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Patologie epatiche ed approccio di laboratorio

• Ittero• Colestasi• Alterazioni dei test di

funzionalità epatica• Insufficienza epatica• Epatiti virali acute• Steatosi epatica e

epatite alcolica• Epatiti croniche• Cirrosi

Bilirubina

prodotto di degradazione dell’emoglobina (200-300 mg/die) principale pigmento della bile si forma nei macrofagi di milza e midollo dalla emoglobina (Fe riciclato!) bilirubina (insolubile!) veicolata dall’albumina raggiunge il fegato, viene coniugata con ac. glucuronico (bil. diretta) ed escreta nella bile intestino feci batteri intestinali ossidano bil. a urobilinogeno urobilinogeno è in parte riassorbito dal circolo entero-epatico e finisce nelle urine (urobilina)

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Origine della bilirubina

Emoglobina, mioglobina, citocromi EME (gruppo prostetico)

Degradazione dell'EME bilirubina

Catabolismo dell’emoglobina

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BilirubinProcessingalbumin-Bilirubin

ligandin

Bilirubin diglucuronide

ER

hepatocyte

UDP-Glucuronyltransferase

albumin

ligandin-Bilirubin

bile (gall bladder)

directconjugated

2 UDP-glucuronate

2 UDP

Bilirubin Excretion

Bilirubin diglucuronide

Intrahepaticurobilinogen cycle

Stercobilinogen

Bacterial enzymes

Bilirubin

Bacterial enzyme2 glucuronate

Bacterial enzyme

Urobilinogen

8H

liver

Urobilinkidneys urine

Stercobilin feces

kidneysintestines

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METABOLISMO DELLA BILIRUBINA

Uptake della bilirubina da parte del fegato èmediato da una proteina carrier (recettore)

Nel reticolo endoplasmatico la bilirubina èconiugata con acido glucoronico,xilosio o ribosio

L’acido gucuronico è il maggior coniugato –catalizzato da UDP glucuronil transferasi

La bilirubina coniugata è idrosolubile ed èsecreta dagliepatociti nei canalicoli biliari

Convertita in stercobilinogeno (urobilinogeno) (incolore) dai batteri nell’intestino

Ossidata a stercobilina (urobilina) che ècolorata

Escreta nelle feci

La stercobilina può essere riassorbitadall’intestino e ri-escreta dalfegato (circoloentero-epatico) o rene

Distruzione globuli rossi senescenti

Sistemareticolo-endoteliale

Distruzione globuli rossi senescenti

Midollo

Distruzione globuli rossi senescenti

Fegato

Emoglobina

Eme

Biliverdina

Bilirubina

Globina

Eme ossigenasi

Biliverdina reduttasi

METABOLISMO DELL’EME

Concentrazioni plasmatiche normale < 1 mg/dL

Idrofobica – trasportata dall’albumina al fegato per essere metabolizzataprima della sua escrezione

Fe2+

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DEGRADAZIONE DELL’EME A BILIRUBINA

P450 cytochrome

75% deriva dai globuli rossi

Negli uomini adulti questorisulta in un caricoquotidiano di 250-300 mg dibilirubina

Bilirubina non coniugata

Metabolismodella bilirubina

• Sangue• Non coniugata & Coniugata

• Urine•Urobilinogeno•Bilirubina coniugata

• Feci – Stercobilina

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Secrezione biliareFunzione della bile:

- ruolo chiave nella digestione dei lipidi: assorbimento intestinale dei lipidi, sostanze lipofile e vitamine per azione dei sali biliari

- veicolo attraverso cui vengono eliminati: la bilirubina, alcuni metalli pesanti (Cu, Fe, Mn, Zn) e altre sostanze potenzialmente tossiche e numerosi anioni e cationi organici (ormoni, farmaci, ecc), il colesterolo (regolazione della quantità di colesterolo presente nell’organismo, attraverso la sintesi di sali biliari e l’escrezione biliare del colesterolo)

- protezione da infezioni intestinali, attraverso l’escrezione di IgA e di citochine

- protezione dell’epatocita e delle cellule dei duttuli e della mucosa intestinale dall’azione tossica dei sali biliari

Secrezione biliare

• Composizione della bile:• acqua ed elettroliti (82 %),• acidi biliari (12 %),• fosfolipidi (4 %),• colesterolo non esterificato (<1 %),• bilirubina coniugata,• proteine sintetizzate dal fegato (es. IgA secretorie) o da

esso escrete,• farmaci ed altre sostanze esogene e/o loro cataboliti.

Flusso biliare totale: 600 ml/die

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BILIRUBINA

Caratteristiche della bilirubina– colore giallo-rossastro– poco solubile in acqua – tossica per le cellule

Valori ematici normali– Totale: 0.4 - 1.0 mg / dl– Diretta: 0.0 - 0.4 mg / dl– Indiretta: 0.4 - 1.0 mg / dl

Dosaggio della bilirubina

Reazione del siero con il reattivo di Ehrlich bilirubina diretta

Reattivo di Ehrlich + dimetilsulfossido(scinde il complesso bilirubina-albumina) bilirubina totale

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L’ittero

bilirubina nel circolo ematico diffusione nei tessuti

Cause:– elevata distruzione dei globuli rossi ittero emolitico– Patologie epatiche (ittero epatocellulare)

– Diminuito deflusso della bile (ittero da ostruzione)

bilirubina diretta (coniugata all'acido glucuronico) danno epatico o ostacolato deflusso

bilirubina totale danni extraepatici

Ittero: colorito giallo delle sclere (subittero) e della cute per aumento della bilirubina > 2 mg/dl (34umol/l)

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Classificazioni dell’ittero• A.

– Iperproduzione bilirubina– Diminuita captazione bilirubina– Ridotta coniugazione epatica– Diminuita escrezione nella bile per cause epatiche o

extraepatiche

• B.– Ittero pre-epatico (prev. da emolisi)– Ittero epatocellulare– Ittero post-epatico o ostruttivo o colestatico

Iperbilirubinemia• Valori normali: 0.4-1.0 mg/dl (7-17 umol/l)• Ittero: >2 mg/dl

• Bilirubina non coniugata• Bilirubina coniugata

• Una volta posta diagnosi clinica e biochimica di ittero, bisogna stabilire se esso sia dovuta ad accumulo di bilirubina coniugata o non coniugata

presenza di bilirubina nelle urine

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Ittero pre-epatico

• Bilirubina prev. non coniugata

• Iperproduzione bilirubina– Emolisi intra- o extravasale (anemia emolitica)– Eritropoiesi inefficace

Ittero pre-epatico (emolitico)

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Ittero post-epatico o ostruttivo o colestatico• Caratteristica: bilirubinuria

• Sdr Dubin-Johnson• Colestasi familiare ricorrente benigna• Ittero gravidico del 3° trimestre• Colestasi da farmaci• Epatiti, cirrosi• Ostruzione biliare extraepatica calcoli-tumori etc.

(no urobilinogeno nelle feci e urine!)

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Ittero post-epatico

Caused by an obstruction of the biliary tree

Plasma bilirubin is conjugated, and other biliary metabolites, such as bile acids accumulate in the plasma

Characterized by pale colored stools (absence of fecal bilirubin or urobilin), and dark urine (increased conjugated bilirubin)

In a complete obstruction, urobilin is absent from the urine

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Ittero epatocellulare o intraepatico

• Difetti di captazione a livello epatico– Farmaci– Danno epatocellulare (epatite, alcool, etc)

• Difetti di coniugazione della bilirubina– Congeniti

• Ittero fisiologico del neonato• Sdr Gilbert

– Acquisiti• Farmaci• Malattie epatiche

• Alterata secrezione bilirubina– Danno epatocellulare (epatiti, cirrosi. etc.)

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Sindrome di Gilbert (tipo I)

Ittero fisiologico dei neonatied ittero dei prematuri

Ittero epatocellulareDIFETTO DI CAPTAZIONE

Ittero familiare neonatale di Lucey-Driscoll Ittero di Israels Ittero da latte materno Porfiria congenita Ittero fisiologico dei prematuri Talassemia Ittero da farmaci Anemia perniciosa

Ittero di Crigler-Najjar (tipo II) o Sindrome di Gilbert (tipo II)

ECCESSO DI BILIRUBINA ERITROPOIETICA

Ittero di Crigler-Najjar (tipo I) Anemie emolitiche

Ittero epatocellulareECCESSO DI EMOCATERESI

DIFETTO DI ATTIVITÀGLUCURONIL-TRANSFERASICA

ECCESSO DI PRODUZIONE

BILIRUBINA INDIRETTA: aumento

Colangite sclerosante

Atresia biliare

Calcolosi intraepatica sistemica

Colangiocarcinoma

OSTRUZIONE VIE BILIARIINTRAEP. MAGGIORI

Compressioni estrinseche (ca. del pancreas)

Colestasi intraepatica ricorrente benigna Cisti

Epatite cronica attiva colestatica Calcolosi

Epatite subacuta colestatica Neoplasie

Epatite acuta colestaticaOSTRUZIONE VIE BILIARI EXTRAEP.

Cirrosi epatica comune (fase colestatica)COLESTASI EXTRAEPATICA

Cirrosi biliare primitiva

Colestasi iatrogena Ittero di Dubin-Johnson

Colestasi postoperatoria Ittero di Rotor

Colestasi gravidica Ittero epatocellulare

COMPROMISSIONE COMPLESSOEPATOCITA-CANALICOLO-DUTTULO-DOTTI

Ittero da sostanze esogene (mezzi di contrasto, farmaci)

COLESTASI INTRAEPATICADIFETTO DI ESCREZIONE DEL PIGMENTO BILIARE NEL CAPILLARE BILIARE

BILIRUBINA DIRETTA: aumento

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Urine

Bilirubina v.n. 0.02 mg/dl

La bilirubina idrosolubile è solo quella coniugata

↑ bilirubina: urine giallo-verdastre

Urobilinogeno v.n. 0.5-2.5 mg/24 ore

↑ urobilinogeno: urine normali

Fegato - test essenziali

Bilirubina (totale e frazionata)

Enzimi: aminotransferasi (AST, ALT), fosfatasi alcalina (ALP), gamma-glutamiltranspeptidasi (GGT)

Proteine plasmatiche: albumina, globuline

Fattori della coagulazione: PT, PTT

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POST-EPATICOEPATICOPRE-EPATICO

ChiareScure o chiareScureFECI

SiPossibileNoPRURITO

N/↓↓NALBUMINA

NLDH

N/NGT- ALP

N/AST- ALT

N/↓↓/UROBILINOGENO URINE

(urine scure) (urine scure)NBILIRUBINA INDIRETTA

N/ N/ BILIRUBINA INDIRETTA

NBILIRUBINA DIRETTA

Diagnosi differenziale itteri