EMATOTOSSICITA’2 parte

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PIASTRINE

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PIASTRINERappresentano la prima linea di difesa per evitare perdita di sangue. Si accumulano rapidamente al sito dove si è verificato il danno al vaso sanguigno, vanno incontro a degranulazione, rilascio di adenosina difosfato, che facilita l’ulteriore adesione e provoca l’aggreggazione piastrinica, formando un “tappo” che blocca l’emorragia (reversibile).

Quando i sistemi intrinseci ed estrinseci della coagulazione vengono attivati, viene prodotta una fibrina insolubile che rafforza il “tappo” piastrinico (irreversibile). In seguito, i fibroblasti infiltrano l’area completando la riparazione tissutale con formazione di tessuto cicatriziale.

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PIASTRINEAgenti xenobiotici possono interferire con la risposta piastrinica provocando:- trombocitopenia, in genere su base immunologica con vari

meccanismi antigenici.- Alterazione della funzionalità delle piastrineche porta alla diminuzione dell’aggregazione piastrinica e a patologie emorragiche.

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TROMBOCITOPENIALa trombocitopenia può manifestarsi a causa:- di una diminuita produzione delle piastrine- di un’aumentata distruzione delle piastrine.E’ frequente effetto collaterale di chemioterapie intensive per azione degli agenti proliferativi sui precursori emopoietici.E’ una componente clinicamente significativa della anemia aplastica idiosincrasica indotta da xenobiotici. La manifestazione d’esordio dell’anemia aplastica può essere un’emorragia mucoso-cutanea, secondaria alla trombocitopenia.L’esposizione a xenobiotoci può determinare aumento della distruzione piastrinica immuno-mediata attraverso uno o più meccanismi:

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TROMBOCITOPENIA

- Alcuni farmaci (es. penicillina) si legano alle membrane plasmatiche fungendo da apteni, in grado di scatenare una risposta immunitaria specifica. L’Ab si lega poi all’aptene sulla superficie piastrinica, provocando la rimozione della circolazione delle piastrine ricoperta da anticorpi.

- La trombocitopenia può essere una complicanza rara, ma grave, del trattamento con inibitori dei fattori della cascata della coagulazione. Questi composti possono modificare la conformazione dei fattori della coagulazione, causando l’esposizione di alcuni peptidi (neoepitopi) sui fattori stessi, scatenando la reazione anticorpale. Consegue una fagocitosi delle piastrine associate a questi fattori.

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TROMBOCITOPENIA

- La trombocitopenia indotta da eparina rappresenta un altro meccanismo di distruzione immuno-mediata delle piastrine. Conseguenza del legame dell’eparina con alcuni fattori della coagulazione è l’esposizione di un neoepitopo contro cui si scatena una risposta immunitaria. Questo provoca aggregazione piastrinica, mentre la normale funzione dell’eparina è quella di impedire il coagulo riducendo il rischio di trombosi.

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EFFETTI TOSSICI SULLA FUNZIONE PIASTRINICA

La funzione piastrinica dipende dall’interazione coordinata da varie vie biochimiche. I principali gruppi di farmaci che possono alterare la funzionalità piastrinica sono:• FANS (inibizione della fosfolipasi A2/COXs e sintesi del Trombossano)• Antibiotici beta-lattamici (interferiscono con l’interazione tra agonisti

piastrine e loro recettori)• Farmaci cardiovascolari (beta-bloccanti)• Farmaci psicotropi• Anestetici• Antistaminici• Alcuni chemioterapiciPoiché la risposta piastrinica dipende dal rapido aumento del livello di calcio citoplasmatico, ogni composto che interferisce con la traslocazione del Ca2+ può inibire la funzione piastrinica (es. calcio-antagonisti)

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EFFETTI SULLA FORMAZIONE DEI COAGULI DI FIBRINA

La formazione del coagulo di fibrina è il risultato dell’attivazione sequenziale di una serie di serino-proteasi che porta alla formazione di trombina. La trombina è un enzima che converte il fibrinogeno in fibrina. Effetti tossici si possono manifestare con:1. Ridotta sintesi delle proteine di coagulazione2. Aumentata secrezione dei fattori della coagulazione

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EFFETTI SULLA FORMAZIONE DEI COAGULI DI FIBRINA

1.Ridotta sintesi delle proteine di coagulazioneLa > parte delle proteine coinvolte nella cascata della coagulazione vengono sintetizzate nel fegato: qualsiasi alterazione della funzionalità epatica può determinare una diminuzione della produzione di fattori della coagulazione.La sintesi completa dei fattori II, VII, IX e X dipende dalla vitamina K: tutto ciò che interferisce con l’assorbimento intestinale della vitamina K o con la riduzione del suo epossido può determinare una carenza di questi fattori e una tendenza al sanguinamento.

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EFFETTI SULLA FORMAZIONE DEI COAGULI DI FIBRINA

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EFFETTI SULLA FORMAZIONE DEI COAGULI DI FIBRINA

2.Aumentata escrezione dei fattori di coagulazioneUna delle reazione idiosincratiche ad agenti xenobiotici è la formazione di anticorpi che reagiscono con le proteine della coagulazione, formando un immunocomplesso che viene rapidamente eliminato dalla circolazione, con conseguente carenza di quel fattore.Questi fattori inibiscono spesso la funzione del fattore della coagulazione e possono causarne un aumento della clearance dal circoloAltri Ab possono avere attività catalitica con conseguente proteolisi del fattore di coagulazione interessato.

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EFFETTI SULLA FORMAZIONE DEI COAGULI DI FIBRINA

Aumentata escrezione dei fattori di coagulazione:Fattori più frequentemente inibiti

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TOSSICITA’ DEGLI AGENTI UTILIZZATI PER REGOLARE L’EMOSTASI

• Anticoagulanti oraliRapidamente assorbiti dal tratto gastro-intestinale, molto spessolegati all’albumina circolante. L’indice terapeutico degli anticoagulantiorali (warfarin) è relativamente stretto e c’è molta variabilitàinterindividuale nella risposta alla dose somministrata.Vari fattori (genetici, terapie concomitanti) influenzano la rispostaindividuale.Conseguenze:- Aumento del rischio tromboemolitico per insufficiente effettoanticoagulante- Aumento del rischio di emorragie per eccessivo effettoanticoagulante.Terapia con questi farmaci va costantemente monitorata.

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TOSSICITA’ DEGLI AGENTI UTILIZZATI PER REGOLARE L’EMOSTASI

• Anticoagulanti oraliVari xenobiotici, compresi alcuni alimenti, possono influenzare la risposta agli anticoagulanti orali, con meccanismi di:- Induzione o inibizione della biotrasformazione;- Interferenza con l’assorbimento intestinale del warfarin; - Spiazzamento del warfarin dall’albumina plasmatica con

aumentata biodisponibilità del warfarin;- Diminuzione della disponibilità di vitamina K e inibizione della

riduzione della vit. K epossido, con potenziamento dell’effettoanticoagulante del farmaco.

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TOSSICITA’ DEGLI AGENTI UTILIZZATI PER REGOLARE L’EMOSTASI

• EparinaLa somministrazione di eparina è ampiamente usata siaper la profilassi sia per la terapia della tromboemboliavenosa acuta.La principale complicanza terapeutica della terapiaeparinica è il sanguinamento.La somministrazione cronica di eparina è associata ad aumentato rischio di osteoporosi.

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LEUCOCITI

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SERIE BIANCA

La serie bianca è costituita da leucociti o globuli bianchi che includono

• Monociti• Linfociti• Granulociti• Neutrofili• Eosinofili• Basofili

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SERIE BIANCA

Granulociti e Monociti sono cellule fagocitarie nucleate, che svolgono un ruolo centrale nella risposta infiammatoria e nella difesa dell’ospite.Contrariamente agli eritrociti presenti solo nel sangue, i granulociti e i monociti passano facilmente dal sangue ai tessuti extravascolari, dove possono essere presenti in grandi quantità.

GranulocitiI neutrofili, più numerosi tra i leucociti circolanti, sono altamente specializzati come mediatori nell’infiammazione, nella fagocitosi e nella distruzione dei microrganismi patogeni.Eosinofili e basofili modulano la risposta infiammatoria mediante il rilascio di diversi mediatori.

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SERIE BIANCAEffetti tossici sui granulociti

Tra i componenti leucocitari, i granulociti possono essere bersaglio di tossicità che si può manifestare con:

• Effetti sulla proliferazione

• Effetti sulla funzione

• Neutropenia tossica idiosincrasica

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Effetti sulla proliferazione dei granulocitiEstrema suscettibilità agli effetti degli inibitori della mitosi, data l’elevata velocità di proliferazione. Questi ffetti dei farmaci citotossici generalmente aspecifici: coinvolgono anche le cellule del derma, del tratto gastrointestinale e di altri tessuti caratterizzati da rapide divisioni cellulari.

• Xenobiotici che danneggiano sia neutrofili che monociti rappresentano un rischio maggiore di danni, come ad esempio una > suscettibilità di infezione. Questi effetti sono dose-dipendenti.

• Mielotossicità osservata come effetto di agenti chemioterapici antitumorali citoriduttivi, che spesso agiscono inibendo la sintesi di DNA o attaccandone l’integrità o con formazione di addotti o causandone la rottura mediante enzimi.

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Effetti sulla funzione dei granulociti• Etanolo e glucocorticoidi alterano la funzione fagocitaria e

la distruzione microbica. Anche alcuni mezzi di contrasto radiografici (es. ioexolo e ioglaxato) possono avere effetti inibitori sulla fagocitosi.

• In pazienti che usano eroina per via parenterale e in ex-tossicodipendenti da oppioidi in terapia con metadone si è osservata una ridotta chemiotassi e una ridotta produzione di superossido, necessaria per l’uccisione microbica.

• Anche trattamenti con Sali di zinco in preparati antiacne possono compromettere la chemiotassi.

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Neutropenia tossica idiosincratica• Più problematici sono gli xenobitioci che danneggiano i precursori di

neutrofili e granulociti, inducendo agranulocitosi (deplezione dei neutrofili circolanti a < 500/ul), che manifestandosi solo in pazienti predisposti, viene definita idiosincratica.

• L’agranulocitosi idiosincrasica da xenobiotici può comportare una diminuzione improvvisa dei neutrofili circolanti durante l’esposizione ad un determinato xenobiotico, che può persistere finché l’agente o i suoi metaboliti sono presenti in circolo. In genere tale effetto è reversibile, una volta che lo xenobiotico viene detossificato o escreto.

• La Neutropenia tossica può manifestarsi con meccanismi:• immuno-mediati • non immuno-mediati.

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Meccanismo di Neutropenia tossicaImmuno-mediata• Le reazioni Ag-Ab portano alla distruzione di neutrofili periferici, dei

precursori granulocitari o di entrambi.• Uno xenobiotico immunogeno può agire come aptene e, in questo caso,

l’agente deve essere fisicamente presente per causare danno cellulare.

• Oppure può indurre le cellule immunocompetenti a produrre Ab anti-neutrofili, che possono agire anche in assenza del composto.

Non immuno-mediata• Spesso presente predisposizione genetica.• Un danno diretto può causare inibizione della granulopoiesi o della

funzione dei neutrofili. Alcuni studi fanno ipotizzare che l’accumulo di ossidanti tossici prodotti dai leucociti possa portare a danni ai neutrofili.

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Neutropenia tossica Idiosincrasica

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Induzione di Leucemie

Le leucemie sono disordini proliferativi del tessuto ematopoietico che originano da singole cellule del midollo spinale. Classificate storicamente come mieloide o linfoide, con riferimento alle linee eritrocitaria/granulocitaria/trombocitaria oppure linfocitaria.Definite:• acute le forme scarsamente differenziate (leucemia linfatica

acuta, leucemia mieloide acuta)• croniche le forme ben differenziate (leucemia linfatica cronica,

leucemia mieloide cronica, sindromi mielodispasiche o mielodisplasie)

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Meccanismi di Induzione di Leucemie su base tossica

leucemia mieloide acuta è la principale forma di leucemia associata a esposizione a farmaci o a sostanze tossiche, seguita dalla mielodisplasia.

Entrambe sono la conseguenza di una risposta tossica associata ad anomalie citogenetiche (perdita parziale o completa dei cromosomi 5 e 7). Dopo trattamento con agenti alchilanti o altri farmaci antineoplastici la frequenza di queste delezioni va dal 67 al 95 %.

Alcune di queste alterazioni (aneuploidia che interessa soprattutto il cromosoma 7) sono state osservate anche in pazienti professionalmente esposti al benzene, con anemia mieloide acuta.

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Agenti Induttori di Leucemia• La > parte degli agenti alchilanti utilizzati nella chemioterapia può

causare mielodisplasia e/o leucemia mieloide acuta.• Tra gli idrocarburi aromatici, solo il benzene può essere associato

sicuramente a leucemie nell’uomo. • Il trattamento con inibitori della topoisomerasi II, etoposide e

teniposide, possono provocare leucemia mieloide acuta.• L’esposizione ad alte dosi di radiazioni gamma o X è stata a lungo

associata a Leucemia linfoide acuta, Leucemia mieloide acuta e Leucemia mieloide cronica, come dimostrato nei sopravvissuti ai bombardamenti atomici di Hiroshima e Nagasaki.

• Meno chiara è l’associazione di queste malattie con l’esposizione a basse dosi di radiazioni in seguito a fallout o di radiografie diagnostiche.

• Altri agenti controversi sono il butadiene, le radiazioni non ionizzanti (elettromagnetiche, microonde, infrarosse, visibili, parti dello spettro ultravioletto), il fumo di sigaretta e la formaldeide.

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in conclusione…• L’ematotossicologia è lo studio degli effetti avversi di

xenobiotici sul sangue e sui tessuti ematopoietici.

• Il danno diretto o indiretto sulle cellule ematiche e sui loro precursori comportano ipossia tessutale, emorragia e infezione.

• L’anemia aplastica da xenobiotici è un effetto potenzialmente letale caratterizzato da pancitopenia e reticolocitopenia nel sangue periferico e da ipoplasia midollare.

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in conclusione…

• La trombocitopenia da xenobiotici può essere conseguenza dell’aumentata distruzione o diminuita produzione di piastrine, che porta alla diminuzione dell’aggregazione piastrinica e a patologie emorragiche.

• La coagulazione è un processo complesso che coinvolge numerose proteine, la cui sintesi e funzioni possono essere alterate da numerosi xenobiotici.

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in conclusione…

• L’agranulocitosi idiosincratica da xenobiotici può portare a improvvisa deplezione dei neutrofili circolanti, che inizia con l’esposizione e persiste fino a quando la sostanza o i suoi metaboliti sono presenti in circolo.

• Le leucemie sono disordini proliferativi del tessuto ematopoietico che originano da singole cellule midollari.

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