GLICOLIPIDIGLICOLIPIDI

Considerazioni generali, Considerazioni generali, nomenclatura e funzioninomenclatura e funzioni

22

33

Hahnemann (Organon, Hahnemann (Organon, §§ 11)11)

…Unicamente la forza vitale perturbata ad uno stato anormale può determinare nell’organismo sensazioni spiacevoli e conseguenti funzioni

irregolari, ossia produrre quello che noi chiamiamo malattia…

NOTA: …le sostanze naturali, che a noi si presentano come medicamenti…possiedono (ognuna un’azione specifica) la forza di

modificare le condizioni dell’organismo con azioni dinamiche (a mezzo delle fibre sensitive)…una energia curativa specifica…agisce

dinamicamente su tutto l’organismo per mezzo delle fibre viventi…

44

Hahnemann (Organon, Hahnemann (Organon, §§272)272)

Un granulo, preso a secco sulla lingua, costituisce una delle dosi minime per un caso di malattia acuta, di media intensità. In tal caso, solo pochi nervi vengono a contatto con la medicina. Ma, uno stesso granulo triturato con un po’ di lattosio, sciolto in molta acqua, quando si agiti bene la soluzione, prima di somministrarla, dà una medicina

molto più potente e sufficiente per l’uso di molti giorni. E, così trattata e somministrata, questa dose, pur così piccola, viene a contatto con

molti nervi.

55

Hahnemann (M. Croniche, p.38)Hahnemann (M. Croniche, p.38)

Il nervo, che per primo è venuto a contatto con la malattia, la trasmette invisibilmente agli altri in maniera dinamica e tutto l’organismo vivente

viene messo in movimento da questo stimolo specifico silenziosamente, tanto che sente la necessità di assorbire sempre piùil miasma psorico, finché non si è completata la formazione dell’uomo

psorico, cioè finché la psora non si è formata completamente, all’interno dell’organismo.

66

Considerazioni generaliConsiderazioni generali

GLICOCONIUGATI

glicoproteine, peptidoglicani, proteoglicani, lipopolisaccaridi, glicolipidi

Uno o più residui (idrofilici) di

monosaccaridiLegame glicosidico

Residuo idrofobico (grasso)

GLICOLIPIDI

acylglicerolo, sfingoide,

ceramide (N-acylsfingoide), prenylfosfato

77

Famiglia dei lipidiFamiglia dei lipidi

88

Modelli molecolari per gli acidi Modelli molecolari per gli acidi grassigrassi

99

Formazione di micelleFormazione di micelle

1010

Lipidi di membranaLipidi di membrana

1111

Alcuni glicerofosfolipidiAlcuni glicerofosfolipidi

1212

Struttura della sfingomielinaStruttura della sfingomielina

1313

GANGLIOSIDI E GANGLIOSIDI E INFLUENZAINFLUENZA

sialidasi

CD43

recettore: acido sialico e

derivati

Superficie esterna della membrana

neuronale

1414

Interazione dei glicolipidiInterazione dei glicolipidi

carboidrati/carboidratiInterazione tra cellule Presenti nei GSLs delle rispettive

cellule

Microdomini (gruppi)

Successive le molecole di adesione

Adesione molto piùrapida di quella

proteine/proteine

1515

Solfatazione Solfatazione dei glicolipididei glicolipidi

Il gruppo solfato dei glicolipidi solfati (SGLs) è trasferito da 3’-fosfoadenosina 5’-fosfosolfato (PAPS), per mezzo della catalisi di una sulfotransferasi localizzata nella membrana del Golgi. Due sulfotransferasi agiscono su diversi substrati accettori e sono coinvolte nella biosintesi di SGLs: una è la cerebroside sulfotransferasi, che sintetizza sulfatide (galactosylceramide solfato, SM4s), trasferendo il solfato nella posizione 3 del galattosio di galactosylceramide; l’altra èla sulfotransferasi che sintetizza l’epitopo HNK-1.La prima agisce sul lactosylceramide e galactosylalkylacylglycerolo, sintetizzando lactosylceramide solfato (SM3 e seminolipide (SM4g), rispettivamente.

1616

Funzioni dei SGLsFunzioni dei SGLs

Nei tessuti normali il sulfatide è un componente lipidico maggiore della guaina mielinica, ma è anche distribuita nelle cellule dei tubuli renali e in quelle epiteliali del tratto gastrointestinale. Il seminolipide è abbondante nel cervello, durante la mielinizzazione, e nella spermatogenesi a livello dei testicoli. La biosintesi di SGLs cambia con il ciclo mestruale, nell’endometriouterino e aumenta (determinando accumulo) nel cancro (per elevata attività di CST). D’altra parte, gli stessi SGLs sono espressi nelle cellule di carcinoma, ma il significato di questoevento rimane sconosciuto.

1717

Glicolipidi in Glicolipidi in generalegenerale

I GSLs sono distribuiti, nelle membrane cellulari, all’interno dei domini lipidici. I microdomini rafts contengono sfingolipidi (GSLs e sfingomielina), colesterolo e anche proteine coinvolte nella trasduzione del segnale, quali la famiglia delle chinasi src. I domini lipidici, pertanto, intervengono in questa importante funzione, oltre a permettere l’adesione cellula/cellula e il legame per agenti patogeni (tossina del colera, HIV, etc.).

1818

Glicolipidi e tossineGlicolipidi e tossine

A sx le subunità B si legano ai gangliosidi GM1, rappresentati con le sfere grigie e rosse (non sono rappresentate le subunitàA). A dx le subunità attive A (A1 e A2 della tossina colerica) sono rappresentate con i colori blu chiaro e blu scuro.

1919

ESOTOSSINEESOTOSSINE

IaluronidasiIaluronidasi (strepto(strepto--staphylo): idrolasi dei staphylo): idrolasi dei polisaccaridi (acido ialuronico connettivo)polisaccaridi (acido ialuronico connettivo)DNAsiDNAsi: agisce sulla eliminazione del pus: agisce sulla eliminazione del pusStreptochinasiStreptochinasi: digestione dei coaguli di fibrina : digestione dei coaguli di fibrina (attiva la plasmina da plasminogeno)(attiva la plasmina da plasminogeno)CollagenasiCollagenasi ed ed elastasielastasiLecitinasi Lecitinasi (fosfolipasi C): (fosfolipasi C): αα--tossina del c. tossina del c. perfrigens. Distrugge la fosfatidilcolina (lecitina) perfrigens. Distrugge la fosfatidilcolina (lecitina) sulle membrane di tutte le cellule. Molte sulle membrane di tutte le cellule. Molte lecitinasi sono emolisine (es.: quella a frigore di lecitinasi sono emolisine (es.: quella a frigore di s. aureus)s. aureus)

2020

ESOTOSSINEESOTOSSINE

Streptolisina Streptolisina (emolisina di strepto): forma (emolisina di strepto): forma pori di varia grandezza. Lega il colesterolopori di varia grandezza. Lega il colesteroloSialidasi Sialidasi (neuraminidasi): clostridia, vibrio, (neuraminidasi): clostridia, vibrio, salmonella, altri gram+. Aumenta stimolo salmonella, altri gram+. Aumenta stimolo antigenico; degrada i glicoconiugati sulle antigenico; degrada i glicoconiugati sulle membrane; lega sialoglicoproteine CD43membrane; lega sialoglicoproteine CD43AA--tossinatossina di staphylo: forma aggregati di staphylo: forma aggregati esamerici (da cui originano pori omogenei esamerici (da cui originano pori omogenei in grandezza)in grandezza)

2121

ESOTOSSINEESOTOSSINE

Bacillus anthracis

OLOTOSSINA

3 proteine• I (edema factor, adenilato ciclasi)

• II (antigene protettivo, simile alla subunità B)

• III (fattore letale, che provoca depressione del SNC

Danneggia i fagociti

Aumenta la permeabilitàdei capillari

Inibisce la coagulazionetrombosi dei

capillari, ipotensione

(shock), edema ed emorragie,

2222

Esotossine che bloccano la sintesi Esotossine che bloccano la sintesi delle proteinedelle proteine

Struttura topologica uniforme

Subunita A attiva

Responsabile dell’effetto tossico

all’interno della cellula

Subunità B

Permette il legame alla superficie della cellula

In alcunii casi, tali tossine sono anche ADP-ribosilasi (difterite, pseudomonas aeruginasa, colera, pertosse, LT di e. coli), le quali operano mediante le proteine G della ADP ribosilazione e interferiscono con la regolazione di cAMP, piuttosto che con la sintesi proteica.

2323

Esotossine che bloccano la Esotossine che bloccano la funzione del nervofunzione del nervo

Subunità A + B (olotossina)

Effetto tossico

Legame ad acido sialico dei gangliosidi

Tetano tox. Interferisce con la trasmissione

sinaptica

Impedisce il rilascio di neurotrasmettitori inibitori (glicina e GABA)

Paralisi spastica

Botulino

Blocca il rilascio di aceticolina

Paralisi flaccida

2424

Adesione tossine/glicolipidiAdesione tossine/glicolipidi

GM1GM1: enterotossine (vibrio, salmonella (?), e. : enterotossine (vibrio, salmonella (?), e. coli/tossina labile al calore)coli/tossina labile al calore)GM2GM2: tossina clostridium perfrigens: tossina clostridium perfrigensGD1bGD1b: tossina clostridium tetani: tossina clostridium tetaniGT1bGT1b e e GQ1bGQ1b: tox. clostridium botulinum: tox. clostridium botulinumCDw17CDw17 (lactosylceramide), (lactosylceramide), asialo GM1asialo GM1--asialo asialo GM2GM2: propionibacterium (dermatiti): propionibacterium (dermatiti)CD77CD77 (globotriaosylceramide): tossina di (globotriaosylceramide): tossina di shigella dysenteriaeshigella dysenteriaeGM1GM1, , asialo GM1 (AGM1)asialo GM1 (AGM1) e e GD1bGD1b: mimetismo : mimetismo molecolare (reattivitmolecolare (reattivitàà anticorpale crociata)anticorpale crociata)

2525

Neuropatologia intestinaleNeuropatologia intestinale

CELIACHIA

Epilessia, mioclono, atassia, oftalmoplegia,

leucoencefalopatia multifocale, demenza

Neuropatie periferiche di tipo assonico e

demielinizzanti

Neuropatie centrali

Neuropatie periferiche

Migliorano con la restrizione del glutine

Non migliorano con la restrizione del glutine

Anticorpi IgG anti-GM1/GM2/DD1a/GD1b/GT1b/GQ1b

2626

Aplotipo ancestrale HLAAplotipo ancestrale HLA

B8-DR3-DQ2/celiachia

Atassia cerebellare in uno

studio su 104 adulti

Ansia, depressione reattiva

Tendono a scomparire con la dieta (1 anno)

Malassorbimento, steatorrea, perdita di peso

Epilessia, spesso associata a calcificazioni occipitali

Lesioni multifocali della sostanza

bianca

Insulto ischemico su base vasculitica

2727

Aplotipo ancestrale A1Aplotipo ancestrale A1--B8B8--DR3DR3

Blocco cardiaco congenito da autoanticorpiBlocco cardiaco congenito da autoanticorpiCarcinoma epaticoCarcinoma epaticoCirrosi biliare primariaCirrosi biliare primariaColangite sclerotizzante primitivaColangite sclerotizzante primitivaCrioglobulinemia da HCVCrioglobulinemia da HCVDeficienza IgADeficienza IgADermatite herpetiformeDermatite herpetiformeDermatomiositeDermatomiositeEpatite autoimmuneEpatite autoimmuneHerpes gestationalisHerpes gestationalisLESLESMalattia di DupuytrenMalattia di Dupuytren

2828

Aplotipo ancestrale A1Aplotipo ancestrale A1--B8B8--DR3DR3

Miosite da corpi inclusiMiosite da corpi inclusiMalattia di GravesMalattia di GravesMalattia celiacaMalattia celiacaNefropatia idiopatica membranosaNefropatia idiopatica membranosaPiastrinopenia neonatale autoimmunePiastrinopenia neonatale autoimmunePorpora trombocitopenica cronica idiopaticaPorpora trombocitopenica cronica idiopaticaSarcoidosiSarcoidosiPolimiositePolimiositeTossicitTossicitàà da sali dda sali d’’orooroSindrome di SiSindrome di SiöögrengrenMyastenia gravisMyastenia gravisMalattia progressiva da HIVMalattia progressiva da HIV

2929

Cervello enterico (premesse)Cervello enterico (premesse)

I I neuronineuroni non hanno supporto di collagene e non hanno supporto di collagene e cellule di Schwanncellule di Schwann…………ma solo ma solo cellule glialicellule gliali (simili agli astrociti)(simili agli astrociti)Fasci di Fasci di assoni stipatiassoni stipati nelle invaginazioni gliali nelle invaginazioni gliali (come il nervo olfattorio)(come il nervo olfattorio)Alterazioni simili del tutto a quelle cerebrali Alterazioni simili del tutto a quelle cerebrali ((corpi di Lewiscorpi di Lewis del Parkinson e del Parkinson e placche amiloidiplacche amiloididelldell’’Alzheimer)Alzheimer)Presenza delle Presenza delle cellule di Cajalcellule di Cajal (pacemaker delle (pacemaker delle contrazioni muscolari), localizzate tra le contrazioni muscolari), localizzate tra le terminazioni nervose e le cellule muscolari lisceterminazioni nervose e le cellule muscolari lisce

I neuroni serotoninergici del cervello enterico inattivano 5-HT,con un rapido riassorbimento, simile a quello descritto nel SNC, probabilmente con una specifica proteina di trasporto. Essa è espressa nelle cellule epiteliali dell’intestino in maniera sparsa, così come nel cervello. Il rilascio di serotonina è inibito da farmaci antidepressivi, quali clorimipramina, fluoxetina e zimelidina, i quali hanno una notevole affinità per la proteina di trasporto. Il cervello enterico è anche coinvolto nelle sensazioni viscerali. Sotto questo aspetto, è stato dimostrato che i neuroni possono cambiare la loro funzione e il fenotipo (fenomeno denominato plasticitàneuronale), contribuendo alla ipersensibilità delle strutture viscerali. Le cellule gliali dell’intestino possiedono funzioni trofiche, integrative, modulatrici e protettive sui neuroni enterici e sono coinvolte nei processi infiammatori e immunitari, dimostrando la capacità di presentazione dell’antigene, come gli astrociti.

3131

Glicolipidi e cervello entericoGlicolipidi e cervello enterico

LATTE UMANO

Ricco in acido sialico (molto più di quello

bovino)

Glicolipidi e glicoproteine hanno un ruolo

fondamentale nello sviluppo del bambino

coniugato

mai libero

Sialyllattosio (0,3-1,5 mg/ml)

Essenzialmente GM3 e GD3

Diminuisce con la lattazione

Aumenta con la lattazione

Promuove lo sviluppo di bifidobatteri e lattobacilli

pazienti con neuropatia lamentano pregressa sindrome dell’intestino irritabile, che può essere studiata con anticorpi anti-neurone enterico. Uno dei sintomi piùimportanti è la pseudo ostruzione cronica. In questo senso, la neuropatia intestinale altererebbe le funzioni integrative del cervello enterico, soprattutto con una riduzione nella popolazione dei motoneuroni che inibiscono la muscolatura liscia

3232

GLICOLIPIDI E BATTERI

3333

Glicolipidi e streptococcoGlicolipidi e streptococco

Sialyl Lewis x (CD15s)

Antigene di superficie di streptoβ-A

mim

etis

mo

Autoimmunitàsulla cheratina

oftalmoparesi

IgG anti-GQ1b

Aumentata espressione di CD15s da parte delle

cellule dendritiche

Glicolipide di acidi lipoteicoici (fosforyldiglucosylglicerolo)

Fosfoylcolina di

pneumococco

Asialo-GM1

3434

Glicolipidi e mycobacteriumGlicolipidi e mycobacterium

Glicolipide antigenico di parete

Sulfatide SL-IV (molto immunogeno)

ELISA IgG, IgA, IgM

Attendibilità della diagnosi sierologica di tubercolosi

m. leprae

Risposta anti-nervo a seguito di inoculazione su scimmie

IgM anti-asialo GM1 e anti-

galactocerebrosidi

Anti-sulfatidi

Solo su forme lepromatose e

non tubercoloidi

3535

Glicolipidi e mycoplasmaGlicolipidi e mycoplasma

Legame con glicolipidi nel carcinoma del colon

(prima evidenza)

Espressione aberrante di sulfatidi

e seminolipidi

Legame con glicolipidi dell’epitelio normale nelle

prime vie respiratorie

Interazione ovulo/spermatozoo

(glicolipidi/glicolipidi)

Mycoplasma hominis e ureaplasma urealyticum

Stesso recettore sulfatidico

infertilità

All’interno di HSP70

3636

Glicolipidi e mycoplasmaGlicolipidi e mycoplasma

Mimetismo molecolare con galactocerebroside

Anticorpi nella Guillan-Barrè e nella encafelite

post-infettiva

Mimetismo con GM1b

Anticorpi anti-GM1, GD1b e asialo GM1

Neuropatia periferica sensitivo-motoria

Mimetismo con GQ1b

Miller-Fischer

Anti-GQ1b

3737

Glicolipidi e pseudomonasGlicolipidi e pseudomonas

Flagellina e pilina

Motilità e legame asialo-GM1 su

epitelio respiratorio

Proteina FliD

Sialyl Lewis x e Lewis x (CD15)

Vie respiratorie periferiche

Dimostrazione nella fibrosi cistica

Candida albicans

Helicobacter pylori

Reattività crociata con

pseudomonas

3838

Glicolipidi ed helicobacter pyloriGlicolipidi ed helicobacter pylori

adesione vacuolizzazione

Sulfatidi, lactosylceramide, antigene Lewis x

Impedita da lactobacillus reuteri Espresso su eritrociti,

mucosa gastrica e neutrofili

Danno tissutale indotto dalla

risposta crociata

agglutinazione

Flogosi, gastrite atrofica,

adenocarcinoma

Sindrome di Guillan-Barrè

LPS di HP GM1

3939

Glicolipidi e campylobacter jejuniGlicolipidi e campylobacter jejuni

adesioneProteina

CadF

Fibronectina e antigene H del

gruppo s. O

LPS

GM1 GQ1

Risposta crociata

adesione

Guillan-Barrè e Miller Fischer

Linfociti T γ/δ

Normalmente espressi sull’epitelio

intestinaleDimostrazione su

biopsie in neuropatie periferiche

4040

Glicolipidi e yersiniaeGlicolipidi e yersiniae

Si conosce molto poco sui sintomi neurologici della y. enterocolitica

Dimostrazione in alcuni pazienti

Antecedenti infettivi su neuropatia del plesso brachiale

(amiotrofia nevralgica)

…e mielite

Yersinia pestis

GM1a

GM2alactosylceramide

4141

Glicolipidi e salmonellaGlicolipidi e salmonella

Alterata sintesi di steroli, da parte delle cellule ospiti,

durante l’infezione

Accumulo di colesterolo nei

vacuoli indotti dal batterio

Macrofagi e cellule epiteliali

Forte reclutamento di CD55 (fosfatidilinositolo)

Omologia dei frammenti HindIII con

la tossina LT-1 (termolabile di e. coli)

GM1

4242

Glicolipidi e chlamydiaeGlicolipidi e chlamydiae

Soggetti autistici

Autorisposte su MBP e MAG (glicoproteina

associata alla mielina)

Autorisposte su GM1 e sulfatidi

Chlamydia pneumoniae, strepto M e butirofillina

del latte

Anti-GM1 in Guillan-Barrè

Anti-GQ1b in paralisi del 6° nervo

pneumoniae

Anti-asialo GM1 e anti-asialo GM2

Trachmatis, pneumoniae e psittaci

4343

Glicolipidi e altri batteriGlicolipidi e altri batteri

Borrelia

GD1a e GT1b

bordetella

Asialo GM1 e sulfatidi

Haemophilus i. neisseria meningitidis

e proteuslactosylceramide

Staphyloloccus aureus, klebsiella

e proteus

Asialo GM1 e asialo GM2

4444

Glicolipidi e virusGlicolipidi e virus

Influenza virus (neuraminidasi)

CD43 (presente su strepto)

Adenovirus 8, 9, 37 (cheratocongiuntiviti epidemiche)

Acido sialico

Rotavirus (neuraminidasi) Rotavirus

(emagglutinina)

GM1

4545

•• GM1GM1: enterotossine (vibrio, LT: enterotossine (vibrio, LT--coli), rotavirus, helicobacter pylori, coli), rotavirus, helicobacter pylori, campylobacter, yersiniaecampylobacter, yersiniae•• GM2GM2: tossina clostridium perfrigens, yersiniae: tossina clostridium perfrigens, yersiniae•• GD1aGD1a: borrelia: borrelia•• GD1bGD1b: tossina clostridium tetani, mycoplasma: tossina clostridium tetani, mycoplasma•• GT1bGT1b: tox. clostridium botulinum: tox. clostridium botulinum•• GQ1bGQ1b: mycoplasma, c. botulinum: mycoplasma, c. botulinum•• Asialo GM1Asialo GM1--asialo GM2asialo GM2: chlamydiae, pneumococco, mycobacterium, : chlamydiae, pneumococco, mycobacterium, mycoplasma, pseudomonas, candida, klebsiella, staphylomycoplasma, pseudomonas, candida, klebsiella, staphylo•• CD15sCD15s: streptococcus : streptococcus ββ--A, pseudomonasA, pseudomonas•• CDw17CDw17: helicobacter, yersiniae, proteus, propionibacterium, : helicobacter, yersiniae, proteus, propionibacterium, haemophilus, meningococcohaemophilus, meningococco•• CD43CD43: influenza virus, rotavirus: influenza virus, rotavirus•• CD77CD77 (globotriaosylceramide): tossina di shigella dysenteriae(globotriaosylceramide): tossina di shigella dysenteriae

GM1GM1, , asialo GM1 (AGM1)asialo GM1 (AGM1) e e GD1bGD1b: mimetismo molecolare: mimetismo molecolare

miscellaneamiscellanea