Diabete tipo 1: definizione - DM_tipo_1.pdf · Diabete tipo 1: definizione Distruzione -cellulare...
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Diabete tipo 1: definizione
Distruzione -cellulare con insulino-deficienza variabilefino a difetto assoluto di secrezione insulinica
-cellule non -cellule
Epidemiologia
Incidenza nel mondo (0-14 anni) - WHO DIAMOND Project
Karvonen M et al. Diabetes Care 2000; 23:1516-1526
per 100.000 abitanti
Epidemiologia
18
12
11
10
7
8 819
16 6
12
12
6
57
76
9 9
10
7
10 6 12
6
8
10 6
2126
53
36
22
1013
15
12
13
9
23
13
20
15
5
7
19
22
15
9
32
10
23
12
10
13
45
12
15
108
8
Incidenza in Europa e in alcuni paesi del Mediterraneo (0-14 anni)
Alto rischio
Moderato rischio
Basso rischio
per 100.000 abitanti
Adattato da Patterson CC et al Lancet 2009; Patterson CC et al Diabetoogia 2012 EURODIAB
Epidemiologia
Associazione inversa tra incidenza media e aumento annuo di incidenza
Patterson CC et al. Lancet 2009; 373:2027-2033
Polonia
Lussenburgo
Norvegia
FinlandiaSvezia
Spagna
DanimarcaBelgioUngheria
Lituania
Germania
Repubbica Ceca
Slovacchia
Germania Irlanda del Nord
Tasso di incidenza media 1989-2003
Aum
ento
annuale
nel ta
sso d
i
incid
enza tra
1989-2
003 (
%)
Coefficiente di correlazione per
ranghi di Spearman
Storia naturaleM
assa
-c
ellu
lare
predisposizionegenetica
Età
interazione tra geni di
suscettibilitàe resistenza
StadioI
Predisposizione genetica
Geni di suscettibilità
Pociot F et al. Diabetes 2010; 59:1561-1571
Predisposizione genetica
Distribuzione dei genotipi HLA-DRB1* e DQB1*
Buzzetti R et al. Diabetes Metab Res Rev. 2004; 20:137-143
X diverso da 4-0302, 3 e 2-0602; X* diverso da 7,4-0302, 3 e 2-0602; p<0.01 per tutti i confronti
3/4 88 25 5 1.2 27.0
3.7 2 0.4 7.8
28 7.9 6 1.6
76 21 26 6.3 4.0
73 21 26 6.3 3.8
78 22 347 84 0.05Altri genotipi
n % n %
OR
0201/0302
4/4 0302 13
3/3 0201/0201 5.8
3/X* non 0301,0602-3,0503
4/X 0302/non 0602-3
DRB1 DQB1
T1DM
n=356
Controlli
n=412
Storia naturaleM
assa
-c
ellu
lare
predisposizionegenetica
evento/i precipitante/i
Età
interazione tra geni di
suscettibilitàe resistenza
StadioI
StadioII
Fattori ambientali
• Fattori dietetici
• Infezioni virali
• Tossine
• Fattori di rischio pre- e peri-natali
• Eventi stressanti
Durante il periodo fetaleEsposizione a virus
Incompatibilità materno fetale
Alla nascitaSomministrazione precoce
di latte vaccino
Nell’infanzia Alimenti ad elevato contenuto
di nitrosamine
Malattie infettive
Vaccinazioni
Eventi stressanti
Nisticò L et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:E1483-1491 Beyan H at al. Curr Diab Rep. 2012; 12:456-462
Storia naturaleM
assa
-c
ellu
lare
predisposizionegenetica
secrezioneinsulinicanormale
evento/i precipitante/i
Età
interazione tra geni di
suscettibilitàe resistenza
variabile insulite
e sensibilità-cellulareal danno
IAAlinfociti
StadioI
StadioII
StadioIII
Insulite
Sequenza dei fenomeni immuno-mediati
Cellule della risposta
immunitaria innata entrano nelle
isole pancreatiche (priming)
Le cellule T arrivano dai
linfonodi: il risultato è
un’insulite
Remissione
Intervento
Inizio della
patologia
Nessun
Intervento
Insulite
distruttiva
Linfonodi pancreatici
Antigeni scatenanti le
cellule T
Storia naturaleM
assa
-c
ellu
lare
predisposizionegenetica
progressiva riduzionesecrezione insulinica
anomalie immunitarie manifeste
secrezioneinsulinicanormale
evento/i precipitante/i
Età
interazione tra geni di
suscettibilitàe resistenza
variabile insulite
e sensibilità-cellulareal danno
IAAlinfociti
GADA, IA-2, ZnT8A, ICA
glicemianormale
perditaI fase
(IVGTT)
StadioI
StadioII
StadioIII
StadioIV
Auto-anticorpi tipici del diabete tipo 1
• Anticorpi anti-insulina (IAA)
• Anticorpi anti-tirosino-fosfatasi (IA-2)
• Anticorpi anti-isoforma 64K della decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD65)
• Anticorpi anti-trasportatore 8 dello zinco (Zn8)
• Anticorpi anti-insula pancreatica(ICA)
Auto-anticorpi
0
20
40
60
80
100
0 2.5 5 7.5 10 12.5 15
Perc
entu
ale
di s
ogg
etti
no
n D
iab
etic
i
Anni di follow up
GADA
ICA512
IAA
3 Ac
2 Ac
1 Ac
Positività auto-anticorpi e progressione verso il diabete di tipo 1
Verge CF et al. Diabetes, 1996; 45:926-933
Storia naturaleM
assa
-c
ellu
lare
predisposizionegenetica
progressiva riduzionesecrezione insulinica
peptide Cassente
peptide Cpresente
anomalie immunitarie manifeste
secrezioneinsulinicanormale
evento/i precipitante/i
Età
interazione tra geni di
suscettibilitàe resistenza
variabile insulite
e sensibilità-cellulareal danno
IAAlinfociti
GADA, IA-2, ZnT8A, ICA
glicemianormale
diabetemanifesto
perditaI fase
(IVGTT)
StadioI
StadioII
StadioIII
StadioIV
StadioV
StadioVI
LADA oNIRAD
diversa velocitàdi perdita della
massa β-cellulare
Azione insulina
Perdita di peso
Attivazionecentro della fame
Polifagia
Proteolisilipolisi
Gluconeogenesiglicogenolisi
Chetogenesi
Glucagone Utilizzazione glucosio
Diuresi osmotica
Glicemia
Glicosuria
Poliuria
Disidratazione
Polidipsia
Fisiopatologia del diabete tipo 1
Diabete manifesto
Presentazione clinica in funzione dell’età
Bambini Adulti Commento
Durata sintomi (sett) 3 - 4 7 - 8 Molto variabile
Sintomi tipici* 95% 96% Raramente asintomatico
DKA alla diagnosi 15 - 67% ~25%
Rispetto all’età:
0-4 anni
5-9 anni
10-14 anni
15-21 qnni
40 – 50%
15 – 10%
17 – 28%
12 – 15%
La frequenza della DKA alla diagnosi è inversamente
correlato con l’incidenza nelle diverse aree geografiche
* Poliuria, nicturia, enuresi, polifagia, calo ponderale, letargia, astenia, dolore addominale.
Diabete Autoimmune dell’adulto
LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults)
Insorgenza in età adulta (>30 anni)
Presenza di almeno un anticorpo tipico del diabete tipo
1 (GADA, ICA, IA-2)
“Non necessità” di trattamento insulinico per almeno 6
mesi dalla diagnosi.
Fourlanos S et al, Diabetologia, 2005; Rolandson O et al, Diabetologia,2010
UK 12%
Finlandia 9.3%
Cina9-16%
Italia4.5-4.9%
USA/Canada4.7%
Australia/Nuova Zelanda
4.4%
Giappone3-4%
India5%
Islanda10%
Prevalenza del LADA nel diabete tipo 2
LADA
Suscettibilità geneticaDistribuzione dell’allele 1858T del gene PTPN22
0
2
4
6
8
10
12
%
T1DMn=558
LADAn=250
T2DMn=450
Controllin=545
p< 0.0001 T1DM vs LADA, T2DM e controlli p=0.002 LADA vs T2DM e controlli
0
5
10
15
20
25
30
T1DMn=558
LADAn=191
Controllin=545
p< 0.0001 T1DM vs LADA, T2DM e controlli p< 0.0001 LADA vs T2DM e controlli
%
Buzzetti R et al. Diabetes Care 2007; NIRAD 1 Petrone A et al. Diabetes Care 2008; NIRAD 3
32
34
36
38
40
42
44
Distribuzione dell’allele T del rs12255372 del gene TCF7L2
T2DMn=620
LADAn=250
T1DMn=551
Controllin=545
%
Zampetti S et al Diabet Med 2010; NIRAD 5
p<0.001 T2DM vs T1DM e controlli
Distribuzione del genotipo DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0302
T2DMn=382
LADA
Auto-immunità e progressione verso l’insulino-dipendenza nel LADA
Turner R et al. (UKPDS25) Lancet 1997; 350:1288-1293
0 1 3 4 5 62
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Tempo richiesto prima dell’insulina (anni)
Qu
ota
di p
azie
nti
sen
za
insu
lino
-ter
apia
Età <45 anni Età 45 anni
0 1 3 4 5 62Nessuno dei dueGADAICAentrambi
Terapia
Strategie per il mantenimento della massa β-cellulare
Mas
sa β
-ce
llula
re (
%)
Insorgenza del diabete
Età (anni)
Prevenzione PrimariaFattori ambientali
Vaccini
Prevenzione Secondaria
Immunointervento Prevenzione TerziariaPrevenzione insorgenza delle
complicanze croniche
Analisi genetica
20
40
60
80
100
5 10 15 20
Reimann M et al. Pharmacology & Therapeutics 2009; 121:317–331
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Durata (ore) Durata (ore)
Pronta Intermedia
Lenta Ultralenta
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Durata (ore) Durata (ore)
Terapia
Insuline umane
Terapia
Analoghi dell’insulina
A. preparati ad azione rapida
Lispro
Aspart
Glulisina
B. preparati ad azione ritardo
Glargine
Detemir
Lispro-NPH
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Durata (ore)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Durata (ore)
insu
linem
ia (
mU
/L)
06:00 12:00 24:0018:000
15
30
45
06:00
colazione pranzo cena
tempo
secrezione insulinica fisiologica
insulina basale ideale
insulina prandiale ideale
Terapia
Terapia quotidiana multi-iniettiva-MDI (Multiple daily injections): protocollo basal-bolus
4:00
25
50
75
8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00
Insu
line
mia
(µ
U/m
l)
Ore
8:00
Infusione basale
Colazione Pranzo Cena
Bolo Bolo Bolo
I boli possono essere somministrati con la frequenza necessaria
senza ulteriori iniezioni
Terapia
Microinfusore (CSII)
Frazioni di unità: 0,01 U/HProfili giornalieri diversiProfili basali temporanei
FINE PRESENTAZIONE
Epidemiologia
Incidenza per età
Bruno G et al. Diabetes Care 2005; 8:2613-2619
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0-4 5-9 10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
Males
Females
Total
0
2
4
6
8
10
12
0-14 15-29 30-49
Uomini
Donne
Totale
Insulite
Immuno-patogenesiMutato
Macrofago
attivatoInsulina
Apoptosi
della β-
cellula
β-cellulaCellula T
Effettrice
Cellula T
naive
Globulina anti-
timocita
Autoanticorpi
anti-insulina
insulina
Cellula B/
Cellula presentante l’antigene
Recettore
Cellula T
Apoptosi
Terapia Treg
Plasmide
Rigenerazione β-cellula
Diabete manifesto
Remissione clinica o “luna di miele”
Periododi latenza
Tempo (settimane, mesi, anni)
Esordio clinico
Remissionespontanea
100
50
10
?
Mas
sa β
-ce
llula
re
Perdita massa β-cellulare
Modello Lineare, Cronico(Linear, Chronic Model)Eisenbarth(Eisenbarth G. NEJM 1986, 314:1360-1368)
Età
Massa β-cellulare
Modello Benigno:Maligno (Benign:Malignant Model)Lafferty (Gazda LS et al. J Autoimmunity 1997; 10:261-270)
Benigno Maligno
Modello di perdita casuale (Random Loss Model)Palmer (Greenbaum CJ et al. Diabetes 1999, 48:170-175)
Diverse modalità di andamento
Massa β-cellulare
Massa β-cellulare
Età
Età
Terapia
Risultati MDI vs. CSII
Cochrane 2010
• 23 studi RCT (7 su pt < 18 anni), 976 pazienti
• HbA1c: -0,3% con CSII
• Ipoglicemia non severa: nessuna differenza
• Ipoglicemia severa: diminuisce con CSII
• Qualità della vita: migliore con CSII
• Peso : nessuna differenza