Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXVII - n. 9Settembre 2005

Eziopatogenesi dell’endometriosi

M. FARINA, I.R. TOMASELLI, A. CIANCI

L'endometriosi costituisce una delle patologie piùfrequenti e studiate in campo ginecologico e, quantun-que negli ultimi decenni sia stata pubblicata un'enormequantità di dati sull'argomento, la causa precisa ed imeccanismi eziopatogenetici coinvolti nel suo deter-minismo rimangono tuttora poco chiari. La sua realeincidenza resta difficile da valutare perché la diagnosipuò essere formulata con precisione soltanto tramite ladiretta visualizzazione del reperto istologico.

L'eziopatogenesi dell'endometriosi, quindi, apparetuttora ampiamente controversa. Le numerose teorieche fino ad oggi hanno cercato di spiegare un possibilemeccanismo patogenetico, variamente sviluppate esostenute da dati sperimentali o da osservazioni clini-che, mancano spesso di sufficiente rigore scientifico.

Dal punto di vista strettamente anatomico l'origineè stata a lungo dibattuta, ma sostanzialmente le teoriesi dividono in quelle che suggeriscono uno sviluppodella patologia in situ, attraverso fenomeni di metapla-sia celomatica, e quelle che ne fanno risalire l'originealla disseminazione dell'endometrio in sedi ectopiche,con meccanismi quali la mestruazione retrograda, ladisseminazione linfatica e/o vascolare e l'invasioneendometriale diretta. Secondo la più moderna “teoriamista” o “dell'induzione”, l'endometriosi potrebbeessere, infine, il risultato di una metaplasia locale indot-ta dalla presenza di endometrio. Tuttavia la maggiorparte degli esperti è favorevole più per l'origine “endo-metriale” che per quella “mesoteliale” dell'epitelioectopico.

La più antica e fra le più discusse tra le suddette ipo-tesi, consisterebbe nel reflusso tubarico di sanguemestruale e nel successivo impianto dei frustoli endo-metriali nei vari tessuti pelvici, con potenzialità diattecchimento e di sviluppo. Secondo alcuni autoriquesta ipotesi, nota anche come “teoria della mestrua-zione retrograda”, si troverebbe in apparente opposi-zione con i principi basilari della fisiologia, secondo i

quali sarebbe impensabile, o quanto meno improbabi-le, l'eventualità di impianto di sangue mestruale e didetriti necrotici degli elementi costitutivi dell'endome-trio in disfacimento.

Secondo la “teoria della metaplasia dell'epitelio celo-matico” o “mülleriana” le lesioni endometriosiche sisvilupperebbero dalle frazioni persistenti di tale epitelio,nel mesotelio di rivestimento degli organi pelvici e nellazona di transizione tra miometrio ed endometrio.

Per alcune localizzazioni a distanza, quali ad esem-pio, quelle pleuriche, si è pensato ad una metastatizza-zione dell'endometrio normale per via linfatica o, comead esempio, nei rarissimi casi di localizzazione polmo-nare, di metastatizzazione di endometrio in fasemestruale per via venosa.

La disseminazione chirurgica, infine, responsabiledi alcune localizzazione sulle cicatrici laparotomiche oepisiotomiche, appare, invece, ovvia.

La presenza di teorie talmente controverse e lamancanza di una visione eziopatogenetica univocadella malattia, giustificherebbero, in un certo senso, lapresenza del profondo dualismo che separa la comu-nità scientifica internazionale in due correnti di pensie-ro contrapposte. L'endometriosi, infatti, sarebbe unasingola malattia con manifestazioni anatomo-patologi-che molteplici e variegate oppure rappresenterebbe uninsieme di malattie diverse con eziologie ed aspettiistologici e clinici specifici ed indipendenti?Quantunque, a tal proposito, i focolai peritonealipotrebbero trovare facile spiegazione nel fenomenodella mestruazione retrograda; le cisti ovariche sareb-bero logica conseguenza di processi metaplastici dell'e-pitelio celomatico e le lesioni rettovaginali e vescicali sipotrebbero spiegare con la trasformazione di residuimülleriani retroperitoneali, (supportando l'ipotesi dimalattie diverse) non si può tuttavia escludere una piùampia definizione eziopatogenetica dell'endometriosiche accomuna e interseca quanto appena descritto, enon è tanto meno da sminuire l'importanza dirimentedi eventuali alterazioni locali e sistemiche del sistemaimmune nell'attecchimento e nella progressione dellamalattia. Ciò potrebbe spiegare, infatti, la presenza diuna tale eterogeneità di manifestazioni cliniche e ana-tomo-patologiche della stessa malattia.

Università degli Studi di Catania, c/o Ospedale S. Bambino, CataniaDipartimento di Scienze Microbiologiche e Scienze GinecologicheSezione di Ginecologia.

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La prima teoria relativa all'istogenesi dell'endome-triosi, quella della metaplasia celomatica, è stata propo-sta all'inizio dello scorso secolo da Meyer (1). Giacchésia le gonadi femminili sia i dotti mülleriani derivanodal mesotelio celomatico, i fautori di questa teoria pro-tendono per l'ipotesi che l'epitelio germinativo ovaricopossa anche differenziarsi in tessuto endometriale (1),spiegando lo sviluppo dell'endometriosi in questa sede.La totipotenzialità del mesotelio peritoneale, da alcunidefinito come “sistema mülleriano secondario”, ha,tuttavia, permesso che altri autori suggerissero la pos-sibilità che anche le lesioni peritoneali potessero esseresecondarie a processi metaplasici a livello mesoteliale.

Questo meccanismo fisiopatologico, tuttavia, pre-suppone alcune condizioni essenziali, ovvero che lamalattia dovrebbe svilupparsi anche in assenza diendometrio (come ad esempio, può accadere inpazienti Rokitansky Kuster Hauser) e che la metaplasiaperitoneale dovrebbe verificarsi anche nei soggettimaschili (come si può dimostrare nella prostata di indi-vidui sottoposti a terapie estrogeniche ad alte dosi).L'evidenza che, invece, la metaplasia celomaticadovrebbe avvenire solo nei siti sede di membrane celo-matiche (ma l'endometriosi può verificarsi anche inorgani distanti) e che, similmente ad ogni processometaplasico dovrebbe verificarsi con maggiore fre-quenza con l'avanzare dell'età (e generalmente l'endo-metriosi colpisce donne in età fertile) non soddisfano

pienamente questa teoria che, pertanto, non può essereconsiderata come l'unica candidata per spiegare l'isto-genesi della malattia (1).

A tal proposito, la teoria dell'induzione, secondo laquale alcuni specifici fattori endogeni possono indurrele cellule indifferenziate ad andare incontro a trasfor-mazione endometriale, potrebbe rappresentare unavalida estensione della spiegazione metaplastica.

La teoria più accreditata sulla patogenesi dell'endo-metriosi suggerisce, tuttavia, che frammenti endome-triali provenienti da mestruazioni retrograde si impian-tino a livello peritoneale. La mestruazione retrogradapuò essere definita come il passaggio in cavità perito-neale, attraverso le tube, di sangue, cellule e ghiandoleendometriali durante la mestruazione ed è ritenuto unfenomeno universale nelle donne in età riproduttiva.Nella maggior parte degli studi tale fenomeno è statodefinito come la presenza di liquido peritoneale rossoo rosato durante la fase mestruale. La sua prevalenzaglobale varia dal 76% (2) al 100% (3), risultando piùelevata nei soggetti con endometriosi (97%) rispetto aicontrolli (60%) (2). Nella patogenesi della malattia, laricorrenza della mestruazione retrograda potrebbeessere più importante della prevalenza, dal momentoche cicli ravvicinati con flussi mestruali lunghi edabbondanti sono stati descritti come fattori di rischioper la malattia (4). Non esistono dati sulla ricorrenzadel fenomeno nella specie umana (5), mentre nei bab-

M. Farina e Coll.

TABELLA 1 - PREVALENZA DELL’ENDOMETRIOSI NELLE PARENTI DI PRIMO GRADO DELLE DONNE AFFETTE.

Autori Controlli Sorelle Madri Sorelle o Madri

Simpson Parenti di 9/153 5.8% 10/123 8.1%et al. 1° grado dei(1980) mariti delle pazienti vs vs vs vs

1/104 1% 1/107 0.9%

Coxhead Parenti di 1° 6/64 9.4%& grado diThomas donne con vs vs(1993) pelvi normale 2/128 1.6%

Moen & Parenti di 1° 25/253 4.8% 20/515 3.9%Magnus grado di vs vs vs vs(1993)* donne con

pelvi normale 1/169 0.6% 1/149 0.7%

Kennedy Nessun 5/35 14.3%et al. controllo(1998)**

*Malattia definita come endometriosi e/o adenomiosi;** Malattia definita come segni radiologici di lesioni >1cm Ø (escluso adenomiosi)(Modificata da Kennedy S. Genetica dell’endometriosi: aspetti di base e clinici. (2001) Parthenon Publishing, Casterton Hall, Carnforth Lancs, UK. P. 3)

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buini la ricorrenza in due laparoscopie consecutive èrisultata maggiore nei soggetti affetti (100%) che neicontrolli (25%) (6). La presenza di liquido peritonealerossastro durante il periodo mestruale non è, tuttavia,necessariamente una prova sufficiente di mestruazioneretrograda, dal momento che è stata riportata un'inci-denza del 60-80% di liquido peritoneale emorragicoanche durante le altre fasi del ciclo (7) ed è stata descrit-ta un'incidenza del 75% durante i 5 giorni successiviall'ovulazione (8). Essendo, pertanto, apparentementedebole la correlazione tra colorazione del liquido peri-toneale e presenza di cellule endometriali durante ilperiodo mestruale, è necessaria una migliore definizio-ne del fenomeno per porre chiarezza su questa ipotesi.Bisognerebbe, pertanto, considerare se realmente illiquido peritoneale contenga cellule endometriali,ghiandolari e stroma o sia soltanto tinto dalla presenzadi pigmenti ematici e, purtroppo, la maggior parte deglistudi a nostra disposizione si è limitata ad osservare ilfenomeno da un punto di vista grossolanamentemacroscopico. A soccorso di quanto accennato, un'e-sperienza del 1991, tramite colture in vitro di cellulecentrifugate dal liquido peritoneale durante i primi

sette giorni del ciclo, ha sottolineato che le cellule concapacità di aderire e proliferare erano soltanto il 9%(9), evidenziando come il numero di colonie cellularisia altamente variabile e sostanzialmente paragonabilenelle pazienti con endometriosi e nei controlli. Il loroeventuale attecchimento e l'intensità della conseguentereazione algica e flogogena sarebbero, verosimilmentedeterminati dall'attività di fattori immunitari ed infiam-matori a livello locale e sistemico.

Nella maggior parte delle donne normomestruate ilreflusso mestruale nella pelvi non è sufficiente per svi-luppare lesioni endometriosiche clinicamente evidenti,dal momento che il materiale refluito sarebbe pronta-mente distrutto dalle NK, fagocitato dai macrofagi(10) e andrebbe rapidamente incontro ad apoptosi. Neisoggetti che sviluppano patologia, invece, le celluleendometriali aderirebbero alla superficie peritoneale,costituendo un potente stimolo pro-infiammatorio peril sistema immune ed innescando una reazione flogisti-ca sia acuta che cronica, che determinerebbe, comediretta conseguenza, la comparsa del dolore e lo svilup-po delle aderenze pelviche (11).

Nelle pazienti che sviluppano la malattia sintomati-

Eziopatogenesi dell’endometriosi

Fig. 1 - Network citochinico nella patogenesi della malattia endometriosica (Vedi testo).

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ca esiste, quindi, uno squilibrio tra i fattori promuoven-ti l'attecchimento degli impianti (abbondanza delreflusso mestruale, resistenza delle cellule endometrialialla lisi e flogosi locale) ed i fattori inibenti la formazio-ne delle lesioni (sistema scavenger costituito da macro-fagi, NK e citochine inibenti la proliferazione, la che-miotassi e la differenziazione delle cellule endometria-li). Il delicato equilibrio tra questi processi sarebbeinfluenzato dalle cellule e dalle citochine presenti nelfluido peritoneale.

Le RANTES (Regulated on Activation, Normal T-Cell Expressed and Secreted) sono citochine prodotteda alcune cellule ematopoietiche, epiteliali e mesenchi-mali che vengono ampiamente secrete dal comparti-mento stromale dell'endometrio eutopico e, a concen-trazioni ancora più elevate, da quello ectopico. Nelledonne con endometriosi si possono, infatti, riscontrarelivelli peritoneali di RANTES maggiori rispetto ai con-trolli (12). Queste citochine svolgono un ruolo deter-minante nell'innescare i meccanismi della flogosi, gra-zie alla loro proprietà chemiotattica su monociti emacrofagi e di attivazione dei linfociti T della memoria(13), a loro volta in grado di secernere altre citochine

pro-infiammatorie. Fra queste, una delle principali èl'interleuchina-1 (IL-1), che attiva la cascata citochinicadeterminando la flogosi e la risposta immunitaria edinduce l'attivazione dei linfociti T e la differenziazionedei linfociti B, con un effetto finale che favorisce l'at-tecchimento, la proliferazione (14) e l'angiogenesi (15)degli impianti e delle lesioni endometriosiche (Figg. 1-2).

Secondo le più recenti ed attuali acquisizioni, quin-di, si fa strada l'ipotesi di una patogenesi autoimmuni-taria, secondo la quale l'endometriosi sia causata, oquanto meno favorita, da complesse ed articolate alte-razioni dell'immunità umorale e cellulo-mediata. Ariprova di quanto detto, anche alcune condizioni inseguito alle quali in numerose pazienti con endome-triosi minima si verifica sterilità o abortività ricorrente,sono state attribuite ai meccanismi immunologici chesottenderebbero questa malattia. Gli impianti di endo-metrio ectopico avrebbero, infatti, uno spiccato potereantigenico, per cui si formerebbero anticorpi antiendo-metrio a livello uterino, serico e peritoneale, capaci diinterferire sulle possibilità dell'embrione di impiantarsinell'utero e, con buona probabilità, anche sulla possibi-

M. Farina e Coll.

Fig. 2 - Network citochinico nella patogenesi della malattia endometriosica (Vedi testo).

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lità dello spermatozoo di fecondare l'ovocita e sullavitalità dell'embrione nelle primissime fasi del suo svi-luppo.

Sono numerose le evidenze secondo le quali l'endo-metriosi si caratterizzerebbe per specifiche modifica-zioni del sistema immune (16) con una stretta analogiacon quelle riscontrabili in tutte le categorie di cellulecon capacità di eludere l'immunosorveglianza (17). Lespecifiche alterazioni che consentono alle cellule endo-metriali di impiantarsi, crescere e vascolarizzare in sedeectopica non sarebbero in grado, di per sé, di garantirelo sviluppo della malattia, la cui espressione dipende-rebbe, infatti, anche dalla loro capacità di contrastareun'efficace risposta immune a livello locale. I meccani-smi con cui le cellule tumorali e, in generale, tutte lecellule che albergano in siti immunologicamente privi-legiati (i cosiddetti “santuari”) riescono a sottrarsi alriconoscimento immunologico, risultano essere essen-zialmente i seguenti e, generalmente, sono tutti riscon-trabili nei meccanismi patogenetici dell'endometriosi:1. modificazioni dell'espressione di antigeni HLA rile-

vanti per il riconoscimento immunologico;2. secrezione di antigeni circolanti che competono

con quelli di superficie critici per il riconoscimento

immunologico;3. produzione diretta o indiretta di fattori ad azione

immunosoppressiva; 4. induzione di apoptosi nelle cellule effettrici del

sistema immune mediane l'interazione Fas-Ligandodi Fas;

5. perdita di antigeni cellulo-specifici rilevanti per lapresentazione ai linfociti T citotossici (17).In dettaglio, secondo alcune segnalazioni, l'espres-

sione dell'MHC di classe I nelle cellule endometrialiectopiche tenderebbe ad essere aumentata rispetto aquanto riscontrabile in quelle eutopiche, onde esercita-re un blocco della lisi mediata dalle cellule natural killer(NK) (18) che lisano specificatamente le cellule conlivelli molto bassi o assenti di molecole MHC-I. Ledonne con endometriosi mostrano livelli maggiori dimolecole MHC-I solubile che, legandosi ai recettoriinibitori presenti sulle cellule NK (KIR), ne ostacolanoe ne inibiscono la lisi. La stessa espressione del recetto-re KIR tenderebbe, infine, ad essere maggiore a livellodelle cellule NK peritoneali dei soggetti con endome-triosi (Fig. 3).

Le cellule endometriali eutopiche delle pazienti conendometriosi, rilasciano, inoltre, maggiori livelli di inter-

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Fig. 3 - Aspetti immunologici dell’etiopatogenesi dell’endometriosi (1) (Vedi testo).

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cellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) solubili rispettoalle cellule eutopiche dei controlli (19) e le cellule ectopi-che ne rilasciano livelli ancora maggiori rispetto a quelleeutopiche. L'ICAM-1 rappresenta una delle molecolestimolatorie impegnate nel riconoscimento NK-media-to. La sua forma solubile, mediante competizione con laforma di superficie per il legame allo stesso recettoresulle cellule del sistema immune, è in grado di disturbarela lisi delle cellule linfoidi verso i propri target, prevenen-do un'effettiva reazione immunologica. Una correlazio-ne dei livelli della proteina secreta dalle cellule endome-triali eutopiche delle donne con endometriosi è statariscontrata con vari parametri indicativi della severitàdella malattia, così come ben si correlano le concentra-zioni della proteina ed il numero di impianti peritonealipresenti in queste pazienti (20) (Fig. 4).

Numerosi fattori in grado di contrastare la rispostaimmune, quali il transforming growth factor-β(TGFβ), le prostaglandine E2 (PGE2), la proteina pla-centare 14 o glicodelina (PP14) e l'interleuchina-10(IL-10), sono stati dimostrati aumentati nel fluido peri-toneale e nel tessuto endometriosico di donne affette(16, 21) Un ambiente ricco di tali fattori implicherebbeuna soppressione aspecifica dell'immunità cellulo-

mediata, ben correlandosi con l'attività funzionalmen-te difettosa esercitata dalle cellule NK, a livello locale,nell'endometriosi (16) (Fig. 5).

Infine, pare che le cellule endometriali possano uti-lizzare anche il sistema Fas-Ligando di Fas per creareuno stimolo apoptogeno nelle cellule effettrici delsistema immune. Specifici fattori di crescita cheaumentano nel liquido peritoneale delle donne affette,sono in grado di aumentare l'espressione del ligando diFas sulle cellule endometriali e, come conseguenza,aumentano l'apoptosi delle cellule linfoidi Fas-positive(22) (Fig. 6).

La perdita di antigeni cellulo-specifici rilevanti perla presentazione ai linfociti T citotossici, infine, purcostituendo un'ipotesi altrettanto convincente di quelleprecedentemente elencate, non è stata ancora speri-mentalmente dimostrata per l'endometriosi, dalmomento che non sono stati individuati antigeni endo-metriosi specifici.

In conclusione, quindi, le cellule endometriali ecto-piche tenderebbero ad utilizzare meccanismi classiciper eludere l'immunosorveglianza.

L'evidenza più suggestiva a supporto dell'associa-zione tra endometriosi ed inadeguatezza della risposta

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Fig. 4 - Aspetti immunologici dell’etiopatogenesi dell’endometriosi (2) (Vedi testo).

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immune locale è comunque rappresentata dalla dimo-strazione che tale patologia sia controllabile, in vivo,mediante immunoterapia. Non mancano, infatti, leesperienze che, utilizzando modelli animali di endome-triosi, hanno dimostrato come terapie in grado di atti-vare specifiche componenti del sistema immune abbia-no prevenuto, o quanto meno ridotto, lo sviluppo e laprogressione della patologia. Fra queste, la sommini-strazione di interleuchina-12 (IL-12) è in grado di pre-venire la formazione delle lesioni in alcuni ceppi muri-ni, facendo registrare una riduzione del peso e dellasuperficie delle stesse rispettivamente fino al 77% ed al61% (23). Questa particolare citochina viene precoce-mente prodotta in risposta agli stimoli flogogeni, con-tribuendo, tramite la produzione di interferone-γ(IFNγ) e di altre citochine, al processo infiammatorio,mediante l'attivazione dei macrofagi e delle NK e indi-rizzando il sistema immune verso una risposta di tipoT helper-1. Rappresenta pertanto un ponte tra l'immu-nità naturale e quella acquisita e svolge un ruolo chiavenei fenomeni autoimmunitari, in quelli allergici e nellaregolazione della risposta alle infezioni ed ai processineoplastici (24).

Sempre su modelli murini, una significativa riduzio-

ne dell'estensione della malattia già istaurata (fino al40%) è stata, inoltre, ottenuta con la somministrazioneintraperitoneale di interferone-α-2b (IFNα-2b), chead un'azione diretta sul sistema immune molto simile aquella esercitata dall'IL-12, associa una spiccata azioneantiproliferativa (25).

Infine, in un modello simile, anche il trattamentocon loxoribina, un analogo della guanosina ad azioneimmunomodulante, si è dimostrato in grado di indurreuna significativa riduzione delle lesioni (26).

Un interessante spunto speculativo nella compren-sione dei fini meccanismi della patogenesi dell'endo-metriosi è offerto, inoltre, dalla distribuzione anatomi-ca delle lesioni. La patogenesi degli endometriomi ova-rici è alquanto controversa, potendo, questi ultimi,essere il risultato di una metaplasia dell'epitelio celoma-tico che riveste la gonade (27) o dell'invaginazione dellacorticale ovarica in seguito all'adesione del peritoneopelvico dovuta all'impianto di endometrio rigurgitatoattraverso le tube (28). L'analisi accurata della distribu-zione anatomica delle lesioni endometriosiche potreb-be facilitare la comprensione della patogenesi dellamalattia (29). L'ipotesi della mestruazione retrogradacome fonte di endometrio ectopico verrebbe confer-

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Fig. 5 - Aspetti immunologici dell’etiopatogenesi dell’endometriosi (3) (Vedi testo).

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mata da un quadro di lesioni determinato principal-mente dalla gravità, dalla prossimità del sito di ingressoaddominale e da variabili anatomo-fisiologiche. Alcontrario, se la metaplasia celomatica fosse l'unica spie-gazione della malattia, le lesioni non dovrebbero esseredistribuite in relazione a fattori influenzanti la dissemi-nazione e l'impianto di cellule endometriali in cavitàperitoneale.

La compatibilità della localizzazione dei siti d'im-pianto peritoneali con il suddetto concetto è stataampiamente dimostrata. Già Jenkins e coll., nel 1986,hanno descritto un più frequente coinvolgimento dellagonade sinistra (44%) rispetto a quella controlaterale(31%) (29); risultati ampiamente confermati da un piùmoderno studio di Vercellini che, nel 1998, ha conside-rato 1.054 casi di endometriosi diagnosticata laparo-scopicamente o laparotomicamente, rispettivamenteallo stadio I (30%), II (13%), III (28%) e IV (29%). Fraquesti sono state rinvenute 561 cisti endometriosiche dicui il 63% a carico dell'ovaio sinistro ed il 37% a caricodel destro (30). Valutando i sottogruppi in base alnumero di parti, le indicazioni all'intervento chirurgico,e l'età al momento dell'intervento, la discrepanza delrapporto tra cisti sinistre e destre era virtualmente ana-

loga, a conferma della coerenza dei risultati generali.Quanto detto si verificherebbe come conseguenza

della diversità anatomica fra le due regioni annessiali.L'ovaio sinistro, protetto dalla parete pelvica e dal lega-mento largo omolaterali, nonché dalla faccia lateraledel sigma, si troverebbe, infatti, in un “microambiente”che lo isolerebbe dalla “corrente peritoneale” che simuove con un flusso in senso orario e, di conseguenza,dall'azione del sistema macrofagico presente nel fluidoperitoneale (Fig. 7). Ciò consentirebbe maggiori possi-bilità di adesione, impianto e crescita degli impiantiendometriosici derivanti dal materiale endometrialerefluito. A supporto di questa teoria ben si colloca ilmaggiore coinvolgimento del sigma nelle lesioni endo-metriosiche dell'ovaio sinistro, rispetto al cieco negliendometriomi destri; il fatto che, una volta insorto, lacrescita di un endometrioma è indipendente da variabi-li anatomiche; la simile frequenza di distribuzionedelle cisti endometriosiche secondo i vari diametri perentrambe le ovaie e, non ultimo, la maggiore frequenzadelle lesioni ureterali di sinistra rispetto quelle a con-trolaterali.

Di contro, non vi sono, in letteratura, evidenze di“asimmetria” di distribuzione delle cisti ovariche beni-

M. Farina e Coll.

Fig. 6 - Aspetti immunologici dell’etiopatogenesi dell’endometriosi (4) (Vedi testo).

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gne non endometriosiche.Di più recente acquisizione sono, infine, le cono-

scenze circa una possibile suscettibilità genetica di svi-luppare la malattia, le cui segnalazioni sono cominciatead apparire in seguito al riscontro di certi livelli di fami-liarità di questa condizione (31). Rispetto alla popola-zione generale, infatti, la prevalenza aumenta di 6-9volte nelle parenti di primo grado di donne affette (32-33), essendo presente nel 7% delle parenti di primogrado e nel 2% di quelle di secondo grado delle pazien-ti con malattia (Tab. 1). Di non secondaria importanzaappare infine l'evidenza che, spesso, la familiarità siassocia ad una condizione clinica di maggiore severità.A supporto di questa ipotesi si segnala anche la con-cordanza nelle gemelle monozigotiche (34) e la simileetà di insorgenza dei sintomi nelle gemelle entrambeaffette (35). La prevalenza della malattia determinatamediante risonanza magnetica (RMN) potrebbe addi-rittura essere del 15% nelle sorelle di donne con endo-metriosi grave (36).

L'endometriosi, pertanto, influenzata da diversigeni, potrebbe rappresentare una malattia poligenica,nella quale più geni interagiscono tra loro, e multifatto-riale, risultando spesso dall'interazione tra fattori gene-tici ed ambientali diversi (37). Ci sono, infatti, suffi-cienti prove scientifiche che, attraverso un'interazionegenetica, anche fattori ambientali, primo fra tutti l'e-sposizione cronica alla diossina, possano avere unruolo nella patogenesi della malattia (38).

Sono molti i prodotti industriali, chimici ed agrari ei loro metaboliti clorinati che interferiscono con l'atti-

vità ormonale e, fra questi, la diossina può determinareuna serie di effetti avversi mediati da modificazionibiochimiche delle catene enzimatiche deputate alladetossificazione; interferenze con il sistema immune(comprovate dalla diminuzione del volume del timo inseguito all'esposizione cronica); diminuzione dell'atti-vità estrogenica ed interferenza genetica (effetto muta-geno e carcinogenetico) (39). I primi suggerimenti inmerito ad una relazione tra diossina ed endometriosisono giunti attraverso la dimostrazione di livelliaumentati di questa sostanza nelle pazienti affetterispetto ai controlli (39), ma la dimostrazione speri-mentale è stata proposta soltanto, in seguito alla pub-blicazione del primo studio che ne ha dimostrato unarelazione diretta (40), condotto effettuando una lapa-roscopia diagnostica a tre gruppi di scimmie rhesussottoposte rispettivamente alla somministrazione didiossina a basse ed alte dosi per cinque anni, o trattatecome controlli. Dopo dieci anni di osservazione si èvisto, infatti, che a dispetto del 33% di casi di endome-triosi nei controlli, le scimmie sottoposte a dosaggibassi o alti di diossina presentavano rispettivamente il71% e l'86% di malattia. Inoltre nel gruppo trattatocon alti dosaggi sono sopraggiunte tre morti (una dopo5 e due dopo 7 anni) alla cui autopsia è stata dimostratala presenza di endometriosi peritoneale severa. Altreesperienze, effettuate su modello murino, hanno dimo-strato chiaramente una relazione dose-dipendente tradosaggio di diossina e diametro delle lesioni (39).

Qualunque siano i meccanismi genetici predispo-nenti o determinanti la malattia endometriosica, sareb-

Eziopatogenesi dell’endometriosi

Fig. 7 - Diversità anatomica fra le due regioni annessiali: differente esposizione alla “corrente peritoneale” ed all’azione del sistema macrofagico presente nel fluidoperitoneale e “microambiente isolato” del campo annessiale di sinistra .

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bero indifferentemente responsabili di un deficit del-l'immunità cellulare, determinando l'incapacità di ope-rare il rigetto di cellule endometriali quando queste ten-dano ad impiantarsi in un'area anatomica non abituale.Un'evenienza a favore di un possibile ruolo geneticonel determinismo dell'endometriosi risiederebbe inalcune caratteristiche compatibili con quelle delle cellu-le neoplastiche, quali la clonalità e la perdita di eterozi-goti. Caratteristiche, queste ultime, che rivestonoimportanti implicazioni nello studio dell'eziologia dellamalattia e delle lesioni neoplastiche in genere. In detta-glio, nell'endometriosi, la clonalità, confermata per gliendometriomi ovarici ma non per gli impianti perito-neali, consisterebbe nell'espansione clonale non neo-plastica di una singola cellula che ha subito un dannogenetico, mentre la perdita di eterozigoti, che si tradur-rebbe in una maggiore suscettibilità alla malattia, inte-resserebbe loci contenenti geni soppressori per i tumo-ri ovarici.

In base al concetto che le tossine ambientali sianodei fattori predisponenti sono stati studiati alcuni genicandidati allo sviluppo dell'endometriosi. Fra questi, glienzimi appartenenti alla famiglia della glutatione-S-transferasi (GST) sono coinvolti nella detossificazionedegli idrocarburi aromatici policiclici e dei pesticidi.Mutazioni non senso in due dei geni codificanti perquesti enzimi (GSTM1 e GSTT1), provocano una per-dita della loro attività, che si associa ad alcune formecancerose indotte da sostanze ambientali.

Una mutazione del gene GSTM1 è stata dimostratanell'81-86% delle donne affette da endometriosi,rispetto al 39-46% dei controlli (41-42) e, similmente,anche la prevalenza di omozigosi per GSTT1, pur nonessendo statisticamente significativa, è maggiore nelledonne affette (20%) rispetto a quelle sane (10%) (43).Di contro, non mancano studi in cui non è stata osser-

vata alcuna differenza nella frequenza di mutazioninon-senso di GSTM1 e GSTT1 tra casi e controlli.Similmente, è stata descritta in più studi un'associazio-ne tra endometriosi e polimorfismi della N-acetiltran-sferasi di tipo 2 (NAT2) (44-45) (un enzima coinvoltonella biotrasformazione delle amine aromatiche o delleidrazine) che determinano un'alterazione della propriaattività. Gli omozigoti per l'allele wild type NAT2*4sono acetilatori veloci; gli eterozigoti con un allelemutante NAT2*5, *6 o *7 mostrano una ridotta attivitàenzimatica. Gli omozigoti per gli alleli mutanti sono,invece, acetilatori lenti. Le donne con endometriosiallo stadio I e II si sono dimostrate più frequentementeacetilatrici lente rispetto ai controlli (69% vs 39%),mentre non è stata notata alcuna differenza nella velo-cità di acetilazione tra pazienti con endometriosi allostadio III-IV e controlli (43). Altri studi, infine, hannoevidenziato il fenotipo di acetilatore lento nel 55%delle endometriosi di stadio III-IV.

Ulteriori esperienze sono state condotte studiandoil gene della galattosio 1-fosfato uridiltransferasi(GALT), ed è stata osservata una prevalenza del 30%di almeno un allele N314D (una transizione A > G inposizione 2744 nell 'esomero che sostituiscel'aspartato314 con l'asparagina314) nelle donne con endo-metriosi rispetto al 45% osservato nei controlli (45).Anche in questo caso, tuttavia, non mancano esperien-ze che, di contro, non hanno evidenziato alcuna asso-ciazione tra questo polimorfismo e l'endometriosi.

In conclusione, secondo le più moderne vedute, edin base a quanto precedentemente osservato, si ritiene,pertanto, che l'insorgenza di tale malattia possa dipen-dere dall'articolata interazione di una serie complessadi eventi che implicano una predisposizione genetica,diversi livelli di anomalie a carico del sistema immuni-tario, fattori anatomici e, non ultimo, interferenzeambientali esterne.

M. Farina e Coll.

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Eziopatogenesi dell’endometriosi

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