DIABETE MELLITO

• Malattia multifattoriale o complessa (azione combinata di più geni e fattori ambientali)

• Il termine diabete, deriva dal greco, indica una eccessiva produzione di urina

• comprende alcune malattie con eziologia differente ma aventi in comune:

1. Aumento concentrazione ematica di glucosio (iperglicemia persistente a digiuno)

2. Poliuria 3. glicosuria

PANCREAS • Il pancreas è una ghiandola del peso

di circa 100g. • Consta di parte esocrina (secreto

all'esterno del sistema vascolare) ed endocrina (secreto nel sistema vascolare)

parte esocrina • è costituita da un tessuto ghiandolare acinare di tipo

sieroso• Il secreto (di tipo acquoso, pH 7,5-8) si versa nel duodeno

insieme alla bile. • Contiene composti organici ed inorganici ed enzimi sotto

forma di Zimogeni (inattivi), necessari per la digestione proteica e sono:

• Tripsinogeno, Chimotripsinogeno, Proelastasi e Procarbossipeptidasi A e B. Dopo attivazione essi vengono trasformati rispettivamente in: Tripsina, Chimotripsina, Elastasi e Carbossipeptidasi A e B.

• E' secreta anche una Alfa-Amilasi per la digestione dell'amido e degli zuccheri complessi e per la digestione dei grassi è secreta una Colipasi, che lega i Trigliceridi e li rende disponibili all'azione della lipasi.

PANCREAS

• La parte endocrina è costituita da un gruppo di cellule fino a 5.000 che costituiscono le isole di Langerhans o insulae che producono differenti ormoni.

pancreas endocrino

• I due principali ormoni che intervengono nella regolazione della glicemia sono insulina e glucagone (cellule alfa). Si tratta di due ormoni polipeptidici che svolgono un'azione antagonista sul metabolismo glucidico in particolare, ma anche su quello lipidico e proteico.

• Lo stimolo principale per l'immissione in circolo di insulina è il livello della glicemia: se per qualsiasi ragione questo aumenta, l'insulina, viene immediatamente liberata in circolo affinchédiminuisca la concentrazione ematica del glucosio.

L' OMEOSTASI GLUCIDICAL’ipeglicemia post-prandriale stimola le cellule beta delle isole di

Langherans a secernere insulina e contemporaneamente le cellulealfa a ridurre la secrezione di glucagone.Questi due ormoni sono tra i principali regolatori dell’omeostasi glucidica in quanto contribuiscono significativamente al mantenimento della glicemia al valore di 70-100 mg/dl.

L'insulina abbassa la concentrazione ematica del glucosio, mentre il glucagone l’innalza: la prima favorisce la captazione e l'utilizzazione di glucosio da parte delle cellule, mentre il secondo ne favorisce il passaggio da alcuni tessuti nel sangue

Nel digiuno di breve durata (fino a circa 24h), la glicemia mantiene il suo valore basale perché il rifornimento di glucosio al sangue èassicurato dal processo di glicogenolisi,

nel digiuno prolungato lo stesso compito è assicurato dal processo di neoglicogenesi.

Attraverso tali meccanismi vengono combattute le conseguenze, dell'ipoglicemia che si rifletterebbero soprattutto a livello cerebrale in quanto i neuroni necessitano di un continuo apporto di glucosio, che in essi, penetra con meccanismo insulino-indipendente.

Nel digiuno prolungato l'organismo è anche in grado di ricavare dai grassi molecole, che sono utilizzate dalle cellule dell' organismo in alternativa al glucosio, ovvero i corpi chetonici.

• Dopo un pasto, il glucosio assorbito dal tratto intestinale provoca un aumento della glicemia. I carboidratinell’intestino, vengono ridotti a monosaccaridi (glucosio, fruttosio e galattosio, assorbiti dalle cellule della mucosa intestinale e, da qui, sono trasportati al sangue e poi al fegato, il quale trasforma in glucosio anche il fruttosio e il galattosio.

FEGATO

GLUCOSIO

SANGUE (iperglicemia postprandiale) GLICOLISI

GLICOGENOSINTESI

TessutiCellule

(diffusione facilitata)

gluconeogenesi• Attività di glicogenosintesi è esplicata anche

dal muscolo, in tal modo il glicogeno funge a livello epatico e muscolare da riserva di glucosio

• Il fegato è inoltre in grado di effettuare anche la gluconeogenesi (“nuovo zucchero”), ovvero formare glucosio da precursori non saccaridici (alcuni aa, lattato, glicerolo), quando diminuiscono le riserve di carboidrati nell’ipoglicemia, oppure quando i glucocorticoidi, specialmente cortisolo, sono liberati dalla corteccia surrenale: il cortisolo in particolare mobilita le proteine da quasi tutte le cellule dell'organismo, rendendole disponibili sottoforma di aa.

Secrezione di insulina•L’assunzione di cibo stimola la secrezione di insulina, il principale ormone regolatore della glicemia e una diminuzione dei livelli di glucagone.

•L’insulina determina:

• una diminuzione della liberazione epatica di glucosio perchéinibisce la scissione di glicogeno in glucosio (glicogenolisi) edella sintesi di nuovo glucosio dagli amminoacidi(gluconeogenesi).

•Il fegato, che è liberamente permeabile al glucosio, sequestra circa il 50% di glucosio per convertirlo a glicogeno (azione controllata dall’insulina). Il glucosio non sequestrato dal fegato viene distribuito nel muscolo e nel tessuto adiposo. Le cellule adipose utilizzano glucosio per formare ac. grassi a lunga catena che esterificati con il glicerolo vengono riversati nel sangue.

•Quando la glicemia tende a scendere, si verifica un graduale aumento della produzione epatica di glucosio, contemporaneamente alla diminuzione dei livelli plasmatici di insulina e ad un aumento di glucagone.

INSULINA• Quindi l'azione principale dell'insulina consiste nel far

diminuire la concentrazione ematica del glucosio. Ciò avviene principalmente a tre livelli: fegato, tessuto muscolare e adiposo.

• Fegato: inibisce la produzione epatica di glucosio,riducendo la glicogenolisi e la gluconeogenesi. Stimola la captazione epatica di glucosio

• Muscolo: stimola la captazione di glucosio, e inibisce il flusso dei precursori gluconeogenici verso il fegato (es;alanina, lattato, piruvato)

• Tessuto adiposo Stimola la captazione di glucosio, inibisce il flusso dei precursori gluconeogenici verso il fegato (glicerolo) e riduce il substrato energetico per la gluconeogenesi epatica (ac.grassi non esterificati)

INSULINA

• Viene prodotta dalle cellule ß degli isolotti pancreatici a partenza da un precursore di 110 aminoacidi detto preproinsulina, che viene trasformata prima in proinsulina e poi in insulina

• L’insulina appartiene a un famiglia di peptidi tra loro correlati detti insulin like growth factors, IGF. Questi peptidi in particolare l’IGF1 sono i mediatori dell’azione esercitata dall’ormone della crescita e sono dette somatomedine.

INSULINA

• La secrezione di insuline è un processo finemente regolato al fine di mantenere concentrazioni plasmatiche costanti di glucosio sia a digiuno che dopo i pasti.

• Il glucosio stimola la produzione di insulina dopo penetrazione all’interno della cellula ß, e induce una secrezione bifasica con un primo picco dopo 1-2 minuti e di breve durata, e una seconda fase tardiva ma di maggiore durata.

• Altre sostanze stimolano il rilascio di insulina, come gli ac.grassi, i corpi chetonici, gli aa, diversi ormoni gastrointestianli come la gastrina, la colecistochinina, la secretina, il VIP.

INSULINA• In condizioni di digiuno il pancreas ne secerne circa

40 µg (1 unità U) nell’arco di 1 ora• Dopo ingestione di cibo si verifica un rapido

aumento dei livelli di insulina nel sangue portale.• L’insulina stimola il trasporto del glucosio all’interno

del tessuto muscolare e adiposo• Il glucosio penetra nelle cellule attraverso diffusione

facilitata mediata da una famiglia di trasportatori detta GLUT

• L’insulina è in grado di regolare la sintesi di tali trasportatori e di promuovere la traslocazione energia-dipendente delle vescicole intracellulari che contengono tali trasportatori verso la membrana plasmatica; questo effetto è reversibile, infatti i trasportatori ritornano a livello intracellulare dopo la rimozione dell’insulina.

INSULINA

• La diffusione facilitata del glucosio all’interno della cellula avviene lungo un gradiente decrescente assicurato dalla fosforilazione del glucosio in G6P ad opera di alcune esochinasi.

• La sintesi di diverse esochinasi in differenti tessuti è regolata a livello trascrizionale dall’insulina

INSULINA

• L’insulina blocca la trascrizione della fosfoenolpiruvato carbossichinasi enzima deputato alla gluconeogenesi

• Ciò spiega come l’insulina inibisca la gluconeogenesi e perché il fegato produca un eccesso di glucosio in situazioni di insulino resistenza caratteristiche del diabete non insulino dipendente

recettore• Presente in tutte le cellule comprese quelle che

normalmente non sono bersaglio dell’insulina• E’ costituito da 2 subunità a extracellulari che contengono

il sito di legame per l’insulina, e da 2 subunità ßintracellulari ad attività tirosino-chinasica.

• L'interazione dell'insulina con la porzione extracellulare del recettore è seguita dalla trasduzione di un segnale che comporta la fosforilazione dei residui tirosinici presenti nellaporzione citoplasmatica, alla quale fa seguito a livello citoplasmatico la fosforilazione a cascata di numerose proteinchinasi, culminante nell' attivazione di un fattore di trascrizione che nel DNA modula la trascrizione di numerosi geni che codificano per i prodotti responsabili dei numerosi effetti esercitati da questo ormone.

glucagone

• prodotto dalle cellule alfa pancreatiche, il suo compito principale consiste nel far aumentare il livello di glucosio nel sangue. Questo avviene perché ha un ruolo opposto a quello dell'insulina, quindi:

• stimola la scissione del glicogeno in glucosio• stimola la lipolisi (scissione dei grassi) all'interno degli

adipociti con simultanea inibizione dell'ingresso del glucosio in questo tessuto.

• il glucagone non solo favorisce l'immissione in circolo del glucosio, ma ne blocca l'immagazzinamento rendendolo pronto per l'utilizzo da parte dell'organismo.

Principali effetti esercitati da altri ormoni

• Agli effetti iperglicemizzanti indotti dal glucagone si associano a quelli innescati da altri ormoni.

• L'adrenalina incrementa la concentrazione ematica del glucosio attraverso:

• attivazione della fosforilasi epatica con conseguente incremento della glicogenolisi e immissione di glucosio nel sangue

• attivazione della fosforilasi muscolare e conseguente incremento della glicolisi con produzione di lattato, che passa nel sangue e raggiunge il fegato dove viene trasformato in glicogeno.

• In tale maniera l'adrenalina provvede al continuo rimpiazzamento del glicogeno epatico, di cui essa stessa ha favorito il consumo.

Principali effetti esercitati da altri ormoni

• I glicocorticoidi, pur stimolando la glicogenosintesi epatica e muscolare, inducono contemporaneamente iperglicemia con un triplice meccanismo:

• a) inibizione nelle cellule B delle isole pancreatiche della sintesi di insulina,

• b) riduzione della penetrazione del glucosio nelle cellule,

• c) stimolazione della neoglicogenesi, che comporta una eccessiva proteolisi.

• Inoltre essi stimolano la lipolisi e la formazione di corpi chetonici.

Principali effetti esercitati da altri ormoni

• L'ormone della crescita (GH), determina molti effetti, il principale è quello di stimolare l'accrescimento staturale nell'infanzia e nell'adolescenza con l'intermediazione delle somatomedine o IGF, che vengono sintetizzati e rilasciati dagli epatociti, stimolati dal GH per il quale esprimono specifici recettori.

• Esse sono definite anche fattori similinsulinici (Insulin like Growth Factors = IGF) in quanto espletano un' azione simile a quella dell'insulina

• Essi infatti stimolano nelle cellule la penetrazione del glucosio, mediata dai suoi trasportatori, e la sua trasformazione metabolica (azione similinsulinica).

Principali effetti esercitati da altri ormoni

• quando il GH è secreto in eccesso si ha invece un'azione opposta, per cui il GH si definisce ormone diabetogeno. L'eccesso di GH:

• contrasta sia la captazione intracellulare del glucosio che la sua fosforilazione in sede intracellulare;

• stimola la glicogenolisi epatica, che causa rilascio di glucosio nel sangue;

• incrementa la lipolisi, con conseguente formazione di corpi chetonici.

IL DIABETE MELLITO INSULINODIPENDENTE (DI I TIPO O IDDM)

• è provocato dalla progressiva riduzione delle cellule B delle isole pancreatiche di Langherans,

• La riduzione delle cellule B è causata dalla loro progressiva distruzione ad opera del sistema immunitario, su predisposizione genetica, per cui questa forma di diabete mellito è da considerarsi una vera e propria malattia autoimmune

• nel sangue si riduce progressivamente la concentrazione dell'insulina (insulinemia)

• La precisa natura della predisposizione genetica non è stata ancora definita con certezza. Si tratta di malattia ereditaria poligenica o multifattoriale, causata dall’azione di più geni, le cui conseguenze si manifestano quando nel corso della vita intervengono anche determinati fattori ambientali.

IL DIABETE MELLITO INSULINODIPENDENTE (DI I TIPO O IDDM)

Si ritiene che mutazioni a carico dei geni, definiti diabetogeni, predispongano al diabete mellito, modificando la struttura antigenica delle cellule beta delle isole di Langherans in modo che alcune molecole espresse sulla loro superficie presentino modificazioni strutturali che le fanno riconoscere come estranee dal sistema immunitario, il quale scatena contro di esse una risposta anticorpale e cellulomedíata.

In alternativa, si ritiene che i suddetti geni inducano una particolare suscettibilità alle infezioni virali,che rappresenterebbero il movente eziologico scatenante della reazione autoimmunitaria.

Il ruolo dei fattori ambientali è dimostrato dal fatto che nei gemelli monocoriali la malattia colpisce contemporaneamente i due fratelli solo nel 50% dei casi.

IL DIABETE MELLITO INSULINODIPENDENTE (DI I TIPO O IDDM)

• Sotto l'aspetto istopatologico, il coinvolgimento autoimmune delle cellule beta si manifesta con la presenza di un processo infiammatorio in corrispondenza delle isole pancreatiche con infiltrazione di linfociti prevalentemente citotossici (CD8+).

• Inoltre nel sangue sono presenti anticorpi diretti verso i vari costituenti delle isole pancreatice.

• La deficienza di insulina fa sì che la terapia selettiva del diabete di tipo I sia essenzialmente di tipo sostitutivo. Per lungo tempo i pazienti affetti da IDDM sono stati curati con iniezioni di insulina di origine animale, ma da diversi anni è entrata nella pratica terapeutica l'insulina umana, ottenuta con tecniche di ingegneria genetica.

• Si tratta di un progresso di grande rilievo perchéimpedisce l’instaurarsi di fenomeni di sensibilizzazione immunitaria con formazione di anticorpi neutralizzanti l'insulina di origine animale, discretamente frequente nei pazienti trattati con insulina animale.

DIABETE MELLITO INSULINOINDIPENDENTE (DI II TIPO O NIDDM)

rappresenta circa 1'85% di tutte le forme di diabete, ha non solo una maggiore incidenza dello IDDM, ma si differenzia da esso per una serie di motivi:

1) ha un esordio tardivo, tanto da essere stato definito in passato come diabete dell'adulto.

2) colpisce preferenzialmente soggetti obesi,3) non è provocato da deficiente produzione di insulina,4) non è una malattia autoimmune.5) presenta una notevole familiarità,6) non è caratterizzato dalla riduzione delle cellule B delle

isole pancreatiche, le quali al contrario si presentano frequentemente iperplastiche e producono insulina in eccesso, che si riflette in una elevata insulinemia.

DIABETE MELLITO INSULINOINDIPENDENTE (DI II TIPO 0 NIDDM)

• colpisce preferenzialmente soggetti obesi, con lunga abitudine all'iperalimentazione e abbondante e ripetuta assunzione di carboidrati che induce la comparsa di una iperglicemia postprandiale di livello più elevato del normale.

• Questa determina il rilascio nel sangue di una maggiore quantità di insulina (iperinsulinemia) da parte delle cellule B che vanno incontro ad una progressiva iperplasia. Questa condizione si riflette in una minore espressione da parte delle cellule insulinodipendenti dei recettori per l'insulina edin una riduzione della loro capacità di legare questo ormone per il fenomeno della "down regulation".

DIABETE MELLITO INSULINOINDIPENDENTE (DI II TIPO 0 NIDDM)

CONSEGUENZE: Si riduce la possibilità di rifornimento cellulare di glucosio,

verosimilmente aggravata in alcuni casi anche da difetti collegati al meccanismo d'azione intracellulare dell'insulina e da altri difetti concernenti il trasporto del glucosio attraverso la membrana plasmatica, operata dai GLUT, che sono le molecole preposte all'ingresso del glucosio all'interno delle cellule, che avviene con un meccanismo di diffusione facilitata.

Certamente la familiarità ha un substrato genetico, che non è stato ancora definito, ma che deve verosimilmente coinvolgere i meccanismi preposti all'espressione dei recettori per l’insulina.

DIABETE SECONDARIOsi manifesta in conseguenza degli effetti indotti da altre patologie che

inducono scomparsa o esaurimento funzionale delle cellule B.La scomparsa può essere provocata dall'asportazione chirurgica del

pancreas (neoplasie o gravi traumi) o dalla loro distruzione, indotta da pancreatiti (virali o da alcuni farmaci).

L’esaurimento funzionale delle cellule B può intervenire in pazienti che per lungo tempo sono stati affetti da iperglicemia di grado elevato. Le più comuni patologie responsabili sono:

gigantismo (nel giovane) e l'acromegalia (nell'adulto), causati da un adenoma delle cellule somatotrope dell'adenoipofisi (somatotropinoma) secernente un eccesso di GH.

sindrome di Cushing, dovuta ad un adenoma funzionante delle cellule corticotrope dell'adenoipofisi (corticotropinoma) producente un eccesso di ACTH che stimola il corticosurrene a secernere un eccesso di ormoni glicocorticoidi, oppure ad un tumore funzionante del corticosurrene, direttamente responsabile della ipersecrezione di glicocorticoidi

feocromocitoma, che è un tumore derivante dalle cellule cromaffini della midollare del surrene che sintetizza e secerne catecolamine in eccesso

Il diabete secondario può anche avere una un substrato genetico per mutazioni responsabili della sintesi di una insulina abnorme, priva di funzione o per mutazioni che bloccano la sintesi dei recettori per l'insulina.

FISIOPATOLOGIA DELLA SINDROME DIABETICA

Sia il diabete di tipo I che II sono responsabili di:1. Riduzione della penetrazione intracellulare e della

utilizzazione del glucosio, che si accumula nel sangue (iperglicemia), raggiungendo anche valori di 1000-1200 mg/dl (10-12 volte superiori al normale:100 mg/dl).

CONSEGUENZE:Le cellule dell'organismo, si trovano circondate da liquido ad

elevata concentrazione di glucosio, che non possono utilizzare.

Si realizza uno spreco di glucosio, che si aggrava ulteriormentequando la concentrazione ematica è >180 mg /dl, poiché il glucosio in eccesso non viene riassorbito a livello tubulare renale ma viene eliminato con l'urina.

La presenza di un eccesso di glucosio nel filtrato glomerulare incrementa la diuresi osmotica, con perdita di acqua e di elettroliti (sodio, potassio, calcio, magnesio, fosfati, cloruri).

FISIOPATOLOGIA DELLA SINDROME DIABETICA

2)Riduzione del contenuto proteico per stimolazione della neoglicogenesi (cioè della trasformazione degli aminoacidi glicogenetici delle proteine in glucosio con conseguente ulteriore incremento della glicemia).

CONSEGUENZE:Riduzione delle masse muscolari per depauperamento di

proteine, che insieme alla ridotta o mancata utilizzazione del glucosio è responsabile della sensazione di fame, che spinge all’iperalimentazione.

Le proteine sono danneggiate dall'eccessiva presenza di glucosio nel sangue (glicosilazione), che altera il funzionamento di tutte le proteine (strutturali ed enzimatiche)con comparsa di complicanze. La prima proteina glicosilata scoperta nei diabetici fu l'emoglobina, una piccola quantitàdi emoglobina glicosilata è presente anche nel sangue dei soggetti normali, ma la sua concentrazione aumenta considerevolmente nei diabetici, per questo motivo il suo dosaggio viene eseguito per determinare la gravità della malattia.

FISIOPATOLOGIA DELLA SINDROME DIABETICA

3. Incremento della lipolisi, che comporta mobilizzazione di lipidi dai depositi ed alterazioni del metabolismo lipidico.

CONSEGUENZE:La scarsa penetrazione di glucosio all’interno delle cellule è

responsabile dell’iperglicemia e del fatto che le cellule ricavano per lo più energia dai lipidi che vengono metabolizzati con formazione in eccesso di ac. grassi.

Da questi si forma in grande quantità acetil coenzima A che induce un sovraccarico del ciclo degli acidi tricarbossilici con la conseguenza che l'eccesso viene trasformato nel fegato in corpi chetonici (acido acetacetico, acido beta-idrossibutirrico, ed acetone). Siccome la sintesi di questi si verifica con rapidità > alla loro metabolizzazione, si accumulano nel sangue.

corpi chetoniciNel sangue i corpi chetonici esercitano una duplice

azione:1. per la loro attività osmotica aggravano la

disidratazione cellulare indotta dall' aumentata concentrazione ematica di glucosio

2. In quando acidi forti, cedono idrogenioni determinando uno stato di acidosi metabolica.

I corpi chetonici vengono eliminati con l'urina (chetonuria). La presenza di questi acidi nei tubuli renali richiama dal sangue sodioioni che passano nell'urina, con la conseguenza che si riduce la concentrazione di sodioioni nel sangue, dove vengono sostituiti da idrogenioni (H+), con aggravamento dell'acidosi metabolica. Se questa non viene compensata si può avere coma diabetico, con possibile esito mortale.

COMPLICANZE DEL DIABETE MELLITO• La complicanza più frequente è l'aterosclerosi, favorita dalle

alterazioni del metabolismo lipidico (iperlipidemia ed in particolare ipertrigliceridemia con aumento della concentrazione ematica di VLDL-colesterolo e riduzione delle HDLcolesterolo) e dalla glicosilazione delle proteine presenti nella membrana basale della tonaca intima della parete arteriosa.

• L'aterosclerosi, che interessa le arterie coronarie, quelle cerebrali, quelle delle estremità è definita macroangiopatia diabetica. Essa èresponsabile della comparsa di accidenti cardiovascolari, che rappresentano il 60% della cause di morte nei diabetici.

• Per microangiopatia diabetica si intende, invece, il coinvolgimento delle arteriole del microcircolo, caratterizzato da un notevole ispessimento della membrana basale dell'endotelio e responsabiledella comparsa di ulcere a carico delle estremità, soprattutto di quelle inferiori. La presenza di ateromi si associa alla formazione di trombi, che aggravano, a causa del restringimento del lume vascolare, l'apporto di sangue con conseguente deficiente fornitura di 02 e di nutrienti alle cellule dei distretti interessati (occhio, rene, cervello, cuore, estremità).

COMPLICANZE DEL DIABETE MELLITO

• apparato oculare: cataratta, riportabile secondo molti autori, alla glicosilazione delle proteine del cristallino. Retinopatia diabetica, che può determinare cecità in conseguenza di stravasi emorragici nei vasi retinici e la maculopatia diabetica, che subentra in conseguenza dell'imbibizione edematosa della macula.

• nefropatia diabetica, che inizia con alterazioni della funzione filtrante del rene che determina la comparsa di microalbinuria che gradualmente si trasforma in proteinuria, sempre piùgrave per culminare spesso in grave insufficienza renale.

• sistema nervoso periferico: neuropatia diabetica, che induce una molteplicità di sintomi a carico di numerosi organi.

• Infezioni: sia batteriche che virali, per alterazione delle cellule immunitarie.