi Per qualsiasi intervallo di screening e per qualsiasi limite massimo di età il test dell’HPV avrebbe limite massimo di età il test dell’HPV avrebbe un’efficacia pari a quella del solo Pap test e un’efficacia pari a quella del solo Pap test e sarebbe complessivamente meno caro, e pertanto sarebbe complessivamente meno caro, e pertanto più redditizio, se costasse 5 $ meno. più redditizio, se costasse 5 $ meno.

CARCINOMA CERVICE UTERINACARCINOMA CERVICE UTERINACLASSICI FATTORI DI RISCHIOCLASSICI FATTORI DI RISCHIO

Inizio precoce dell’attività sessuale Inizio precoce dell’attività sessuale

Partner sessuali multipliPartner sessuali multipli

MultiparitàMultiparità stato socio-economico e stato socio-economico e

scarsa igiene sessuale scarsa igiene sessuale

Partner a rischioPartner a rischio

Fattori immunologiciFattori immunologici

Fumo di sigarettaFumo di sigaretta

PERCHÉ EFFETTUARE IL TEST PERCHÉ EFFETTUARE IL TEST

DELL’HPV?DELL’HPV?

Perché aiuta a chiarire Perché aiuta a chiarire referti citologici ambigui referti citologici ambigui ed identifica infezioni ed identifica infezioni persistenti in donne di persistenti in donne di età superiore ai 30 anni.età superiore ai 30 anni.11

Perché è più sensibile nel Perché è più sensibile nel determinare il rischio di determinare il rischio di malattia rispetto al solo malattia rispetto al solo Pap testPap test..22

1. Manos MM, et al. JAMA. 1999;281:1605-1610.

2. Petry KU, et al. BJC.(2003) . 88 (10),1570-1577.

Repeat cytology has several disadvantages over immediate Repeat cytology has several disadvantages over immediate HPV testing:HPV testing: The second repeat Pap is likely to be abnormal in The second repeat Pap is likely to be abnormal in 30% of the women normal on the first repeat. 30% of the women normal on the first repeat.

The HPV test taken directly from the liquid-based Pap The HPV test taken directly from the liquid-based Pap medium on all ASCUS Paps immediately identifies 96% medium on all ASCUS Paps immediately identifies 96% of the women at-risk for having CIN3 or cancer, of the women at-risk for having CIN3 or cancer, whereas repeat optimized liquid-based Pap set at six-whereas repeat optimized liquid-based Pap set at six-month intervals would detect only 85% of these women month intervals would detect only 85% of these women and not until six months later, and risk loss-to-follow-and not until six months later, and risk loss-to-follow-up. Repeat conventional Pap would be likely to detect up. Repeat conventional Pap would be likely to detect even less high-grade disease at first (70-75%) and even less high-grade disease at first (70-75%) and second (91-94%) repeat. second (91-94%) repeat.

It would appear that the repeat Pap triage arm would It would appear that the repeat Pap triage arm would be the most expensive, as over 70% would eventually be the most expensive, as over 70% would eventually have colposcopy, with the additional expense of a have colposcopy, with the additional expense of a repeat Pap and office visit for 100% and a second repeat Pap and office visit for 100% and a second repeat Pap and office visit for another 42%. repeat Pap and office visit for another 42%.

1.

                                    

1.

                                   

CONCLUSIONICONCLUSIONI HPV è presente virtualmente in tutti i CCIHPV è presente virtualmente in tutti i CCI

L’infezione da HPV è comune ma di norma L’infezione da HPV è comune ma di norma transitoriatransitoria

L’intervallo tra CIN2/3 e CCI è di molti anni L’intervallo tra CIN2/3 e CCI è di molti anni nelle donne immunocompetentinelle donne immunocompetenti

L’associazione HPV DNA + PAP test è L’associazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima per CIN3+ e il valore predittivo sensibilissima per CIN3+ e il valore predittivo negativo della combinazione è del 100%negativo della combinazione è del 100%

HPV DNA test predice lo sviluppo di CIN2/3+HPV DNA test predice lo sviluppo di CIN2/3+

I PRINCIPALI TIPI DI HPV GENITALE E NON GENITALE NELLA PATOLOGIA BENIGNA E MALIGNA

Manifestazione Tipi di HPV

Comuni Meno comuni

Verruca cutaneaVerruca plantare Verruca comune Condilomi piani

1 2,27 3,10

2,4,631,4,7,26,28,29,57,60,65 2,26,27,28,29,41,49

Lesioni anogenitaliCondIlomi acuminatiCIN, VIN, VAIN, PIN, PAIN

6,1116,18,31

2,16,30,40,41,42,44,45,54,55,616,11,30,34,35,39,40,42-45,51,52, 56-59,61,62,64,66,67,69

Cancro cervicaleAltri cancri anogenitali Cancro laringeoCancro orale Papillomi sublinguali

16,18,31,45 6,16,186,1116,18 3,6,57 16

6,10,11,26,33,35,39,51,52,55,56,58,59,66,6811,31,3316,18,35

LINEE GUIDA DELL’ACSLINEE GUIDA DELL’ACS11

Fatta una raccomandazione preliminare Fatta una raccomandazione preliminare (soggetta all’approvazione da parte (soggetta all’approvazione da parte dell’FDA, ora ottenuta) del test dell’HPV dell’FDA, ora ottenuta) del test dell’HPV in combinazione con un Pap test per lo in combinazione con un Pap test per lo screening primario di donne dai 30 anni screening primario di donne dai 30 anni in poi.in poi.

Definito quando iniziare lo screening del Definito quando iniziare lo screening del cancro del collo dell’utero, quando cancro del collo dell’utero, quando sospenderlo, lo screening dopo sospenderlo, lo screening dopo un’isterectomia e l’intervallo di un’isterectomia e l’intervallo di screening.screening.

1. Saslow, D. et al. CANCER. 52(6) 342-362.

Prelievo dei campioni IIPrelievo dei campioni II

Test dell’HPV da campioni per Test dell’HPV da campioni per citologia in fase liquidacitologia in fase liquida Per aumentare la flessibilità i campioni si Per aumentare la flessibilità i campioni si

possono anche prelevare con mezzi per citologia possono anche prelevare con mezzi per citologia in fase liquida, compresi i test ThinPrep® Pap in fase liquida, compresi i test ThinPrep® Pap Test™ e SurePath™.Test™ e SurePath™.      

Dopo aver eseguito l’esame citologico in fase Dopo aver eseguito l’esame citologico in fase liquida i campioni vengono processati prima di liquida i campioni vengono processati prima di eseguire il test dell’HPV hc2eseguire il test dell’HPV hc2.    .   

Le donne di età inferiore ai 30 anni  possono Le donne di età inferiore ai 30 anni  possono essere sottoposte automaticamente al test essere sottoposte automaticamente al test dell’HPV  se il risultato dell’esame citologico è dell’HPV  se il risultato dell’esame citologico è anormaleanormale.  . 

The Natural History of Cervical The Natural History of Cervical Intraepithelial NeoplasiaIntraepithelial Neoplasia

Following infection with HPV, one of three clinical pathways may Following infection with HPV, one of three clinical pathways may subsequently occur. Most infections must either remain permanently subsequently occur. Most infections must either remain permanently latent or only transiently produce cytologic changes missed by latent or only transiently produce cytologic changes missed by infrequent screening. Other women will develop HPV-associated infrequent screening. Other women will develop HPV-associated cervical or vaginal disease, detectable by cytologic changes diagnostic cervical or vaginal disease, detectable by cytologic changes diagnostic of HPV infection, including koilocytotic atypia, or may shed cells that of HPV infection, including koilocytotic atypia, or may shed cells that demonstrate only some, but not all, of the features of an HPV infection demonstrate only some, but not all, of the features of an HPV infection (e.g., atypical squamous cells of undetermined significance or ASCUS) (e.g., atypical squamous cells of undetermined significance or ASCUS) [Fig. 8]. Approximately 60% of women with only minor atypia or CIN 1 [Fig. 8]. Approximately 60% of women with only minor atypia or CIN 1 have lesions that will spontaneously regress and another 20-30% will have lesions that will spontaneously regress and another 20-30% will persist unchanged. Those 10% who develop high-grade CIN during persist unchanged. Those 10% who develop high-grade CIN during follow-up remain persistently HPV DNA positive, whereas intermittently follow-up remain persistently HPV DNA positive, whereas intermittently HPV-positive women do not appear to be at risk for progression of HPV-positive women do not appear to be at risk for progression of disease. The most comprehensive review of the literature on disease. The most comprehensive review of the literature on progressionprogression, , regression, and persistence rates for cervical disease regression, and persistence rates for cervical disease come from a compilation of all studies on the natural history of CIN come from a compilation of all studies on the natural history of CIN from 1952-1992. For low-grade lesions, the average rate of regression from 1952-1992. For low-grade lesions, the average rate of regression in all studies combined was 57% and 32% persisted. Progression to CIN in all studies combined was 57% and 32% persisted. Progression to CIN 3 occurred in 11% and progression to invasion in 1%.3 occurred in 11% and progression to invasion in 1%.

TASSO DI ACQUISIZIONE DELL’INFEZIONE TASSO DI ACQUISIZIONE DELL’INFEZIONE DA HPV IN DONNE DALL’INIZIO DA HPV IN DONNE DALL’INIZIO DELL’ATTIVITA’ SESSUALEDELL’ATTIVITA’ SESSUALE

24 mesi24 mesi 56 mesi56 mesi

DanimarcaDanimarca 35,4%35,4% --

USAUSA 40%40% 70%70%

HPV:PRINCIPI CHIAVEHPV:PRINCIPI CHIAVEIl cancro del collo dell’utero si può prevenire.Il cancro del collo dell’utero si può prevenire. l’HPV è molto comune. La maggior parte delle donne lo l’HPV è molto comune. La maggior parte delle donne lo contraggono quando diventano sessualmente attive.contraggono quando diventano sessualmente attive. La maggior parte delle donne si libera da sola di La maggior parte delle donne si libera da sola di un’infezione da HPV.un’infezione da HPV. Un’infezione persistente da HPV presenta un rischio di Un’infezione persistente da HPV presenta un rischio di cancro del collo dell’utero, ma il cancro del collo cancro del collo dell’utero, ma il cancro del collo dell’utero è raro.dell’utero è raro. Il cancro del collo dell'utero deve essere considerato Il cancro del collo dell'utero deve essere considerato una complicanza molto rara di un virus molto comune.una complicanza molto rara di un virus molto comune. Il test dell’HPV consente ad una paziente e al suo Il test dell’HPV consente ad una paziente e al suo medico di sapere che rischio corre di contrarre il cancro medico di sapere che rischio corre di contrarre il cancro del collo dell’utero.del collo dell’utero.

LINEE GUIDA DELL’ESIDOGLINEE GUIDA DELL’ESIDOG

““L’impiego clinico del test dell’HPV è stato L’impiego clinico del test dell’HPV è stato valutato finora per le seguenti indicazioni:valutato finora per le seguenti indicazioni:

1.1. nelle donne dai 30 anni in poi come nelle donne dai 30 anni in poi come screening primario del cancro del collo screening primario del cancro del collo dell’utero in aggiunta all’esame citologicodell’utero in aggiunta all’esame citologico

2.2. in pazienti con referti citologici indefinitiin pazienti con referti citologici indefiniti 3.3. in pazienti con stadi precancerosi lievi e in pazienti con stadi precancerosi lievi e

moderati per prevederne la regressione, la moderati per prevederne la regressione, la persistenza o la progressionepersistenza o la progressione

4.4. in pazienti che sono state sottoposte a in pazienti che sono state sottoposte a trattamento per CIN (displasia) e carcinomi trattamento per CIN (displasia) e carcinomi della cervice uterinadella cervice uterina ” ”

Recommendations for the Diagnosis and Treatment of HPV Infections of the Female Tract. European Journal for Infectious and Immunological Diseases in Obstetrics and Gynaecology. February

2001

PREVALENZA DI HPV DNAPREVALENZA DI HPV DNA

Donne con citologia normaleDonne con citologia normale

Tutte le etàTutte le età 4-10%4-10%

Meno di 30 anniMeno di 30 anni 25-35%25-35%

LESIONI PREINVASIVELESIONI PREINVASIVE 80-90%80-90%

CAMPIONI DI CANCRO CERVICALECAMPIONI DI CANCRO CERVICALE 95-100%95-100%

Forme cliniche, Forme cliniche, subcliniche e latentisubcliniche e latenti E’ stato stimato che su 100 donne E’ stato stimato che su 100 donne

sessualmente attive tra i 15 ed i 49 anni:sessualmente attive tra i 15 ed i 49 anni: <1% è affetta da condilomatosi genitale florida<1% è affetta da condilomatosi genitale florida 4% è affetta da condilomi piatti cervicali 4% è affetta da condilomi piatti cervicali

(forma subclinica)(forma subclinica) 10% è positivo ai test di biologia molecolare 10% è positivo ai test di biologia molecolare

per HPV (forma latente)per HPV (forma latente) 60% presenta anticorpi specifici (pregresse 60% presenta anticorpi specifici (pregresse

infezioni da HPV)infezioni da HPV)Solo il 25% della popolazione non ha mai Solo il 25% della popolazione non ha mai

acquisito in vita un’infezione da HPVacquisito in vita un’infezione da HPV

STORIA NATURALE DELLA STORIA NATURALE DELLA NEOPLASIA CERVICALE NEOPLASIA CERVICALE INTRAEPITELIALEINTRAEPITELIALEIl riscontro di CIN 3 ha il suo picco nell’età Il riscontro di CIN 3 ha il suo picco nell’età tra 25 e 29 anni, 4- 7 anni dopo il picco di tra 25 e 29 anni, 4- 7 anni dopo il picco di incidenza del CIN 1. Un’infezione persistente incidenza del CIN 1. Un’infezione persistente da HPV con tipo ad alto rischio è necessaria da HPV con tipo ad alto rischio è necessaria per lo sviluppo di CIN 3, con alcuni tipi che per lo sviluppo di CIN 3, con alcuni tipi che sono all’origine di una progressione più sono all’origine di una progressione più rapida. Ad esempio, uno studio prospettico rapida. Ad esempio, uno studio prospettico di donne citologicamente normali HPV 16/18 di donne citologicamente normali HPV 16/18 positive ha portato al riscontro di CIN 2 or 3 positive ha portato al riscontro di CIN 2 or 3 nel 39% entro due anni, mentre le donne nel 39% entro due anni, mentre le donne positive per HPV 31, 33, o 35 hanno avuto positive per HPV 31, 33, o 35 hanno avuto un tasso di progressione del 22%.un tasso di progressione del 22%.

PROGRESSIONE ALL’INVASIONEPROGRESSIONE ALL’INVASIONE

L’incidenza di cancro L’incidenza di cancro cervicale invasivo nelle cervicale invasivo nelle donne bianche negli USA donne bianche negli USA raggiunge un plateau raggiunge un plateau circa 15 anni dopo il circa 15 anni dopo il picco d’incidenza del CIN picco d’incidenza del CIN 3 o tra l’età di 40 e 45. 3 o tra l’età di 40 e 45.

HPV: HUMAN PAPILLOMA VIRUSHPV: HUMAN PAPILLOMA VIRUS

Ci sono più di 100 tipi di HPV.Ci sono più di 100 tipi di HPV.La maggior parte dei tipi La maggior parte dei tipi sembrano innocui. sembrano innocui. Alcuni producono verruche. Alcuni producono verruche. Circa 30 tipi possono infettare Circa 30 tipi possono infettare l’area genitale (vulva, vagina, l’area genitale (vulva, vagina, cervice, retto, ano, pene, o cervice, retto, ano, pene, o scroto). scroto). Alcuni tipi possono indurre Alcuni tipi possono indurre modificazioni nelle cellule: questi modificazioni nelle cellule: questi tipi aumentano il rischio di tipi aumentano il rischio di tumore del collo dell’utero e di tumore del collo dell’utero e di altri tumori. altri tumori.

VERRUCA PLANTARE

JS Mandelblatt, WF Lawrence, SM Womack, D Jacobson, B Yi1, Y-T Hwang, K JS Mandelblatt, WF Lawrence, SM Womack, D Jacobson, B Yi1, Y-T Hwang, K Gold, J Barter, K ShahGold, J Barter, K Shah

JAMA (2002) JAMA (2002) 287287(18), 2372-2381(18), 2372-2381

Lo screening biennale con l’impiego sia del Pap test sia del test Lo screening biennale con l’impiego sia del Pap test sia del test dell’HPV dai 20 anni di età alla morte permetterebbe di salvare dell’HPV dai 20 anni di età alla morte permetterebbe di salvare moltissime vite e molte di più dei singoli test da soli. moltissime vite e molte di più dei singoli test da soli. Il costo supplementare del test dell’HPV rispetto a quello del solo Pap Il costo supplementare del test dell’HPV rispetto a quello del solo Pap test sarebbe di 76.183 $ per anno di vita guadagnato corretto per la test sarebbe di 76.183 $ per anno di vita guadagnato corretto per la qualità (QALY).qualità (QALY).Tuttavia, la maggior parte dei benefici si otterrebbe, e ad un costo Tuttavia, la maggior parte dei benefici si otterrebbe, e ad un costo inferiore, interrompendo lo screening a 65 o 75 anni.inferiore, interrompendo lo screening a 65 o 75 anni.Per qualsiasi intervallo di screening e per qualsiasi limite massimo di Per qualsiasi intervallo di screening e per qualsiasi limite massimo di età il test dell’HPV avrebbe un’efficacia pari a quella del solo Pap test e età il test dell’HPV avrebbe un’efficacia pari a quella del solo Pap test e sarebbe complessivamente meno caro, e pertanto più redditizio, se sarebbe complessivamente meno caro, e pertanto più redditizio, se costasse 5 $ meno. costasse 5 $ meno. Il test dell’HPV presenta numerosi vantaggi rispetto al Pap test come Il test dell’HPV presenta numerosi vantaggi rispetto al Pap test come strumento di screening primario: sensibilità pari o superiore, capacità di strumento di screening primario: sensibilità pari o superiore, capacità di individuare le donne a rischio di contrarre la malattia in futuro, minori individuare le donne a rischio di contrarre la malattia in futuro, minori competenze tecniche richieste e possibilità che le donne possano competenze tecniche richieste e possibilità che le donne possano prelevare da sé i campioni.prelevare da sé i campioni.

VERRUCA CUTANEA

VERRUCA PERIUNGUEALE

CONDILOMI ACUMINATI DEL PENE

CONDILOMI ACUMINATIPERIANALI

CONDILOMI ACUMINATI VULVARI

TIPI DI HPVTIPI DI HPV

Circa 30 tipi infettano primariamente l’epitelio Circa 30 tipi infettano primariamente l’epitelio squamoso del basso tratto genitale, dando origine squamoso del basso tratto genitale, dando origine a: condilomi acuminati o verruche “a cavolfiore”, e a: condilomi acuminati o verruche “a cavolfiore”, e “condilomi piani” (malattia subclinica)“condilomi piani” (malattia subclinica)

Gli HPV tipo 6, 11, 42, 43, o 44 di norma si Gli HPV tipo 6, 11, 42, 43, o 44 di norma si presentano come condilomi acuminati, ma possono presentano come condilomi acuminati, ma possono anche presentarsi come lesioni piane che possono anche presentarsi come lesioni piane che possono o no essere visibili a occhio nudo: sono i tipi “a o no essere visibili a occhio nudo: sono i tipi “a basso rischio”basso rischio”

I tipi I tipi 16, 18,16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, e 56 sono 31, 33, 35, 45, 51, 52, e 56 sono considerati “ad alto rischio” essendo stati considerati “ad alto rischio” essendo stati riscontrati nei carcinomi della cervice e altre riscontrati nei carcinomi della cervice e altre neoplasie del basso tratto genitaleneoplasie del basso tratto genitale

LESIONI “SUBCLINICHE” DA HPV VISIBILI DOPO INGRANDIMENTO E APPLICAZIONE DI ACIDO ACETICO

Il rischio maggiore di positività all’HPV è nei primi anni dopo l’inizio dei rapporti sessuali. Poi, la positività per l’HPV diminuisce con l’età, riflettendo la natura transitoria della maggior parte delle infezioni da HPV a causa della risposta immunitaria

Solo le donne portatrici Solo le donne portatrici croniche di HPV ad alto croniche di HPV ad alto rischiorischio sviluppano in sviluppano in percentuale minima (1% circa) percentuale minima (1% circa) alterazioni preneoplastiche del alterazioni preneoplastiche del collo dell’utero (CIN – SIL).collo dell’utero (CIN – SIL).

•Un’infezione da HPV può rimanere latente per molti anni. La maggior parte delle donne se ne liberano nell’arco di 9-15 mesi1 ma non è possibile predire quali guariranno e quando.

1. Ho GY, et al. New England Journal of Medicine. 1998,338:423-428.2. .

L’HPV si trasmette facilmente per L’HPV si trasmette facilmente per contatto contatto sessuale. sessuale. Lesioni simili in oltre il 66% dei partners Lesioni simili in oltre il 66% dei partners sessuali di persone con condilomi acuminati sessuali di persone con condilomi acuminati Studi su partners maschili di donne con HPV Studi su partners maschili di donne con HPV subclinicosubclinico hanno dimostrato che il 64-70% hanno dimostrato che il 64-70% sviluppano lesioni genitali da HPV. Circa un sviluppano lesioni genitali da HPV. Circa un terzo avranno lesioni visibili e due terzi terzo avranno lesioni visibili e due terzi subcliniche.subcliniche.La variabilità del periodo tra esposizione e La variabilità del periodo tra esposizione e identificazione di una lesione specifica rende identificazione di una lesione specifica rende virtualmente impossibile determinare virtualmente impossibile determinare esattamente quando e da chi si è stati infettatiesattamente quando e da chi si è stati infettati. .

TRASMISSIONE DELL’HPV-1

La trasmissione oro-genitale dell’ HPV è suggerita dal La trasmissione oro-genitale dell’ HPV è suggerita dal riscontro di HPV 6, 11, e 16 in campioni orali. riscontro di HPV 6, 11, e 16 in campioni orali. L’HPV 16 è stato riscontrato in verruche peri-ungueali e L’HPV 16 è stato riscontrato in verruche peri-ungueali e carcinomi squamosi delle dita e una neoplasia vulvare carcinomi squamosi delle dita e una neoplasia vulvare intraepiteliale (VIN) è stata trovata in associazione con intraepiteliale (VIN) è stata trovata in associazione con verruche peri-ungueali da HPV 35. verruche peri-ungueali da HPV 35.

Anche una trasmissione non sessuale Anche una trasmissione non sessuale dei tipi 6 e 11 alla congiuntiva e al naso è stata dimostrata. dei tipi 6 e 11 alla congiuntiva e al naso è stata dimostrata. Una trasmissione da giochi sessuali, letti da visita, maniglie di Una trasmissione da giochi sessuali, letti da visita, maniglie di porte e altri oggetti inanimati è difficile da documentare ma porte e altri oggetti inanimati è difficile da documentare ma potrebbe essere responsabile di casi di trasmissione non potrebbe essere responsabile di casi di trasmissione non sessuale. sessuale.

TRASMISSIONE DELL’HPV-2

IL CICLO VITALE DELL’ HPVIL CICLO VITALE DELL’ HPV

Si stima che l’80% della popolazione sia esposta Si stima che l’80% della popolazione sia esposta all’HPV. Tuttavia l’1% sviluppa condilomi genitali e 4-10% all’HPV. Tuttavia l’1% sviluppa condilomi genitali e 4-10% sviluppano lesioni subcliniche. sviluppano lesioni subcliniche. Quindi Quindi lo sviluppo di una malattia clinica è più lo sviluppo di una malattia clinica è più l’eccezione che la regolal’eccezione che la regola. . La maggior parte delle infezioni da HPV esita in La maggior parte delle infezioni da HPV esita in manifestazioni minori transitorie, che sono rapidamente manifestazioni minori transitorie, che sono rapidamente eliminate dalla risposta immunitaria. eliminate dalla risposta immunitaria.

Per una relativa minoranza di persone, questo Per una relativa minoranza di persone, questo complessa interrelazione esita in risultati molto diversi con complessa interrelazione esita in risultati molto diversi con malattia persistente sfuggente al controllo immunitario. malattia persistente sfuggente al controllo immunitario.

Il risultato è una Il risultato è una miriade di possibilità miriade di possibilità morfologichemorfologiche che vanno dal condiloma benigno al cancro che vanno dal condiloma benigno al cancro invasivo del collo dell’utero, vagina, vulva, ano e pene. invasivo del collo dell’utero, vagina, vulva, ano e pene.

IL CICLO VITALE DELL’ HPV IL CICLO VITALE DELL’ HPV

La La natura transitorianatura transitoria della della maggior parte delle infezioni da maggior parte delle infezioni da HPV è confermata dai dati che HPV è confermata dai dati che documentano che il numero di documentano che il numero di partners durante tutta la vita non partners durante tutta la vita non è significativamente correlato con è significativamente correlato con la positività all’HPV, in contrasto la positività all’HPV, in contrasto con il rischio associato con il con il rischio associato con il numero di partners negli ultimi numero di partners negli ultimi cinque anni. cinque anni.

MESSAGGIO CHIAVEMESSAGGIO CHIAVE

Avere l’HPV non è sinonimo di un certo Avere l’HPV non è sinonimo di un certo comportamento sessuale, di infedeltà o del comportamento sessuale, di infedeltà o del momento in cui si è contratta l’infezione.momento in cui si è contratta l’infezione.

HPV va considerato come un commensale HPV va considerato come un commensale dell’apparato genitale e non come una dell’apparato genitale e non come una malattia venereamalattia venerea

Il cancro cervicale è una rara conseguenza Il cancro cervicale è una rara conseguenza di una comune infezione virale genitaledi una comune infezione virale genitale

PAP TEST A STRATO SOTTILEPAP TEST A STRATO SOTTILE(THIN PREP PAP TEST)(THIN PREP PAP TEST)

Riduce il numero di Riduce il numero di prelievi inadeguati (da prelievi inadeguati (da 9% a 1-2%) 9% a 1-2%)

Riduce i risultati dubbi Riduce i risultati dubbi e falsie falsi

Può essere effettuato Può essere effettuato automaticamente il test automaticamente il test dell’HPV dell’HPV (reflex test)(reflex test) se  se il risultato dell’esame il risultato dell’esame citologico è anormalecitologico è anormale. . 

HPVHPVLL’’HPV (virus del papilloma umano) HPV (virus del papilloma umano) èè la la causa primaria del cancro del collo causa primaria del cancro del collo delldell’’utero.utero.11

Circa lCirca l’’80% dei cancri cervicali sono 80% dei cancri cervicali sono associati a 4 tipi (16, 18, 31, 45) e in un altro associati a 4 tipi (16, 18, 31, 45) e in un altro 15% sono riscontrati i tipi 31, 33, 35, 51, o 15% sono riscontrati i tipi 31, 33, 35, 51, o 52.52.““La presenza dellLa presenza dell’’HPV in praticamente tutti i HPV in praticamente tutti i carcinomi della cervice uterina rappresenta carcinomi della cervice uterina rappresenta la maggiore percentuale mondiale la maggiore percentuale mondiale attribuibile finora come causa specifica di attribuibile finora come causa specifica di qualsiasi carcinoma umano importantequalsiasi carcinoma umano importante””..1. Walboomers JM, et al. J. Pathol. 1999; 189:12-19.

PATOGENESI DEL CANCRO PATOGENESI DEL CANCRO DEL COLLO DELL’UTERODEL COLLO DELL’UTERO1. Bosch FX, et al. Journal of Clinical Pathology, 2002,55: 244-265.

HPV infection

HPV infection

Persistent HPV infection

Persistent HPV infection

Cellular dysregulation

Cellular dysregulation

High-grade CIN

High-grade CIN

Invasive cancer

Invasive cancer

Immunologic factors

Immunologic factors Co-carcinogensCo-carcinogens

Meno dell’1% delle infezioni persistenti da HPV ad alto rischio Meno dell’1% delle infezioni persistenti da HPV ad alto rischio esita in tumore maligno del collo dell’utero.esita in tumore maligno del collo dell’utero.L’intervallo medio di evoluzione dell’infezione cervicale (HPV alto L’intervallo medio di evoluzione dell’infezione cervicale (HPV alto rischio persistente) a tumore invasivo nelle donne non screenate e rischio persistente) a tumore invasivo nelle donne non screenate e non trattate è mediamente tra 10 e 15 anni (anche se esistono non trattate è mediamente tra 10 e 15 anni (anche se esistono casi rari di evoluzione ad andamento rapido)casi rari di evoluzione ad andamento rapido)