Università degli Studi di PerugiaFACOLTÀ DI SCIENZE POLITICHE

- CORSO DI MEDICINA SOCIALE-

EPIDEMIOLOGIA SPERIMENTALE

Prof. Silvano Monarca

Epidemiologia sperimentaleNell’epidemiologia sperimentale l’investigatore manipola le condizioni dello

studio per rispondere ad un quesito specifico:Es. la vaccinazione è stata efficace?

Il farmaco X è efficace?

Si tratta di studi assimilabili a quelli di coorteL’investigatore decide l’allocazione dell’esposizione (trattati/non trattati, vaccinati/non vaccinati)

■ paragonare l’efficacia di 2 o più trattamenti terapeutici (trial clinici)■ valutare l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di

rischio su un gruppo di persone (trial preventivi sul campo)■ valutare l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di

rischio su una popolazione (trial preventivi su popolazione)

Possono essere utilizzati per:

Studi sperimentali nel passato

• Ignaz Semmelweis (1818-1865) descrisse l’associazione tra febbre puerperale e mani sporche dei medici 32 anni prima della scoperta dei microrganismi responsabili.

• James Lind (1716-1794) fece un esperimento che dimostrò che lo scorbuto poteva essere trattato e prevenuto con agrumi: la vitamina C fu scoperta solo 175 anni più tardi. Utilizzò dodici marinai come cavie; li divise in sei coppie e dette a tutti la stessa dieta ma con integratori diversi. Guarirono soltanto i due marinai che ogni giorno mangiavano due arance e un limone.

• Joseph Goldberger (1874-1927) scoprì che la pellagra non era infettiva ed era una malattia da carenze nutrizionali (vitaminedel gruppo B, in particolare niacina (vitamina PP), o di triptofano, amminoacido necessario per la sua sintesi),frequente tra le popolazioni che facevano quasi esclusivo uso della polenta. Poteva essere prevenuta mangiando prodotti freschi: latte, verdure, cereali. La niacina fu scoperta 10 anni dopo.

Studi sperimentali

Trial preventiviTrial clinici

Studi sperimentali

ComunitariSul campo

RISULTATIRiduzione

dell’incidenzaGuarigione

Riduzione dei sintomiRiduzione della letalità

Il progresso della scienza è fondato sulla ricerca che non può prescindere dalla sperimentazione scientifica sull'animale e sull'uomo, nei limiti dei principi generali e specifici dell'ordinamento giuridico

Codice di deontologia medica, 1995

PRINCIPI INDEROGABILI

1) Inviolabilità integrità psico-fisica

2) Consenso informato dell'interessato

3) Diritto di ritirarsi

Sperimentazioni cliniche controllate

Utilizzate per valutare nuovi interventi terapeutici; i soggetti “eleggibili”

vengono allocati in due o più gruppi nei quali vengono valutati gli esiti (es.

guarigione, sopravvivenza, complicanze)

Esempio di studio clinico randomizzato:Randomized controlled trials (RCT)

POPOLAZIONE

CAMPIONEvolontari

(consenso informato)

Randomizzazione

Esito Esito

Intervento Placebo

Studi controllati randomizzati

• Disegno prospettico (longitudinale)

• Servono a valutare l’efficacia di un intervento sanitario (trattamento)

• Si valuta l’eventuale differenza negli esiti tra coloro che hanno ricevuto l’intervento e coloro che non lo hanno ricevuto

• Il ricercatore è uno sperimentatore: interviene nell’assegnare il trattamento

Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci

Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio

Eticità della sperimentazione

Consenso informato dei partecipanti

Studi sperimentali

•Definire e risolvere gli eventuali problemi etici•I trattamenti dannosi non dovrebbero mai essere utilizzati•Debbono essere chiaramente illustrati tutti i dettagli dello studio•I pazienti non devono avere alcuna preclusione a trattamenti medici alternativi•I pazienti possono uscire dal trial in qualsiasi momento•I pazienti devono essere informati sui risultati dello studio

Consenso informato

Approvazione dei farmaci

• Il processo di approvazione nei paesi industrializzati è costituito dalle seguenti fasi:

• a. Fase di sperimentazione animale

• b. Tre fasi di sperimentazione sull’uomo

• c. Fase di post commercializzazione

Lo sviluppo di un farmaco

Scoperta e selezione

delle molecole

Studi su animali

Richiesta autorizzazione

alla sperimentazione

FASE I

(soggetti sani, ~20-80)

FASE II

(pazienti, ~100-200)

FASE III

(pazienti, ~1000-3000)

Richiesta di

commercializzazione

Valutazione delle autorità

sanitarie (EMEA)

Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa

Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci

Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)

Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)

Cecità

Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti

Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione

Sperimentazione clinica condotta tra il 1973 e il 1980 presso l’Istituto Tumori di Milano

Veronesi et al. 1981Mastectomia a confronto con quadrantectomia in tumori maligni del seno con diametro < 2cmReclutate per lo studio - 701 pazienti seguite per 5 anni hanno dato i seguenti risultati:

Mastectomia Quadrantectomia

Tasso di sopravvivenza 90.1 (±2.5) 89.6 (±2.6)a 5 anni

Nessuna differenza statisticamente significativa sia riguardo la sopravvivenza che riguardo le metastasiDopo la pubblicazione di questi risultati è stata adottata su larga scala la quadrantectomia in tumori maligni del seno circosritti.

Case crossover

ACQUA DURA E CALCOLOSITrial clinici randomizzati controllati sull'associazione tra durezza dell'acqua potabile e rischio di formazione di calcoli delle vie urinarie.

Autori

(anno di

pubblicazione)

Luogo Parametro Disegno

dello studio

Apporto di calcio Soggetti Durata Risultati

Jager et al.

(1984)

Svizzera,

Losanna

Escrezione

urinaria di

calcio e

ossalati

Case-

crossover

Acque minerali a diverso

contenuto di calcio

(2 l/die)

4 soggetti maschi

con

iperassorbimento

di calcio

7 giorni L'acqua povera di calcio

comporta un aumento

degli ossalati urinari

Marangella et

al.

(1996)

Italia,

Torino

Escrezione

urinaria di

calcio,

ossalati,

fosfati e acido

urico

Case-

crossover

Acque minerali a diverso

contenuto di calcio

(2 l/die), associate a dieta

ipocalcica

21 soggetti

(8maschi) con

calcolosi renali

5 mesi L'acqua ricca di calcio

non aumenta il rischio di

formazione di calcoli

Rodgers

(1997)

Sud

Africa,

Cape

Town

Escrezione

urinaria di

calcio e

ossalati

Case-

crossover,

doppio

cieco

randomizz

ato

Acqua minerale ricca di calcio e

magnesio (202 e 36 mg/l)

intervallata ad acqua dolce di

rubinetto (13 e 1 mg/l), (1,5 l/die)

40 soggetti

(20 maschi) con

nefrolitiasi

idiopatica calcica e

40 volontari sani

(29 maschi)

nr L'acqua ricca di calcio

comporta una riduzione

del rischio di formare

calcoli

Rodgers

(1998)

Sud

Africa,

Cape

Town

Escrezione

urinaria di

calcio,

ossalati,

citrati e

fosfati

Case-

crossover,

doppio

cieco

randomizz

ato

Acque minerali a diverso

contenuto di calcio e magnesio (1,5

l/die)

54 individui sani

(27 maschi) e 31

individui con

calcolosi (24

maschi)

3 giorni L'acqua ricca di calcio

comporta una riduzione

del rischio di formare

calcoli

Caudarella et

al.

(1998)

Italia,

Bologna

Escrezione

urinaria di

calcio, ossalati

e citrati

Case-

crossover

Acque minerali a diverso

contenuto di calcio (2 l/die)

associate a dieta ipocalorica e

normocalorica

22 soggetti

(13 maschi) con

calcolosi renale

4

periodi

di 20

giorni

L'acqua ricca di calcio

riduce il rischio di

formare calcoli

Bellizzi et al.

(1999)

Italia,

Napoli

Escrezione

urinaria di

calcio,

ossalati,

fosfati e

citrati

Case-

crossover,

doppio

cieco

randomizz

ato

Acque minerali a diverso

contenuto di calcio associate a

dieta ipocalcica

18 soggetti maschi

con nefrolitiasi

idiopatica calcica

3

settima

ne

L'acqua ricca di calcio

aumenta di 3 volte il

rapporto calcio/citrato

urinario e quindi il

rischio di formare

calcolinr = non riportato

La carica dei nuovi farmaci omeopatici"Saranno trattati come le altre medicine"

• Stesse procedure di autorizzazione per la messa in vendita e dunque stessa dignità. E in più aumenteranno di numero. In Italia si sta avvicinando una rivoluzione per i prodotti omeopatici e per la medicina che li utilizza. Dopo 17 anni di blocco del mercato, di autorizzazioni transitorie alla vendita via via prorogate, verrà applicata una direttiva europea del 2006. Una direttiva che cambia faccia al settore. Tutti i principi attivi già in commercio, almeno 30mila, verranno controllati dall'Aifa, l'Agenzia italiana del farmaco, e registrati in via definitiva. L'Agenzia deve rispettare le regole internazionali e quindi seguirà quanto previsto da quell'atto - dice Silvio Garattini - Questo non si discute. Come farmacologo però ritengo che sia insostenibile il fatto di avere in circolazione prodotti per cui non esistono prove scientifiche di efficacia. Dovranno ottemperare alle leggi come i farmaci allopatici ma sarà difficile dimostrare che qualcosa che non contiene niente funzioni per curare le persone". (02 aprile 2012)

Sperimentazioni sul campo (field trials)

Coinvolge individui sani potenzialmente a rischio di contrarre una malattia che

vengono sottoposti a trattamenti di PREVENZIONE PRIMARIA (es. campagne

vaccinali, chemioprofilassi)

Studi sperimentali preventivi sul campoRiguardano singoli soggetti sani, a rischio di malattia sottoposti ad interventi preventivi (studi per l’efficacia dei vaccini)

Epidemiology in Action 3

SPERIMENTAZIONI SUL CAMPO: I VACCINI

I ricercatori controllano le variabili, come nelle prove di nuovi

vaccini

Vaccine trials, for example. One population receives the vaccine (an independent variable that the researchers control), the other doesn’t (or is given a placebo to “blind” subjects) and serves as the control group. The groups are compared in terms of how well/if the vaccine works.

Source: CDC/1963 Health workers administering the polio vaccine to children.

Fasi di studio di un vaccino

Fase Popolazione instudio

Scopi

1 Alcune decine Reattogenicità edimmunogenicità a varidosaggi (formulazione)

2 Centinaia Reattogenicità edimmunogenicità nellapopolazione bersaglio

3 Centinaia - decine dimigliaia

Efficacia, reattogenicitàcompresi gli eventi rari

4 Decine di migliaia -milioni

Eventi avversi rari, alungo termine, o inparticolari gruppi arischio

Sicurezza dei vaccini / 1

vengono somministrati a persone sane

vengono somministrati per la maggior parte a bambini

vengono somministrati ad un grande numero di individui

Sperimentazioni comunitarie(community trials)

Comunità di persone sane vengono sottoposte a interventi preventivi senza

coinvolgimento diretto (es. educazione sanitaria, fluorazione acque, rimozione

inquinanti)

Studi sperimentali preventivi comunitariOggetto dell’intervento è un intera comunità o popolazione delimitata geograficamente (fluorazione della acque per la prevenzione delle carie dentali, campagne di educazione sanitaria) e lo scopo è la prevenzione primaria

Esperimenti naturali: le cinture di sicurezza

L’esperienza del Nord Karelia: un intervento preventivo integrato funziona!

1971: altissima mortalità per coronaropatie (700/100000)

2000: mortalità per coronaropatie scesa a 180/100000

scuole

mass media

distribuzione

servizi sanitari

Amministrazioni locali

Il livello della forza dell’evidenza degli studi epidemiologici

Livello Tipo di studi

1 Megatrial

2 Meta-analisi

3 Trial Clinici Randomizzati

4 Studi di coorte controllati

5 Studi caso-controllo

6 Serie di casi

7 Opinioni di esperti senza riferimenti ad un

tipo di studio sopracitato

Megatrials

• Sempre più frequenti

• Dimensione del campione > 1.000 - > 10.000

• Multicentrici (>100 - > 1.000)

• Criteri di inclusione larghi

• Disegno semplice, registrati solo dati essenziali

• End points non equivocabili (es: mortalità)

• Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze

di efficacia minime fra i trattamenti a confronto.

Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348

METANALISI• DEFINIZIONE La metanalisi è una tecnica clinico-statistica che permette di

analizzare una serie di studi condotti sullo stesso argomento, consentendo una sintesi quantitativa dei risultati.

UTILITA’ La metanalisi risulta utile quando:- i risultati dei singoli studi sono discordanti- studi effettuati su pochi pazienti e ritenuti scarsamente affidabili (potenza ridotta)

VANTAGGI Di conseguenza la metanalisi ha i seguenti vantaggi:- quadro riassuntivo di quell’argomento- dimensione campione più grossa e maggiore potenza- possibilità di effettuare analisi di sottogruppi

SVANTAGGI Per contro la metanalisi presenta i seguenti problemi:- publication bias- selection bias- eterogeneità degli studi

FAQ• Che cosa sono gli studi epidemiologici

sperimentali?

• Che cosa sono gli studi clinici controllati randomizzati?

• Quali sono le fasi per l’approvazione di un farmaco?

• Che cosa sono le meta-analisi?

• Che cosa sono gli studi sperimentali preventivi?

• Come vengono sperimentati i vaccini?

• Che cosa sono i community trials?