Dopamina - units.it...precursori della dopamina a) : e))))) nabilone) I: e Tipo D1 Tipo D2 secondi...
Transcript of Dopamina - units.it...precursori della dopamina a) : e))))) nabilone) I: e Tipo D1 Tipo D2 secondi...
Catecolam
ina precursore di adrenalina e noradrenalina
I recettori (tutti metabotropici) sono espressi sia nel S
istema N
ervoso C
entrale, sia nei tessuti periferici
Nel S
NC
, la dopamina m
odula diverse funzioni quali: •
Movim
enti volontari •
Com
portamento e attenzione
•G
ratificazione •
Em
esi A
lterazioni del sistema dopam
inergico sono correlate a patologie quali: •
Morbo di P
arkinson's •
Psicosi (schizofrenia)
•D
ipendenza e abuso •
Deficit di attenzione ed iperattività
A livello periferico, la dopamina stim
ola la natriuresi e regola il tono vascolare
Dopam
ina
Il sistema dopam
inergicoAssente nei neuroni
dopaminergici
DO
PAM
INA
: sintesi e degradazione
DD
C: dopa decarbossilasi; TH
: tirosin idrossilasi; MA
O: m
onoamino ossidasi; C
OM
T: catecol-O
-metiltransferasi;
Trasportatore degli aminoacidi arom
atici
Trasportatore della dopam
ina D
AT
MA
OA
MA
OA
MA
OA
MA
OB
MA
OB
CO
MT
CO
MT
astrocita
cellula gliale
Terminale pre-sinaptico
Terminale
post-sinaptico
Recettori dopam
inergici: classificazioneFam
iglia recettori D1
post-sinaptici
Famiglia recettori D
2
StriatoN
eocortexIppocam
poIpotalam
o
Pre - e post-sinaptici
StriatoSubstanzanigraC
TZ
TubercoloolfattorioN
ucleoA
ccumbens
Corteccia
frontaleM
idolloallungato
Recettori dopam
inergici: vie di trasduzione e farm
acologiaTipo D
1Tipo D
2
Sistemi di
secondi m
essaggeri
Aumento cAM
P Aum
ento idrolisi PIP3
Dim
inuzione cAM
PA
umento correnti al K
+D
iminuzione correnti del C
a2+ voltaggio-dipendentiAttivazione PLC
***
EffettiInibizione post-sinaptica
Inibizione pre- e post-sinaptica M
odulazione del rilascio di ormoni
Agonisti
Dopam
ina + Apom
orfina + AP Brom
ocriptina + AP
Dopam
ina +++ Apom
orfina +++ Brom
ocriptina +++ Q
uinpirolo
Antagonisti
Clorprom
azina + Aloperidolo + Spiperone + C
lozapina +
Clorprom
azina +++ Aloperidolo +++ Spiperone +++ C
lozapina + Sulpiride ++ Raclopride +++ Aripiprazolo +++
Nel S
istema N
ervoso Centrale, la dopam
ina modula in m
odo relativamente
lento la trasmissione veloce m
ediata da glutamm
ato e GA
BA
Le vie dopaminergiche centrali
Tratto nigro-striatale
Tratto meso-
corticale
Tratto meso-
limbico
Tratto tubero-infundibolare
Hip: ippocam
po A
m: am
igdala
SN: Sostanza N
igra Str: C
orpo Striato
Hyp: ipotalam
o P: ipofisi
Via nigro-striatale
Contiene circa il 75% della
dopamina a livello centrale
Corpi dei neuroni dopaminergici
nella sostanza nigra proiettano ai gangli della base (striato)
Implicata nel controllo
motorio com
e parte del sistem
a extrapiramidale
La ridotta attività di questa via causa rigidità, trem
ori, difficoltà nell'iniziare i m
ovimenti, tipici
del morbo di Parkinson
Sostanza N
igra
Corpo Striato
(Gangli della
base)
Agonisti dei recettori della dopam
ina
Apom
orfina B
romocriptina
Ropinirolo
Farmaci im
piegati nel trattamento del m
orbo di Parkinson's
Inibitori della degradazione della dopamina (M
AO
-B,
CO
MT e D
OPA decarbossilasi)
1.2.
Precursori della dopamina
L-DO
PA1a.S
elettività: M
AO
-A: 5-H
T > NA >> D
A M
AO
-B: D
A>> 5-H
T = NA
(Anti-depressivi)
(Morbo di P
arkinson's)
Inibitori della degradazione di dopamina e L-D
OPA
DD
C: dopa decarbossilasi; TH
: tirosin idrossilasi; MA
O: m
onoamino ossidasi; C
OM
T: catecol-O
-metiltransferasi
Entecapone
Benzerazide
Carbidopa
Ladostigil
Selegelina R
asagilina Lazabem
ide Safinam
ide
CO
MT
DD
C
Barriera em
ato-cefalica
VTAN
ucleo A
ccumbens
Am
igdala Ippocampo
Corpi nell'area tegmentale
ventrale (VTA) con proiezioni a Nucleo Accum
bens, Amigdala e
Ippocampo
Modula le risposte com
portamentali a stim
oli m
otivazionaliIm
plicata nella dipendenza e ABUSO
(via della gratificazione)
L'eccessiva attività causa allucinazioni e falsi convincim
enti (psicosi)
Via mesolim
bicaM
emoria
VTAN
ucleo A
ccumbens
Am
igdala Ippocampo
Via meso-corticale
Dalla VTA alla corteccia frontale
Modula le risposte em
ozionali e m
otivazionali e le variazioni dell'um
ore (sia positive che negative)
Il blocco di questa via può ridurre i sintom
i negativi della schizofrenia
Corteccia pre
frontale
Via tuberoinfundibolare
Dall'ipotalamo all'ipofisi
Inibisce tonicamente il rilascio di prolattina
Il blocco di questa determina galattorrea e disfunzioni sessuali
Antagonisti dei recettori D
2 della dopamina
Impiego: schizofrenia (psicosi)
Effetti avversi: sintom
i Parkinson's sim
ili - galattorrea - ipertermia m
aligna (potenzialm
ente mortale)
Aloperidolo (Serenase)
Dose m
edia giornaliera (mg/die)
Affinità verso recettori D2 (Kd)alta bassa
Antispicotici A
tipiciA
ripiprezolo: "norm
alizzante" della iper- o ipo-attività del sistema dopam
inergico (antagonista dei recettori postsinaptici e agonista degli autocettori presinaptici)
Quietapina, O
lanzepina, Risperidone:
Esem
pi di efficacia ligando-selettiva più potenti nell'antagonizzare l'interazione con le beta-arrestine che la riduzione della produzione di cA
MP
Recettori dopam
inergici e vomito
Recettori D
2
CH
EM
OR
EC
EP
TOR
TRIG
GE
R ZO
NE
(C
TZ, pavimento del IV
ventricolo)
CEN
TRI C
OR
TICA
LI SUPER
IOR
I Stim
oli sensoriali (odori, vista, dolore) Stim
oli emotivi (paura, anticipazione, ricordi)
OR
ECC
HIO
INTER
NO
M
ovimento
Stimoli irritativi da:
Laringe Faringe Stom
aco Intestino (nervo vago)
Tossine, Farmaci
(chemioterapici)
Malattie del
Tratto urinario Fegato Peritoneo
CE
NTR
O D
EL
VO
MITO
(Tronco encefalico)
RIFLESSO
D
EL VOM
ITO
Recettori D
2
CH
EM
OR
EC
EP
TOR
TR
IGG
ER
ZON
E (C
TZ)
LAB
IRIN
TO
Movim
ento
Stimoli irritativi da:
Laringe Faringe Stom
aco Intestino
Tossine, Farmaci
(chemioterapici)
Malattie del
Tratto urinario Fegato Peritoneo
CE
NTR
O
DE
L VO
MITO
Benzodiazepine
Pro-emetici:
agonisti dei recettori D2
(bromocriptina)
precursori della dopamina
(levodopa)
Anti-em
etici: antagonisti dei recettori D
2 della dopam
ina (prometazina,
metoclopram
ide)
Antagonisti del recettore 5-H
T3 della serotonina (ondansetron)
Antagonisti dei recettori H
1 dell'istamina (ciclizina, prom
etazina)
Antagonisti dei recettori
muscarinici dell'acetilcolina
(scopolamina)
Antagonisti dei recettori N
K1 della
Sostanza P (aprepitant)
Agonisti dei recettori C
B1 dei
cannabinoidi (dronabinolo, nabilone)
AN
TIEMETIC
I
Recettori dopam
inergici: distribuzione e funzioni periferiche
Tipo D1
Tipo D2
Sistemi di
secondi m
essaggeriAum
ento cAMP
Aumento idrolisi PIP3
Dim
inuzione cAMP
Aumento correnti al K+
Dim
inuzione correnti del Ca2+
voltaggio-dipendentiSottotipo
D1
D5
D2
D3
D4
Distribuzione R
eneM
uscolo liscio vasale M
iocardio
Rene
Surrene G
angli simpatici
Funzioni
Dim
inuzione secrezione di renina Riduzione del riassorbim
ento tubulare di sodio Vasodilatazione Aum
ento della contrattilità del m
iocardio
Dim
inuzione della secrezione di aldosterone Vasodilatazione
Dopam
ina: funzioni periferiche
Attivazione dei recettori
D1 nel rene > natriuresi
Attivazione dei recettori
adrenergici beta1 nel cuore > effetto inotropo positivo (dobutam
ina)
Attivazione dei recettori alfa
adrenergici vasali > aumento
delle resistenze periferiche
effetto
Finestra Terapeutica
Dopam
ina serica (microg/m
l)
L'aumento della
sodiemia stim
ola a livello del rene la produzione di dopam
ina e la sua secrezione nel tubulo prossim
ale
Dopam
ina: regolazione della funzione renale
Interagendo con i propri recettori, la dopam
ina determina natriuresi
•inibendo a breve term
ine le pom
pe del sodio (scambiatore N
a+/H+, cotrasporto N
a+/HC
O3-, N
a+/K+
ATPase)
•e riducendone l'espressione a lungo term
ine (anche dei recettori AT1 dell'angiotensina)
Tubulo prossim
ale
NATR
IUR
ESI
D3R
D1R
D1R
AT1
Membrana basolaterale
Cellula tubulare
D1
D2
D3
D4
D5
AT1
AT2
Macula
densa
Glom
erulo
Cellule
iuxtaglomerulari
Tubulo prossim
ale
!
Dopam
ina ed Angiotensina: antagonism
o funzionale nel controllo del bilancio del sodio
La stimolazione del sistem
a renina angiotensina determ
ina riassorbimento di
sodio
!
La stimolazione del sistem
a dopam
inergico determina
eliminazione di sodio