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Epatopatie professionali: quadri di sofferenza acuta e cronica dovuta a sostanze chimiche presenti negli ambienti di lavoro.

Tossico industriale: prodotto industriale in grado di produrre in quanto tale o dopo biotrasformazione un danno tossico. La tossicologia studia bla bla gli effetti quindi assorbimento distribuzione trasformazione escrezione… tossicocinetica e tossicodinamica

Tipi di intossicazione: locale o sistemica

Modalità: acuta, subacuta e cronica

Alcool etilico, di cui avete ben noto il metabolismo. Oltre che tossico industriale è soprattutto componente delle bevande alcoliche quindi un tossico voluttuario…

in grado di dare neuropatie, epidemia di intossicazione da alcool etilico negli anni ’80, era assunto con le bevande alcoliche per potenziarne gli effetti e ha creato vere e proprie epidemie di cecità per neurite ottica

cloruro di vinile: epatite, cirrosi epatica, ANGIOSARCOMA EPATICO… ovviamente l’elencazione non può essere esaustiva perché le sostanze sono moltissime

(-…) possono dare epatite granulomatosa

In che campo dell’industria possiamo trovare tossici ad azione epatotossica?

Una delle più coinvolte è quella che produce solventi per uso industriale o li utilizza. Con il termine solventi si intende una sostanza chimica che scioglie un gran numero di sostanze senza interagire con (…) e quindi non ne alterano le proprietà… e vedete l’elenco delle sostanze e a destra le industrie

Molti idrocarburi alifatici, ovvero a catena lineare senza doppi legami, usati nel lavaggio a secco Idrocarburi ciclici, che hanno un anello chiuso, non a catena lineare, possono essere utilizzati nello

sgrassaggio Molto spesso si tratta di miscele di idrocarburi che derivano dalla distillazione del petrolio.. quindi

l’acquaragia ad esempio è una miscela di idrocarburi E così via, i glicoli sono utilizzati anche nella cartografia ma vi è un glicole particolare, glicole etilenico, che

veniva usato come anticongelante nei radiatori delle automobili

Il consumo medio annuo di solventi è stimabile in centinaia di migliaia di tonnellate.. e possono essere utilizzati in molti procedimenti industriali non solo come solventi in quanto tali, ma anche come diluenti.

Il meccanismo di azione può essere su due basi: vi sono delle sostanze che sono dotate di tossicità intrinseca e quindi l’attività tossica è funzione della dose, quindi è un fenomeno sostanzialmente dose-dipendente… che è quello che succede con le forme (..) per esempio noi sappiamo che perché si produca una fibrosi da fibre di amianto occorre un carico di fibre sufficienti… in questo caso è un fenomeno dipendente dalla dose e l’effetto sarà ripetibile e riproducibile sperimentalmente, ovverosia quando raggiungiamo una determinata dose, la cosiddetta DOSE EFFICACE, noi avremo il fenomeno biologico atteso.

Il fenomeno potrà essere o un danno evidenziabile con dei marcatori di danno o potrebbe essere la morte.. avremo dosi efficaci, dosi letali… conoscete quell’aforisma secondo il quale tutte le sostanze sono velenose, anche l’acqua può essere tossica, in quanto è la giusta dose che distingue il veleno dalla medicina..

C’è poi una tossicità idiosincrasica.. il tossico agisce indipendentemente dalla dose su soggetti che hanno particolare suscettibilità.. in questo caso vediamo che i prodotti epigenetici hanno particolare importanza nel condizionare la tossicità idiosincrasica..

Noi possiamo per esempio distinguere acetilatori rapidi e acetilatori lenti… in particolare gli acetilatori lenti.. soggetti che hanno sviluppato un k alla vescica quando esposti ad amine aromatiche, rispetto ad acetilatori rapidi…

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Idem nel metabolismo degli IPA intervengono molto i prodotti epigenetici.

Le vie di assorbimento sappiamo essere cutanea, digestiva o inalatoria. Una volta che lo xenobiotico è stato assorbito si distribuisce subendo nel contempo una serie di modifiche

Le modifiche cui va incontro prendono il nome di biotrasformazioni e gli organi dove avvengono questi fenomeni sono principalmente fegato rene e polmone. Il fenomeno non è sempre finalistico, non è detto che la biotrasformazione della sostanza di partenza conduca a una detossicazione ma è possibile che produca una ATTIVAZIONE, quindi che la biotrasformazione sia negativa da un punto di vista della tossicità.. .e vi sono alcuni esempi come gli intermedi dei metaboliti del benzene… degli IPA… sono tutte sostanze che possono esercitare una azione anche cancerogena…

Il benzene leucemie in genere mieloidi 2naftilamina tramite la biotrasformazione k della vescica Clorure di vinile trasformato in un epossido altamente alchilante che si lega a DNA nucleare determinando

trasformazioni e producendo ANGIOSARCOMA EPATICO

La biotrasformazione ha sempre un senso, pur non essendo finalistica, pur non andando verso una detossicazione.. tende comunque a produrre sostanze idrofile, con gruppi polari…carbossilico…aminico….idrossilico e così via…. E quindi nelle reazioni di prima fase si va verso la produzione di sostanze idrofile, che quindi SI DIFFONDONO PIU’ FACILMENTE e che però possono essere eliminate più facilmente..

Alcuni esempi sono ossidazione, idrossilazioni, solforazioni.. fenomeni di riduzione con trasformazione di prodotti aromatici e idrati di azoto e idrolisi.. quindi il cloruro vinile diventa ipossido e acetaldeide.. la formazione di epossido è quella responsabile del sarcoma.. bla bla bla..

Altri agenti di alchilazione di prima fase è quella riguardante il TETRACLORURO DI CARBONIO.. è un solvente potentissimo con azione tossica potentissima, molto bassa DE e DL che veniva utilizzato negli anni passati, da molti anni è stato limitato e che era in grado di determinare dei quadri di patologia acuta e delle sindromi di totale insufficienza epatorenale acuta con necessità di ricorrere anche alla dialisi.. e anche casi mortali

Stiamo parlando di reazioni di fase I e qui la biotrasformazione produce radicali liberi e questi interagiscono con proteine e membrane cellulari con grave danno alle membrane stesse con alterazioni del reticolo endoplasmatico, inibizione sintosi proteica e delle lipoproteine.. interessamento mitocondriale con riduzione dell’attività ossidativa degli acidi grassi.. quindi si arriva a necrosi cellulare e se la necrosi interessa anche la parte centrolobulare epatica si può arrivare a dei quadri di cirrosi… quindi reazioni di prima fase… ossidazioni, idrolisi..

Poi abbiamo quelle di seconda fase che sono le reazioni di coniugazione, le sostanze che derivano dalle reazioni di prima fase.. si coniugano, si legano con sostanze (..), in genere liposolubili.. uno dei più frequenti meccanismo è la glicuronazione, poi c’è la solfoconiugazione che funziona per gli alcoli…un’altra reazione di coniugazione avviene con la glutatione trasferasi sia per gli epossidi alifatici che aromatici.. quindi è antiossidante..

EPATOTOSSICITA’ DA SOSTANZE CHE HANNO TOSSICITA’ INTRINSECA

La sotanza agisce senza attivazione metabolica in quanto tale.. però ci può essere anche meccanismo di trasformazione metabolica con (bla bla).. con necrosi centrolobulare e cirrosi…. E idem per i derivati fenolici e alchilici… (…) e bla bla bla…

Vi sono anche dei meccanismi (cloroformi).. il cloroformio sapete che era usato come anestetico molti anni orsono… venivano utilizzati batuffoli di cotone o garze imbevute di questa sostanza e però la reazione tossica avviene dopo una trasformazione. Uno degli effetti collaterali del cloroformio quando era usato come anesetetico era quello della necrosi centrolobulare e della steatosi della zona (…) quindi non so siete molto giovani voi non so se c’è qualche appassionato di fumetti ma tanti anni fa quando dovevano rapire qualcuno su Topolino usavano il fazzoletto imbevuto di cloroformio… (tizia che fa domanda stupida su… a mia nonna hanno rubato in casa col fazzolettino… ma chissenefrega di tua nonna).

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(zitte troie)

Dimetil…mide.un’altra sostanza che può avere spiccata tossicità… tossicità del toluene…… bla bla

Poi abbiamo sostanze che hanno tossicità di tipo stocastico, indipendente o relativamente indipendente dalla dose..

Alotano, anestetico volatile, idrocarburo volatile… il solfato di rame, che veniva usato come disinfestante, antiparassiti.. in agricoltura… in grado di produrre epatite granulomatosa.. è meccanismo di danno epatico con patologia immuno-mediata.. qui abbiamo dei sintomi associati ad iperreattività.

Poi abbiamo tossicità su base genetica…

Nel caso (bla bla) della tossicità intrinseca c’è un fenomeno di dose-dipendenza e sono in genere acute… mentre è più facile che con meccanismo di tossicità idiosincrasica si estenda più facilmente sul piano clinico.. e comunque sul piano acuta…

Con l’esaclorobenzene, prodotto costituito da anello benzenico in cui gli atomi di H sono sostituiti tutti e 6 da un atomo di cloro… in soggetti geneticamente predisposti può dare una porfiria… quindi tossicità intrinseca, idiosincrasica e poi tutti i fenomeni che sono L’INDUZIONE e L’INIBIZIONE ENZIMATICA

Induzione enzimatica: non è un vero e proprio fenomeno patologico ma è semplicemente un fenomeno di stimolazione di un sistema enzimatico da parte di sostanze… ci sono sostanze esogene, compresi i tossici (..) ma non solo, anche farmaci o sostanze come l’alcool… che può stimolare gli enizimi.. la stimolazione può portare ad un aumento dell’attività di questi enzimi. Se l’attività degli enzimi è detossificante è una cosa positiva, se l’aumento dell’attività indotta da sostanza estranea comporta una BIOATTIVAZIONE… da una sostanza biologicamente poco attiva si arriva a una sostanza molto attiva… sarà negativo!

Vi sono inibitori, come il fenobarbital che viene utilizzato come test diagnostico di alcune iper… il 3-4-benzopirene, un IPA, che stimola selettivamente alcuni enzimi…(cose a caso)

Il fumo di tabacco aumenta l’attivazione del 3-4-benzoapirene… che comunque se somministrato stimola il metabolismo degli IPA e di altre sostanze cancerogene come i vinili policlorurate inducendo il CYPnonsocosa…

L’induzione enzimatica è piuttosto frequente, l’inibizione è più raro in medicina del lavoro, comunque quando si verifica l’inibizione enzimatica vi è rallentamento dei fenomeni di biotrasformazione..

Un esempio è di un solvente, la rinazinfomamide (?!) che agendo su una serie di enzimi impedisce il metabolismo dell’alcool etilico.. quindi se abbiamo dei soggetti bevitori che sono esposti a ….. avremo più frequenti fenomeni alcool-correlati acuti…

Veniamo agli aspetti più clinici… caratteristiche delle intossicazioni acuta, subacuta o cronica.

Acuta: esposizione relativamente breve con dose sufficiente a produrre danno nell’arco di un turno di lavoro e rapida insorgenza della sintomatologia.. quindi per fare dg di epatite acuta ci deve essere un raggiungimento della DE in tempo breve..

Difficoltà di riconoscere, se non si sottopongono a sorveglianza sanitaria i laboratori, di fare diagnosi di epatite subacuta in quanto c’è l’esposizione a delle dosi che non sono in grado di produrre un danno ma che ripetendosi cronicamente nel tempo possono dare un danno a livello epatico. Tutte le sostanze che abbiamo citato possono riprodurre epatite subacuta con dei fenomeni di accumulo!

L’epatite cronica è in genere il risultato di una epatite acuta che evolve in cronica… in quanto si forma una fibrosi post-epatite acuta che va avanti da se… oppure può essere conseguente a più intossicazioni subacute che portano ad accumulo del tossico e bla bla

Questa è una vecchia classificazione e non è che ci siano state molte novità… la realtà industriale dei paesi sviluppati non produce più dei livelli di intossicaizone come c’erano una volta per cui questa classificazione è ancora valida..

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vedete per esempio (…) l’epatopatia acuta citotossica è caratteristica per tetracloruro di carbonio… trasformazione in CCl3 e CCl che determina un danno centrolobulare che può evolvere verso la guarigione o verso epatite.. tenete conto che agenti epatolesivi di diversa natura, infettiva o voluttuaria, possono sommarsi al tossico industriale determinando una evoluzione peggiore rispetto a quella del solo tossico industriale.

Poi epatopatia cronica fibrosante, che può derivare da una intossicazione acuta che evolve in fibrosi o da ripetute intossicaizoni… c’è poi un quadro di colestasi intraepatica che può portare anche a una cirrosi biliare.. voi vedete come siano.. queste sono le malattie professionali riconosciute dall’INAIL… nel corso del 2000-2004.. vi sono gli agenti eziologici coinvolti.. vedete come sia coinvolto l’arsenico.. gli idrocarburi alifatici, quelli aromatici ancora di più… i derivati alogenati hanno anche loro una buona fetta.

quando indica idrocarburi alifatici o aromatici significa che non hanno indicato il singolo idrocarburo responsabile ma sanno che è contenuto in quella miscela..

l’epatopatia acuta citotossica tetracloruro di carbonio… le attuali esposizioni professionali non bastano a produrre questi quadri. Li avrò in incidente.. per esempio durante la pulizia di un serbatoio… se per esempio l’operaio si mette a pulire una cisterna dove sono stati dei solventi.. intanto non dovrebbe entrarci… poi se ci entra per pulirla e non sa cosa c’era, se non si protegge si intossica! Può succedere che ci siano dei soggetti che muoiono, più di uno.. il collega sviene, l’amico va per salvarlo e muore anche lui. Queste morti sono dovute a fenomeni a carico del SNC e a tossicità epatica acuta importante.

Il laboratorio in questi casi, se il soggetto viene soccorso in tempo, evidenzia alterazioni compatibili con epatiti acute virali o da farmaci.

È interessante come notare che nel 1966 era stata descitta una colestasi in un gruppo di soggetti che avevano mangiato pane inquinato e la sostanza inquinante era il ………-dimetil-metano.. un idrocarburo alifatico a catena corta che aveva 2 gruppi metilici e 2 fenilici.. (elenca altri agenti che inducono colestasi intraepatica)

In medicina del lavoro i tossici hanno avuto una importanza storica e sperimentale… bla bla.. alle volte, come nel caso del pane inquinato si riconducono delle situazioni di intossicazione nel soggetto non esposto professionalmente ma che subisce come una intossicazione sperimentale… come quei soggetti che avevano mangiato pesce in giappone.. la baia di minamata… scaricavano mercurio in acqua, i pesci si contaminavano e i soggetti che li mangiavano sviluppavano una sindrome.. in spagna c’era stato un problema con un olio alimentare che aveva azione neuroepatolesiva..

Come si fa diagnosi di epatite professionale? In MDL prima bisogna fare la diagnosi di patologia e poi bisogna stabilire il nesso di causa con l’agente. Con l’epatite acuta è facile fare la diagnosi, sapete come fare, ma non sapete come fare l’attribuzione eziologica… far risalire la causalità con l’ambiente di lavoro. Nelle forme acute abbiamo la possibilità di fare un sopralluogo o una ricostruzione degli eventi e andare a individuare la sostanza. Più difficile nelle forme croniche e nei tumori perché c’è una latenza lunga.

Nelle forme croniche è difficile anche la diagnosi e c’è rischio ci sia una commistione di cause extraprofessionali… interazioni con farmaci, sostanze voluttuarie… occorre pertanto impiegare la criteriologia, un insieme di criteri, per la valutazione del nesso di causalità. I criteri sono

Cronologica: bisogna che l’esposizione sia antecedente al danno… Di continuità: mi consente evidenziando un esempio di sintomi mi consente di stabilire un nesso di continuità

fra l’introduzione della sostanza e la produzione del danno Topografico: vale in genere per gli infortuni.. ti do una martellata in testa e il danno sarà in testa.. nelle

malattie professionali più che di criterio topografico si parla di compatibilità biologica.. se io sono a contatto con una sostanza responsabile di allergie professionali non sarà compatibile con un’epatite

Di efficienza lesiva: quella sostanza dovrà essere inalata in quantità tali di essere responsabile del danno

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Di esclusione di altre cause: ovviamente se siamo stati esposti a una noxa professionale in maniera … o … però abbiamo HCV.. sarà evidente che sarà colpa del HCV….

Siamo quasi alla fine

Diventa molto importante nell’attribuzione … definire il rischio.. ossia la probabilità che quella sostanza in determinate condizioni produca il danno.

È stato possibile mediante studi epidemiologici e studi sperimentali di laboratorio è stato possibile definire i così detti TLW.. valori limite a cui.. stabilire le determinate concentrazioni di una sotanza in ambiente di lavoro 8/g 40/settimana per tutta la vita senza avere problemi di salute

Le procedure per definire le TLW sono epidemiologiche e tossicologiche.

La tossicologia sperimentale mira a definire le dosi e le soglie di effetto e non effetto…

Questa cosa è importante.. però (zitte!!!)