DEFINIZIONE DI DIABETE MELLITO

Condizione morbosa caratterizzata dalla presenza di livelli glicemici superiori a quelli fisiologici e dovuta ad una carenza assoluta o relativa di insulina.

Le alterazioni metaboliche determinano la comparsa delle complicanze croniche tipiche della malattia diabetica.

Glu

cose

(G

luco

se (

mm

ol/l

mm

ol/l

)) 9.09.0

5.05.0

160160

00

7.07.0

320320

480480

Insu

lin (

Insu

lin (

pmol

/lpm

ol/l

))

Glucose HomeostasisGlucose Homeostasis

Mean Mean ±± 2SD 2SD

07000700 12001200 18001800 24002400 0600 hrs0600 hrs

Normal SubjectsNormal Subjects

CiofettaCiofetta M. et al., M. et al., DIabetesDIabetes Care 22:795, 1999Care 22:795, 1999

MealsMeals

1. Diabete Tipo 1 (10%)Tipo1A (autoimmune, 95%)

Tipo 1B (idiopatico, <5%)

LADA (latent autoimmune diabetes of adults)

2. Diabete Tipo 2 (80 -90%)

3. Altri tipi di DM

4. Diabete gestazionale

From WHO. WHO report WHO/NCD/99.2, 1999.

Classificazione del Diabete Mellito

EPIDEMIOLOGIA DEL DIABETE

Diabete di tipo 1(Età < 20 anni)

____________________________________________________________Prevalenza 1/1000

Incidenza* (per 100.000/per anno)

6-11 (Italia)36 (Sardegna)19-36(Nord Europa)15 (USA)0,1-0,3(Giappone, Cina)

____________________________________________________________*Variabilità in rapporto alla frequenza di alleli HLA, all’esposizione a fattori ambientali,ecc.

EPIDEMIOLOGIA DEL DIABETE

Diabete di tipo 2(età > 20 anni)

________________________________________________

Prevalenza 3-5%

Incidenza 160/100.000/anno

________________________________________________

Diabete mellito: criteri diagnostici(OMS, 1999)

La diagnosi di diabete è certa in presenza di sintomi di diabete* con rilievo casuale, in qualsiasi momento del giorno, di un glicemia su plasma venoso uguale o superiore a 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

*(poliuria, polidipsia, dimagrimento)

Glicemia a digiuno

Da WHO. WHO report WHO/NCD/99.2, 1999.

Concentrazione del glucosio (mg/dl)

Normale 70-100

Alterata (IFG) >100 <126

Diabete ≥126

Criteri diagnosticiOrganizzazione Mondiale della Sanità, 1999

Glicemia2 ore dopo carico orale di glucosio (75 g)

Da WHO. WHO report WHO/NCD/99.2, 1999.

Concentrazione del glucosio (mg/dl)

Normale < 140

Alterata tolleranza (IGT)

Diabete =o>200

Criteri diagnosticiOrganizzazione Mondiale della Sanità, 1999

=o>140 <200

Altri tipi di diabeteDifetti genetici della funzione della cellula beta

Difetti genetici dell’azione insulinica

Disordini del pancreas esocrino

Endocrinopatie

Da farmaci

Infezioni (virali)

Forme rare di diabete immunomediato

Altre sindromi genetiche talora associate a diabete

MODY (MATURITY ONSET OF DIABETES OF THE YOUNG)

_____________________________________________

Sottogruppo specifico di diabete di tipo 2

Caratterizzato da diabete mellito (in genere lieve)

Trasmissione ereditaria autosomica dominante

Esordio fra 10-25 anni,

Difetto primitivo della funzione beta-pancreatica

Cellule K(jejuno)

Pro-GIP

GIP [1-42]

Cellule L(ileo + colon)Proglucagone

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

Intestine: a novel Intestine: a novel neuroendocrineneuroendocrine organ organ which orchestrates glucose homeostasiswhich orchestrates glucose homeostasis

Y GT

FI

SD

YS

IA M D

KI

HQ

QD

FV

NW

LL

AQKG

KK

NDWK

H NQ

TI

GIP: Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide

AE

GLP-1: Glucagon-like Peptide-1

AEH T

FT

SD

VS

SY

LE

GQ

AA

EFIWLVKGRG

G

A K

In - cret - inInIntestine Secretcret ion Insulin

AZIONI DELL’ INSULINA

Organo Effetto stimolatorio Effetto inibitorio

Fegato Glicogenosintesi GlicogenolisiSintesi dei trigliceridi GluconeogenesiSintesi di VLDL Chetogenesi

Muscolo Captazione di glucosio ProteolisiSintesi di glicogenoCaptazione degli aminoacidiSintesi proteica

T. Adiposo Captazione di glucosio LipolisiSintesi dei trigliceridi

Riduzione dell’insulina + Aumento del glucagone

↑ lipolisi ↑ produzione epatica del glucosio

↓ utilizzazione periferica del glucosio

↑ proteolisi

↑ acidi grassi ↑ aminoacidi

↑ gluconeogenesi

iperglicemia

100

80

60

40

20

120

Insu

linem

iaIn

sulin

emia

(( µµ µµµµ µµUU

/ml)

/ml)

Glic

emia

Glic

emia

(mg/

(mg/

dLdL

))

400

300

200

100

0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600

Ora del giornoOra del giorno

PastiPasti

Profilo Profilo insulinemicoinsulinemico e glicemico nel diabeticoe glicemico nel diabetico

� normale� diabete

PRESENTAZIONE CLINICA DEL DIABETE

Principali caratteristiche differenziali tra DM tipo1 e DM tipo 2

DM tipo 1 DM tipo2Dati clinici Normopeso Sovrappeso

Sint. importante Sint. modestaDati umorali Chetonuria Non chetonuria

P C < 1ng/ml PC >1ng/mlDati immunologiciICA positivo negativoAb anti-insulina positivo negativoAb anti-GAD positivo negativoAb ICA512 (IA-2) positivo negativo

Dati geneticiTipizzazione HLA DR3/DQB1*0201/DQA1*0501 aspecifica

DR4/DQB1*0302/DQA1*0301

EZIOPATOGENESIDEL DIABETE DI TIPO I

RequirementsRequirements forfor thethe developmentdevelopmentof an autoimmune of an autoimmune diseasedisease

Nature Immunology (9): 759-761 (2001) Fathman

MAPPA DEL SISTEMA HLAMAPPA DEL SISTEMA HLA((CromosomaCromosoma 6) 6)

DP

B1 A1 TAP 1,2

DQ

A1B1

DR

A1B1 ComplementoHSP70

TNF

MIC-B MIC-A

B C

MIC-C MIC-EMIC-D

Classe I

Classe II Classe III

CYP

B C A

•Expressed on mostnucleated cells

•Presents cytosolicproteins to CD8+ T cells

•Expressed on APCs,macs, B cells, activatedT cells

•Presents vesicularproteins to CD4+ T cells

Class I Class II

αααα3ββββ2

α1α1α1α1 α2α2α2α2 α1α1α1α1

α2α2α2α2

β1β1β1β1

β2β2β2β2

HLA Class I and II Molecules Have a Distinct Structure and Function

Class I Class II

αααα3ββββ2

α1α1α1α1 α2α2α2α2 α1α1α1α1

α2α2α2α2

β1β1β1β1

β2β2β2β2

RISCHIO DI DIABETE IN RAPPORTO RISCHIO DI DIABETE IN RAPPORTO AGLI APLOTIPI DR E DQ AGLI APLOTIPI DR E DQ

DRB1 DQA1 DQB1

Rischio elevato0401, 0403, 0405(DR4) 0301 0302 (DQ8)0301 (DR3) 0501 0201 (DQ2)

Forte Protezione1501 0102 0602 (DQ6)

1401 0101 05030701 0201 0303

Proposedmodel of earlyevents in the autoimmuneprocess leadingto beta-celldestruction

The natural history of type 1 diabetes

EZIOPATOGENESIDEL DIABETE DI TIPO II

Eziopatogenesi del Diabete Tipo 2 SuscettibilitSuscettibilitàà GeneticaGenetica

Insulino-Resistenza

Secrezione Insulinica

Capacità ββββ-Cellulare

Obesità

Fattori di Progressione

Obesità

Danno ββββ-Cellulare

Alterazioni Dieta

Età / Sedentarietà

DiabeteDiabeteTipoTipo 22

Background Background geneticogenetico

AlterazioniAlterazioni biologichebiologiche

SintomiSintomi cliniciclinici

ComplicanzeComplicanze vascolarivascolari

NGTNGT

Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. Adattato da Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.

Storia naturale del diabete tipo 2Storia naturale del diabete tipo 2DiabeteDiabete

005050

100100150150200200250250

5050100100150150200200250250300300350350

Glic

em

ia (

mg/

dl)

Fun

zion

e r

ela

tiva

(%

)

--1010 --55 00 55 1010 1515 2020 2525 3030 3535AnniAnni

Glicemia

Resistenza insulinica

Secrezione insulinicaDeficit β cellulare

AlterataAlterata DinamicaDinamica didi SecrezioneSecrezione delldell’’InsulinaInsulina e e del del GlucagoneGlucagone nelnel T2DMT2DM

-60 0 60 120 180 240

Insulina

Glucagone

Glucosio

Muller WA et al. N EnglJ Med. 1970;283:109–115.

pasto

T2DM

Normali

Risposta all’insulina ritardata/diminuita

Glucagone non soppresso

Riduzione dell’insulina

Glucagone in eccesso

-60 0 60 120 180 240-60 0 60 120 180 240-60 0 60 120 180 240

FATTORI DI RISCHIO PER DIABETE DI TIPO 2

- Familiarità per diabete di tipo 2- Obesità- Diabete gestazionale in anamnesi- Parto di feto macrosomico (>4.0 Kg)- Riscontro precedente di IFG o IGT - Iperglicemia anamnestica- Ipertrigliceridemia, ipertensione- S. Ovaio policistico

Metabolic Syndrome Metabolic Syndrome Dual Pathways: Dual OutcomesDual Pathways: Dual Outcomes

AdipokinesAdipokines and Glucose Hand Glucose Homeostasisomeostasis

Rosen ED & Spiegelman BM Nature 2006

MCP-1, IL-18

Aumento delle dimensioni degli adipociti

MicroambienteMicroambiente propro--infiammatorioinfiammatorio

↑↑↑↑↑↑↑↑ MacroΦ e infiltrazione didi T-linfociti (“adiposite” );

↑↑↑↑↑↑↑↑ IL-6, TNF-α, IL-8, IL-18, MCP-1;

↓↓↓↓↓↓↓↓ Adiponectin; IL-10;

Alterazioni del segnale insulinico;

Adipogenesis alterata(↓ differenziazione degli adipociti)

“Tessuto adiposo Tessuto adiposo disdis--regolatoregolato”:un paradigma emergente

Murdolo G & Smith U DN&M 2006

DIABETE E GRAVIDANZADIABETE E GRAVIDANZA

Diabete pregestazionale:

diabete precedente allo stato gravidico

Diabete gestazionale (GDM): alterazione dell’equilibrio glico-metabolico riconosciuto per la prima volta nel corso della gestazione.

Eventi patologici più frequenti riscontrati nei neonatidi madre diabetica

-Morfologici malformazionimacrosomia

-Cardiorespiratori asfissiadistress respiratoriocardiomiopatia ipertrofica

-Metabolici ipoglicemiaipocalcemiaipomagnesiemia

-Ematologici policitemiaiperbilirubinemiatrombosi della vena renale

Fattori di rischio per Fattori di rischio per Diabete Diabete GestazionaleGestazionale

• Pregresso diabete gestazionale• Familiarità di I°grado per diabete mellito

• Obesità• Età > 35 anni• Pregressa macrosomia fetale (peso > 4 Kg)

Diagnosi di Diabete Gestazionale mediante OGTT da eseguire alla 24a -28a settimana

Glicemia Valori soglia di concentrazioni di glucosio

mg/dl mmol/l

FPG 92 5.1

1-hr PG 180 10

2-hr PG 153 8.5

Si raccomanda di eseguire il carico glucidico con

75 grammi di glucosio anidro sciolti in 300 mL di acqua

Prima Visita in Gravidanza

Valutare FPG o RPG

Se i risultati indicano la presenza di diabete mani festo*Trattamento e follow-up come per diabete pre-gestazi onale

Se i risultati non indicano un diabete manifesto, m a

*FPG ≥ 92 e <126 mg/dl diagnosi di diabete gestazionale

* FPG < 92 mg/dl eseguire OGTT tra 24-28 settimana

24 - 28 Settimana di Gestazione

* OGTT 2 ore 75 grammi in tutte le donne non preced entemente diagnosticate come GDM o diabete manifesto nel cors o dell’attuale gravidanza

* GDM se 1 o più valori sono uguali o superiori a q uelli soglia * NGT se tutti i valori dell’OGTT sono inferiori a quelli soglia

Strategie proposte per la diagnosi delle condizioni di iperglicemia in gravidanza