Diagnosi e Trattamento dell’HCC

Prof Giorgio Ricci Dr. Rosario Arena

05 Maggio2014

HCC

Incidenza del tumore primitivo del fegato (aggiornato 2009):

- 7° tumore più frequente nei maschi (4% di tutti i tumori)

- 13° tumore più frequente nelle femmine (2.3% di tutti i tumori)

Prevalenza:

- 53/100000 abitanti nei maschi

- 22/100000 abitanti nelle femmine

rapporto fra maschi e femmine: 2:1

Rischio di diagnosi di HCC nel corso della vita (fino a 74 anni):

- 17‰ nei maschi (1 su 59 uomini)

- 5‰ nelle femmine (1 su 199 donne)

Mortalità del tumore primitivo del fegato (aggiornato 2009):

- 5a causa morte per i maschi, 3a causa nella fascia d’età 50-69

- 7a causa morte per le femmine (4.5% delle cause neoplastiche).

Eziologia

Nella maggioranza dei casi, l’HCC compare in un

fegato affetto da cirrosi epatica.

Su scala mondiale, le cause più frequenti sono, in

ordine decrescente:

- l’infezione da virus dell’epatite B (HBV)

- l’infezione da virus dell’epatite C (HCV)

- l’abuso alcolico

- le cause metaboliche, quali diabete ed obesità

Distribuzione geografica dei principalifattori di rischio per HCC

EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

Fattori di rischio per HCC in Italia

Cause più frequenti di HCC nel periodo 2002-2008 in Italia secondo il database ITA.LI.CA. ( database che raccoglie i casi osservati

consecutivamente e seguiti da 11 centri italiani)

49%

21%

12%

11%

HCV

Alcool

Alcool +HCV o HBV

HBV

Prevenzione Primaria

Risk Factor

- Chronic HBV infection- Chronic HCV infection- Alcohol consumption

- Aflatoxin- Overweight / Obesity (BMI > 35)- Type 2 Diabetes- NAFLD/NASH- Iron Overload / Hereditary -Hemochromatosis- Primary Biliary Cirrhosis

Interventions

Vaccination, Antiviral TxBlood Screening, Antiviral TXWithdrawal; Correction of nutritionaldeficiencies *

Avoiding exposureDiet and aerobic exerciseOptimal blood glucose control *Treating metabolic risk factors *Family screening, Iron depletion

UDCA ** Not yet confirmed

Sorveglianza

Patients at high risk for developing HCC should be entered into surveillance programs. (evidence 1B/3A; recommendation 1A/B)Surveillance should be performed by experienced personnel in all at-risk populations using abdominal ultrasound every 6 months (evidence 2D; recommendation 1B)Exceptions: A shorter follow-up interval (every 3-4 months) is recommended in the following cases: (1).

Where a nodule of less than 1 cm has been detected (see recall policy), (2). In the follow-up strategy after resection or loco-regional therapies(evidence 3D; recommendation 2B)

Patients on the waiting list for liver transplantation should be screened for HCC in order to detect and manage tumor progression and to help define priority policies for transplantation (evidence 3D; recommendation 1B)

EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

Sorveglianza: A chi?

L’obiettivo della sorveglianza per HCC è diagnosticare noduli < 2cm

EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

Nota bene: condizione essenziale per tutte le categorie di pazienti sopra elencate è quella di non presentare controindicazioni al trattamento radicale o palliativo efficace dell’HCC

Sorveglianza: Quali medotiche?

La sorveglianza deve basarsi sull’impiego della ecografia epatica,

ripetuta periodicamente

Surveillance should be performed by experienced personnel in all

at-risk populations using abdominal ultrasound

Surveillance for HCC has to be based on ultrasound examination.

Raccomandazioni AISF 2012Buix J, Sherman M, Hepatology 2011

EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

Sorveglianza: Quali medotiche?

Sorveglianza: Quando?

Diagnosi

• Ogni nodulo non presente alla precedente ecografia va

considerate come un reperto anormale che impone attivazione

della politica di richiamo

• La politica di richiamo diversifica le modalità di diagnosi del

nodulo in relazione alle sue dimensioni

• Nel paziente non cirrotico la diagnosi di HCC si fonda sempre

sull’accertamento bioptico

• L’AFP non dovrebbe essere utilizzata come test “diagnostico”

per l’HCC, in quanto una sua elevazione può essere osservata

anche in altre condizioni neoplastiche e non neoplastiche.

Algoritmo diagnostico – AISF-BlOG

Immaging

Nel paziente cirrotico l’HCC può essere diagnosticato in modo non

invasivo mediante studio contrastografico con tecniche radiologiche di

diagnosi per mmagini (TC o RM dinamica multifasica).

Lo studio radiologico deve sempre prevedere una valutazione della lesione

nelle 4 fasi:

- pre-contrasto

- fase arteriosa

- fase venosa

- fase tardiva

Nelle diverse tecniche contrastografiche, la presenza di

ipervascolarizzazione in fase arteriosa (“wash-in”), seguita da

ipovascolarizzazione in fase portale e/o tardiva (“wash-out”), è altamente

specifica di HCC.

RM vs TC

HCC size(mm)

HCC#

HCC detectedby RM

HCC detectedby TC

P value

<10 22 7 (22%) 2 (10%) ns

11-20 19 16(84%) 9 (47%) 0.04

>20 6 6 (100%) 6 (100%) ns

Burrel M Hepatology 2003

La RM multifasica, soprattutto quando impiega un mezzo di contrasto epatospecifico, può fornire alcuni elementi indicativi di malignità che le altre metodi che non possono cogliere.

La RM multifasica è superiore alla TC nella stadiazione intraepatica del tumore

La RM multifasica > sensibilità rispetto a tutte le altre metodiche di diagnosi per immagini per le lesioni < 2 cm.

Stadiazione - BCLC

EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

Performance Status

Grade ECOG

0 Piena attività, in grado di praticare l’abituale attività senza alcuna restrizione

1 Lieve limitazione delle attività pesanti, in grado di eseguire le faccende domestiche o il lavoro d’ufficio

2 In grado di attendere alla cura personale, incapace di attività lavorative per più del 50 % del tempo

3 Capace della sola cura personale, costretto a letto o in poltrona per più del 50 % della giornata

4 Completamente non autosufficiente, costretto a letto o in poltrona

Child-Pugh Score

HVPG(Hepatic Vein Pressure Gradient)

Il cateterismo delle vene sovra epatiche rappresenta il gold standard nel valutare la presenza e la severità d’ ipertensione portale.L’ HVPG si ottiene sottraendo dalla pressione venosa epatica bloccata (WHVP) la pressione venosa epatica libera (FHVP). HVPG = WHVP – FHVP.

HVPG ≥ 8 mmHg : sviluppo di ascite HVPG ≥ 10 mmHg : formazione di varici esofageeHVPG ≥ 12 mmHg : sanguinamento da varici

Il valore di HVPG uguale a 10 mmHg può essere preso come cut-off per l’ipertensione portale clinicamente significativa.

Opzioni terapeutiche

Resezione Epatica

La resezione epatica rappresenta l’approccio terapeutico di elezione nel paziente con HCC insorto su fegato non cirrotico e nel paziente cirrotico con funzionalità epatica preservata.

Criteri di resecabilità nei pz cirrotici :

Lesione singola HVPG ≤ 10

Esistono solide evidenze sul fatto che la resezione epatica può essere effettuatacon successo anche in pazienti con ipertensione portale e con lesioni epatichemultiple, purché adeguatamente selezionati.

Sopravvivenza media a 5 anni 41–72%

Il rischio di recidiva di HCC dopo resezione supera il 70% a 5 anni, includendo sia ladisseminazione chel’insorgenza de novo del tumore.Predittori di recidiva sono l’invasione microvascolare e la presenza di lesionisatelliti.

Bilirubina nella norma

Trapianto

Il trapianto epatico rappresenta il trattamento di scelta nel paziente con tumore singolo ≤ 5 cm o ≤ 3 noduli ≤ 3 cm (Criteri di Milano).

Sopravvivenza a 5 anni > 70%

La cirrosi scompensata è un fattore prognostico determinante nei pazienti con HCC che limita/impedisce l’applicabilità di resezione, ablazione e TACE.

Dal punto di vista prognostico, il trapianto risente poco della funzione epatica ed è quindi la terapia di scelta in pazienti con HCC e cirrosi scompensata.

Anche il paziente con HCC oltre i CM andrebbe (ri)valutato presso un CentroTrapianti che utilizzi“criteri allargati” o che si avvalga del protocollo “down staging“.

Trapianto

Rappresenta la metodica ideale inquanto:

• Cura la patologia di basa (cirrosi)

• Riduce il rischio di recidive neoplastiche o di lesioni residue occulte

• Annulla il rischio di complicanze come quelle secondarie all’ipertensione portale

Trattamenti AblativiRFA/PEI

I trattamenti ablativi termoablazione con radiofrequenza (RFA) o alcolizzazione percutanea (PEI) sono considerati i trattamenti di scelta nei pazienti con BCLC 0-A , qualora il paziente non sia candidabile alla chirurgia*

La RFA mantiene una buona efficacia necrotizzate anche per lesioni fino a 3 cm, oltre tale diametro, nel paziente non resecabile, è ragionevole considerare l’impiego di trattamenti combinati/ sequenziali (chemioembolizzazione + RF o PEI). **

La PEI è raccomandata quando la RF non è tecnicamente possibile ( lesione in prossimità del diaframma, lesioni peri-colecistiche e in prossimità dell’ilo epatico).

Nei tumori < 2 cm , BCLC 0 , con entrambe le tecniche si ottiene una risposta completa in più del 90% dei casi con un buon outcome a lungo termine.

*EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

* * Raccomandazioni AISF 2012

Termoablazione con radiofrequenza

• Inserimento percutaneo ecoguidato, di un ago elettrodo connesso a d un generatore di onde a radiofrequenza

• L’energia all’estremità dell’elettrodo trasformata in calore provoca la necrosi coagulativa della lesione

• Mininvasività• Scarsa mortalità e morbidità• Facile da eseguire, riproducibile, rapida• Via percutanea, laparotomica, laparoscopica• Risultati non inferiori alla resezione

Alcolizzazione PercutaneaPEI

•Iniezione di etanolo al 95% all’interno della lesione neoplastica con

conseguente necrosi coagulativa a cui segue la fibrosi

•L’etanolo esercita effetti anche sull’endotelio, causando aggregazione

piastrinica con secondaria trombosi del microcircolo tumorale e quindi ischemia

tissutale.

•Fattori limitanti: lesioni di grandi dimensioni; varianti sclerosanti non

permeabili all’etanolo

•Utilizzato nel contesto di trattamento multimodali e sequenziali

•Ripetibile

•Controindicazioni: Child C; trombosi dei vasi portali principali; deficit severo

della coagulazione; diffusione extraepatica

RFA o PEI

L’alcolizzazione (PEI) e la termoablazione con radiofrequenze (RFA)sono egualmente efficaci per lesioni fino a 2 cm.

Tuttavia la RFA ha un effetto necrotizzante più prevedibile anche in questi tumori e, inoltre, è nettamente migliore in quelli di dimensioni maggiori.

Per tutte le lesioni trattabili in sicurezza, la RF è dunque la tecnicaablativa percutanea oggi da preferirsi, stante la sua maggiore prevedibilità d’effetto ed efficacia e rispetto alla PEI.

Le complicanze della RF sono più frequenti e gravi di quelle della PEI

Trattamenti endovascolari

Trattamenti endovascolari• Embolizzazione (TAE)• Chemioembolizzazione (TACE)- Drug-eluting bead ( DEB-TACE)• Radioembolizzazione (SIRT)• TACE e sorafenib???

Razionale:• Il fegato presenta un doppio apporto ematico di cui 67-80%portale e 20-33% dall’arteria epatica.• HCC apporto ematico prevalentemente arterioso 80-90%• Occlusione dell’afflusso arterioso al neocircolo tumorale• Riduzione volumetrica della massa• Controllo locale della malattia

Chemiembolizzazione transarteriosaTACE

La chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) consistenella infusione nei vasi arteriosi afferenti al tumore di unagente chemioterapico sospeso in Lipiodol, seguita dallaocclusione degli stessi con vari agenti ,più spessoGelfoam).

I chemioterapici più utilizzati sono:• epirubicina,• doxorubicina• cisplatino.

Chemiembolizzazione transarteriosaTACE

La TACE è il trattamento di prima linea per il paziente noncandidabile alla chirurgia e con un tumore grande/multifocale,asintomatico, in assenza di invasione macrovascolare e dimetastasi extraepatiche.

Il paziente ideale per la TACE appartiene alla classe A di Child-Pughed è asintomatico.L’esecuzione della TACE è estendibile al paziente in classe di Child-Pugh B, con punteggio di 7, e/o con Performance status fino a 1.

Sopravvivenza media 20 mesi

TACE

Controindicazioni assolute:

• ascite non facilmente controllato dalla terapia diuretica

• Ittero• Trombosi del tronco portale o di un ramo portale

maggiore• Tumore > 10 cm • Child C • Shunt artero-portali o artero-venosi

Sorafenib

• Il sorafenib è un inibitore delle chinasi che inibisce la proliferazione delle cellule tumorali in vitro. Il sorafenib inibisce l’attività di bersagli presenti nella cellula tumorale (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT e FLT-3) e nei vasi sanguigni del tumore (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß).

• Indicato nei pz con funzionalità epatica preservata ( Child A-B) e carcinoma tumore avanzato ( BCLC stage C).

• La sopravvivenza generale dei pazienti trattati con Sorafenib è risultata in media di 10,7 mesi contro i 7,9 mesi del placebo. Sorafenib ha aumentato la sopravvivenza generale del 40% rispetto al placebo.