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1 MEDIAonline Maggio 2018 onLine Introduzione Il diabete mellito tipo 2 (DMT2), per il progressivo deterioramento della funzione beta- cellulare, evolve naturalmente, con tempi variabili, verso un progressivo peggioramento del controllo glicometabolico. È quindi necessario aggiornare periodicamente la terapia farmacologica e per molti pazienti iniziare la terapia insulinica. Tuttavia medici e pazienti sono spesso riluttanti a iniziare e intensificare, in modo tempestivo, la terapia insulinica, sia per il timore dell’aumento del peso corporeo che per la paura dell’ipoglicemia. La suddetta inerzia terapeutica si traduce a sua volta in un controllo glicometabolico inadeguato 1 , con ripercussioni negative sia sul rischio di complicanze a lungo termine che sul distress del paziente. Oggi la disponibilità di nuove insuline sempre più sicure ed efficaci, deve indurre tutti gli attori coinvolti nel processo di cura a intervenire in maniera proattiva nei confronti delle persone con diabete, per migliorare l’accettazione e l’aderenza alla terapia e quindi gli outcome di salute. Nonostante negli ultimi anni, grazie all’immissione in commercio degli analoghi, la terapia insulinica si sia notevolmente semplificata, rimane ancora poco praticata dai medici di medicina generale (MMG). Il MMG invece, che per l’alta prevalenza e il trend in crescita del DMT2, avrà trai propri assistiti un numero sempre maggiore di persone con diabete, potrà ricoprire un ruolo sempre più importante nell’iniziare e nel gestire la terapia insulinica, in collegamento con i Centri di Diabetologia. È necessario quindi che il MMG sia in grado di sfruttare al meglio le nuove opzioni terapeutiche per la cura del diabete oggi a disposizione della comunità scientifica e acquisisca la capacità di gestire con competenza e appropriatezza la terapia insulinica nel paziente con DMT2 2 3 . L’approccio alla terapia insulinica dovrà essere centrato sul paziente e dovrà articolarsi attraverso alcuni fondamentali snodi decisionali: quale target glicemico raggiungere, quando iniziare il trattamento insulinico, con quale schema di terapia, quale algoritmo di titolazione utilizzare, come gestire la combinazione dell’insulina con gli altri agenti ipoglicemizzanti. Quale target glicemico (HbA 1c ) In tutte le persone con diabete le glicemie e l’HbA 1c vanno mantenute entro i livelli appropriati al fine di ridurre il rischio di complicanze acute e croniche. Gli obiettivi terapeutici dovranno essere personalizzati in base alle caratteristiche cliniche delle persone e della malattia, quali ad esempio i potenziali rischi di ipoglicemia, la durata della malattia, l’aspettativa di vita, la presenza di importanti comorbilità e di complicanze vascolari 4 . Occorre tener conto La terapia insulinica nel diabete mellito tipo 2. Principali snodi decisionali per il medico di medicina generale Tindaro Iraci Medico di Medicina Generale-Diabetologo, Area Metabolica SIMG Palermo ([email protected])

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1MEDIAonline Maggio 2018

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IntroduzioneIl diabete mellito tipo 2 (DMT2), per il progressivo deterioramento della funzione beta-

cellulare, evolve naturalmente, con tempi variabili, verso un progressivo peggioramento del controllo glicometabolico. È quindi necessario aggiornare periodicamente la terapia farmacologica e per molti pazienti iniziare la terapia insulinica. Tuttavia medici e pazienti sono spesso riluttanti a iniziare e intensificare, in modo tempestivo, la terapia insulinica, sia per il timore dell’aumento del peso corporeo che per la paura dell’ipoglicemia. La suddetta inerzia terapeutica si traduce a sua volta in un controllo glicometabolico inadeguato 1, con ripercussioni negative sia sul rischio di complicanze a lungo termine che sul distress del paziente. Oggi la disponibilità di nuove insuline sempre più sicure ed efficaci, deve indurre tutti gli attori coinvolti nel processo di cura a intervenire in maniera proattiva nei confronti delle persone con diabete, per migliorare l’accettazione e l’aderenza alla terapia e quindi gli outcome di salute.

Nonostante negli ultimi anni, grazie all’immissione in commercio degli analoghi, la terapia insulinica si sia notevolmente semplificata, rimane ancora poco praticata dai medici di medicina generale (MMG). Il MMG invece, che per l’alta prevalenza e il trend in crescita del DMT2, avrà trai propri assistiti un numero sempre maggiore di persone con diabete, potrà ricoprire un ruolo sempre più importante nell’iniziare e nel gestire la terapia insulinica, in collegamento con i Centri di Diabetologia. È necessario quindi che il MMG sia in grado di sfruttare al meglio le nuove opzioni terapeutiche per la cura del diabete oggi a disposizione della comunità scientifica e acquisisca la capacità di gestire con competenza e appropriatezza la terapia insulinica nel paziente con DMT2 2 3.

L’approccio alla terapia insulinica dovrà essere centrato sul paziente e dovrà articolarsi attraverso alcuni fondamentali snodi decisionali: quale target glicemico raggiungere, quando iniziare il trattamento insulinico, con quale schema di terapia, quale algoritmo di titolazione utilizzare, come gestire la combinazione dell’insulina con gli altri agenti ipoglicemizzanti.

Quale target glicemico (HbA1c)In tutte le persone con diabete le glicemie e l’HbA1c vanno mantenute entro i livelli

appropriati al fine di ridurre il rischio di complicanze acute e croniche. Gli obiettivi terapeutici dovranno essere personalizzati in base alle caratteristiche cliniche delle persone e della malattia, quali ad esempio i potenziali rischi di ipoglicemia, la durata della malattia, l’aspettativa di vita, la presenza di importanti comorbilità e di complicanze vascolari 4. Occorre tener conto

La terapia insulinica nel diabete mellito tipo 2. Principali snodi decisionali per il medico di medicina generale

Tindaro IraciMedico di Medicina Generale-Diabetologo, Area Metabolica SIMG Palermo ([email protected])

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anche delle motivazioni e delle capacità gestionali del paziente oltre che della sua disponibilità di risorse e personale di supporto. (Fig. 1). Un obbiettivo di HbA1c ≤ 7% (53 mmol/mol) è generalmente consigliabile per soggetti adulti con diabete. • Si potrebbero ragionevolmente suggerire obiettivi di HbA1c più stringenti (< 6,5%

[48 mmol/mol]) per singoli pazienti selezionati, se questi possono essere raggiunti senza ipoglicemia significativa o altri effetti avversi del trattamento. Potrebbero essere inclusi appropriatamente anche i pazienti con breve durata di malattia (< 10 anni), diabete trattato con interventi sullo stile di vita o con sola metformina, pazienti con lunga aspettativa di vita, o nessuna CVD significativa.

• Obiettivi di HbA1c meno stringenti (< 8% [64 mmol/mol]) possono essere appropriati per i pazienti con storia di ipoglicemia grave, aspettativa di vita limitata, complicanze micro- o macrovascolari in stadio avanzato, condizioni di comorbilità o presenza di malattia di lunga durata (> 10 anni) in cui i target glicemici sono difficili da raggiungere, nonostante l’educazione all’autogestione del diabete, l’appropriato monitoraggio della glicemia e una politerapia ipoglicemizzante a dosi adeguate, comprendente anche l’insulina. Per quanto riguarda gli obiettivi di glicemia, è preferibile, qualora sia possibile farlo senza

eccessivi rischi d’ipoglicemia o altri effetti collaterali, mantenere la glicemia a digiuno tra 70 e 130 mg/dl e quella post-prandiale (dopo 1-2 ore dall’inizio del pasto) sotto 180 mg/dl.

Oltre all’HbA1c un altro parametro da monitorare è la variabilità glicemica 5. Non è sufficiente, infatti, mantenere una emoglobina glicata a target se è associata a una elevata variabilità glicemica, (iper- e ipoglicemie).

Obbiettivo principale del controllo glicemico è quindi il raggiungimento del target di HbA1c, attraverso il controllo della iperglicemia a digiuno e postprandiale, riducendo al minimo il rischio di ipoglicemia e mantenendo una bassa variabilità glicemica.

Figura 1. Fattori del paziente e della malattia utilizzati per determinare il target ottimale di HbA1c (da Inzucchi et al., Diabetes Care 2015) 4.

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Quando iniziare la terapia insulinicaIn presenza di valori di HbA1c superiori al target prefissato, è necessario mettere

tempestivamente in atto le opportune variazioni della terapia, finalizzate a raggiungere rapidamente e mantenere nel tempo un buon controllo glicemico.

Le più importanti linee-guida internazionali suggeriscono l’impiego della metformina, se ben tollerata e non controindicata, come trattamento iniziale preferenziale, in aggiunta alle modifiche di stile di vita. Vari trial clinici hanno tuttavia evidenziato che In caso di marcato scompenso glicometabolico o presenza di sintomi specifici del diabete, anche nel paziente non precedentemente trattato con farmaci, la combinazione della metformina con un altro farmaco, quale terapia iniziale, è più efficace nella riduzione della glicemia e dell’emoglobina glicata 6. L’approccio iniziale con due farmaci può pertanto essere preso in considerazione quando l’emoglobina glicata è elevata. L’insulina poiché ha il vantaggio di essere efficace dove altri agenti possono non esserlo, deve essere considerata parte di ogni terapia di combinazione, quando l’iperglicemia è severa, specialmente se sono presenti fenomeni catabolici (chetoacidosi) o sindrome iperosmolare non chetosica). Diversi studi hanno dimostrato che, in pazienti affetti da DMT2 di recente diagnosi con elevati valori glicemici, la terapia insulinica intensiva, anche per un breve periodo di tempo, correggendo rapidamente l’effetto glicotossico, migliora la funzione beta cellulare a lungo termine 7.

Negli Standard of Medical Care in Diabetes – 2018, dell’American Diabetes Association (ADA), dei quali è stata pubblicata una versione sintetica per i medici della Primary Care 8, si raccomanda di iniziare con una duplice terapia di combinazione, nei pazienti con DMT2 di nuova diagnosi che abbiano HbA1c > 9% (75 mmol/mol), anche per raggiungere più velocemente il livello target di HbA1c. Ancora quando la glicemia a digiuno è uguale o superiore a 300 mg% o l’HbA1c > 10% (86 mmol/mol) o il paziente è marcatamente sintomatico (es. poliuria polidipsia, segni di disidratazione, grave dimagrimento) si raccomanda di considerare una terapia di combinazione multi-iniettiva (insulina basale + insulina ad azione rapida pre-prandiale oppure insulina basale + GLP-1 RA) (Fig. 2).

Quindi Il trattamento con insulina, anche transitorio, associato o meno a metformina, deve essere preso in considerazione in qualsiasi momento della storia naturale della malattia, qualora si verifichi un marcato scompenso glicometabolico o siano presenti sintomi specifici del diabete. Nel caso che sia presente chetoacidosi, oppure sindrome iperosmolare non chetosica, la terapia insulinica è necessaria.

In ogni caso, quando il trattamento con metformina, al dosaggio massimo tollerato, non riesce a raggiungere o mantenere gli obiettivi glicemici prefissati, occorre aggiungere un altro ipoglicemizzante (tra cui anche l’insulina), in duplice e a volte triplice combinazione. I diversi agenti farmacologici dovranno essere scelti in funzione della loro capacità di riduzione della morbilità/mortalità cardiovascolare, della loro efficacia, degli effetti collaterali, delle preferenze del paziente e del costo (Tab. I).

Scelta dello schema di terapia insulinicaPoiché la maggior parte dei soggetti con DMT2 mantiene una residua capacità di secernere

insulina anche in stadi avanzati della malattia, il trattamento insulinico del DMT2 non richiede inizialmente i complessi e intensivi schemi di trattamento tipici del diabete tipo 1.

Idealmente, il trattamento insulinico dovrebbe essere in grado di ottenere un buon controllo metabolico con il minore rischio possibile di ipoglicemia e d’incremento ponderale e con un semplice regime di titolazione.

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Approccio con insulina basale

Gli Standard Italiani per la Cura del Diabete AMD-SID e le principali linee guida internazionali (ADA/EASD AACE – ACE) 4 8-10, suggeriscono, quando il trattamento con farmaci orali e/o GLP-1 RA non risulti più adeguato a raggiungere i target glicemici prefissati, di iniziare la terapia insulinica preferibilmente con insulina basale, specie in soggetti con iperglicemia prevalentemente a digiuno. Il trattamento con insulina basale fornisce una copertura insulinica relativamente uniforme per tutto il giorno e la notte, controllando i livelli glicemici, principalmente attraverso la soppressione della produzione epatica di glucosio tra i pasti e durante il sonno 11.

inhibitor, SGLT2 inhibitor, GLP-1 receptoragonist, orbasal insulin (Fig. 8.1); the choiceof which agent to add is based on drug-specific effects and patient factors (Table8.1). For patients with ASCVD, add a

second agent with evidence of cardiovas-cular risk reduction after consideration ofdrug-specific and patient factors (see p. S77CARDIOVASCULAR OUTCOMESTRIALS). If A1C targetis still not achieved after ;3 months of

dual therapy, proceed to a three-drugcombination (Fig. 8.1). Again, if A1C targetis not achieved after;3 months of tripletherapy, proceed to combination injectabletherapy (Fig. 8.2). Drug choice is based on

Figure 8.1—Antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes: general recommendations. *If patient does not tolerate or has contraindications tometformin,consider agents from another class in Table 8.1. #GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors should not be prescribed in combination. If a patient withASCVD is not yet on an agent with evidence of cardiovascular risk reduction, consider adding.

S76 Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment Diabetes Care Volume 41, Supplement 1, January 2018

Figura 2. Terapia anti iperglicemica in adulti con DMT2. Raccomandazioni generali (da Standards of Medical Care in Diabetes, 2018) 8.

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Sicuramente la storia della sostituzione insulinica basale è il capitolo più affascinante della terapia insulinica degli ultimi decenni, considerando i limiti della prima insulina ad azione prolungata, l’insulina intermedia NPH. L’effetto picco, la breve durata di azione e la insolubilità di NPH hanno fornito il razionale alla progettazione e al successivo sviluppo degli analoghi dell’insulina ad azione ritardo.

Il successo della terapia sostitutiva insulinica nel diabete, risiede nella capacità dell’insulina esogena di riprodurre, quanto più possibile, le dinamiche della fisiologica secrezione insulinica. Insulina glargine e detemir (1a generazione di analoghi ad azione ritardo) si sono distinte per la superiore farmacocinetica rispetto a NPH, per minore ipoglicemia notturna e variabilità inter-giornaliera della glicemia, per maggior flessibilità terapeutica 12 13. La 1a generazione di analoghi ad azione ritardo ha caratterizzato una nuova “era”, con un rinnovato interesse per la supplementazione insulinica basale come “starting therapy”. Nasceva quindi il concetto del “treat-to-target”: correggere, come primo obbiettivo, l’iperglicemia a digiuno, con l’auspicio che ciò permettesse di raggiungere un più basso profilo glicemico delle 24 ore 14.

Tuttavia la sempre maggiore esperienza clinica della 1° generazione di analoghi lenti ha iniziato a mostrare, a fianco dei benefici clinici, anche quelle che erano “le ombre”, i bisogni non colmati: ad esempio l’uniforme e prolungata copertura delle 24 ore non era sempre garantita (“fenomeno del crepuscolo”); il rischio di ipoglicemia risultava ancor presente nei pazienti più vulnerabili. Si era ancora alla ricerca della “basalizzazione” ideale, tale da poter garantire un’insulinizzazione uniforme e sostenuta sulle 24 ore, riproducibile da un giorno all’altro, con massima flessibilità terapeutica e possibilità di titolazione senza un aumentato rischio di ipoglicemia.

Così Il secondo decennio del 2000 ha visto la commercializzazione della 2a generazione di analoghi ad azione ritardo dell’insulina: degludec e glargine 300, dotate entrambe di un profilo farmacocinetico più stabile, ancora più prolungato, privo di picchi e con minori escursioni glicemiche, quindi con un profilo di variabilità glicemica più costante, in grado di tradursi in ulteriori e indubbi benefici clinici.

Gli studi BEGIN hanno confermato la non inferiorità di degludec rispetto a glargine 100 nella riduzione di glicemia digiuno e di HbA1c ma era anche osservata una minore frequenza di ipoglicemia notturna (00:01-05:59) nella fase di mantenimento dei trial 15-17.

Gli studi EDITION, hanno mostrato, con glargine 300, una efficacia sovrapponibile a glargine 100, con una minore incidenza di ipoglicemie confermate, sia notturne sia in ogni momento del giorno, con riduzione del rischio ipoglicemico, osservabile fin dalle prime settimane del trattamento, rendendo sicura anche la fase di titolazione dell’insulina 18 19.

Analogamente a quanto già osservato con degludec 20, anche per glargine 300 è stata dimostrata la flessibilità terapeutica di somministrazione (la somministrazione mattino o sera o ± 3 h dall’ora abituale di somministrazione, non hanno mostrato differenze sul controllo glicemico e sull’incidenza di ipoglicemie), aspetto importante per favorire una migliore qualità di vita delle persone con diabete 21.

Approccio con insulina ad azione rapida, basal-plus e basal-bolus

Sebbene la maggior parte dei soggetti con DMT2 che richiedono insulina, possano essere trattati con la sola insulina basale, alcuni soggetti, con iperglicemia prevalentemente postprandiale, possono giovarsi del trattamento con soli analoghi rapidi, associati a farmaci non insulinici; Ancora, tra coloro che sono già in terapia con insulina basale, con evidenza di grave scompenso glicemico o comunque al di sopra del target desiderato, può rendersi necessaria una intensificazione del trattamento insulinico con boli di insulina prandiale prima dei tre pasti principali (basal-bolus) o prima del pasto dopo il quale la glicemia è elevata (basal-plus) (Tab. II).

Il supplemento di insulina prandiale, prima dei pasti, è di solito fornito da analoghi rapidi dell’insulina (lispro, aspart, glulisina). Gli analoghi ad azione rapida sono in genere da preferire

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all’insulina regolare, in quanto per via del profilo d’azione più fisiologico 22 consentono una riduzione dell’iperglicemia postprandiale precoce con minor rischio di ipoglicemia post-prandiale tardiva. Sebbene esistano tra, un analogo e l’altro, alcune differenze di cinetica, al momento non emergono elementi tali da far preferire un analogo rapido rispetto all’altro nella terapia del DMT2 23.

Sia gli analoghi basali che quelli ad azione rapida sono tuttavia gravati da un costo elevato.Secondo i dati dell’osservatorio ARNO 2017 24 gli analoghi dell’insulina concorrono per

il 50% alla spesa di tutti i farmaci anti-iperglicemici. Nell’ottica di una valutazione di cost-effectiveness, dovrà quindi essere preso in considerazione l’impiego delle nuove insuline biosimilari, “L’insulina biosimilare LY Glargine 100u/ml e l’insulina biosimilare lispro 100u/ml” che hanno un profilo clinico sovrapponibile a quello della preparazione originale 25 26 ma un costo più basso. Trovano indicazione soprattutto nel paziente naïve.

Approccio con insulina premiscelata

Infine in caso di ridotta compliance del paziente e difficoltà a seguire regimi multi-iniettivi si può considerare, come seconda scelta, la somministrazione di insuline premiscelate ad azione bifasica, tentando comunque di educare il paziente verso uno schema con insulina basale + insulina preprandiale 27.

Quale algoritmo di titolazione utilizzareL’insulina deve essere titolata sulla base delle glicemie, fino al raggiungimento degli

obiettivi terapeutici prefissati. Lo starting therapy con insulina basale è un modo semplice ed efficace per iniziare la terapia insulinica, anche nel setting della Medicina Generale; Con la terapia insulinica basale è nato il concetto del treat-to-target, trattare con un’unica iniezione di insulina basale con l’obbiettivo di normalizzare la glicemia a digiuno. Con il treat-to-target si sono affermati diversi algoritmi di titolazione e con essi un’evoluzione concettuale molto importante, che partiva dalla completa gestione da parte del medico su ogni cambiamento della dose d’insulina, fino ad arrivare a una sempre più attiva partecipazione e autonomia del paziente sulla decisione, “Autotitolazione”. Un programma educativo di autogestione della malattia, riguardante in particolare l’autocontrollo domiciliare della glicemia, è quindi criticamente importante in ogni paziente in terapia insulinica.

Gli Standards of Medical Care in Diabetes, ADA 2018 8, suggeriscono di iniziare il trattamento insulinico con insulina basale alla dose di 10 U/die oppure 01-02 U/kg/die, a

Tabella II. Schemi di terapia insulinica nel DMT2.

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seconda del grado di iperglicemia. Aggiustare successivamente la dose del 10-15% o di 2-4 unità, una o due volte a settimana, fino al raggiungimento del target individuale di glicemia a digiuno (80-130 mg%). In caso di ipoglicemia cercare di individuare e risolvere le cause. Se le cause di ipoglicemia non sono chiare, ridurre la dose di insulina basale di 4 unità o del 10-20%. (Fig. 3).

Se l’insulina basale è stata titolata fino al raggiungimento di un’accettabile glicemia a digiuno, ma l’HbA1c rimane superiore al target, considerare la progressione verso una terapia multi-iniettiva, aggiungendo una singola iniezione di insulina ad azione rapida prima del pasto più abbondante (basal-plus) o se ancora l’HbA1c è elevata aggiungere una seconda e/o una terza somministrazione di insulina ad azione rapida, prima dei pasti principali, per correggere l’iperglicemia post prandiale (basal-bolus). Negli Standards of Medical Care in Diabetes 2018, si suggerisce di iniziare con 4 unità di insulina rapida o 0,1 U/kg o il 10% della dose di insulina basale, per ogni pasto. Aumentare quindi la dose di 1-2 unità o del 10-15% una o due volte a settimana, fino al raggiungimento del target di glicemia post prandiale (< 180 mg% 1-2 ore dopo l’inizio del pasto), rilevato attraverso l’autocontrollo domiciliare. In caso di ipoglicemie, individuare e risolvere le cause. Se le cause di ipoglicemia non sono chiare, ridurre la corrispondente dose di insulina di 2-4 unità o del 10-20% (Fig. 4).

Figura 3. Terapia iniettabile nel DMT2 (American Diabetes Association).

Figura 4. Terapia iniettabile nel DMT2 (American Diabetes Association).

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Come gestire la combinazione dell’ insulina con gli altri agenti ipoglicemizzantiLa complessa fisiopatologia del DMT2, caratterizzata da deficit di secrezione insulinica,

alterata secrezione di glucagone e insulinoresistenza, suggerisce un approccio terapeutico basato sull’associazione di farmaci con differente meccanismo d’azione, che possa massimizzare le possibilità di successo del trattamento e minimizzare gli effetti collaterali dell’insulina, in particolare rischio di ipoglicemia e aumento di peso.

Soggetti in terapia con Insulina basale

L’insulina basale è normalmente prescritta in aggiunta alla metformina o altri ipoglicemizzanti non insulinici. La metformina, se non controindicata, dovrebbe essere mantenuta in quanto riduce il fabbisogno insulinico e previene l’aumento ponderale. L’uso dei secretagoghi in associazione all’insulina non è raccomandabile per l’alto rischio di ipoglicemia e l’incremento ponderale. Qualora si decida di usare una sulfanilurea, la gliclazide ha un profilo di sicurezza migliore rispetto alle altre molecole della classe; considerare comunque l’eventuale sospensione in caso di ipoglicemie. L’acarbose può essere continuato. I Glitazoni (pioglitazone) possono essere utilizzati; non provocano ipoglicemia ma inducono incremento ponderale per l’aumentata ritenzione di liquidi. Occorre quindi prestare attenzione nei soggetti con rischio di scompenso cardiaco. Gli SGLT2-inibitori sono associabili a insulina consentendo di ridurne le dosi giornaliere e limitare l’incremento ponderale. I farmaci attivi sul sistema delle incretine (DPP-4 inibitori e agonisti recettoriali del GLP-1) sono prescrivibili e rimborsati dal SSN in associazione con la sola insulina basale. Il Pioglitazone, gli SGLT2-inibitori e gli agonisti recettoriali del GLP-1 sono raccomandati nei soggetti con pregressa malattia cardiovascolare 28-30. Per le classi di SGLT2-inibitori, DPP-4 inibitori e agonisti recettoriali del GLP-1, le combinazioni possibili, la loro prescrivibilità e rimborsabilità, sono limitate alle sole indicazioni previste dal piano terapeutico specialistico.

Soggetti in terapia multi iniettiva (insulina e/o GLP1 RA)

Quando nonostante il trattamento con insulina basale, adeguatamente titolata, sono presenti valori di HbA1c superiori al target prefissato, occorre intensificare il trattamento. La metformina dovrebbe continuare a essere mantenuta, mentre altri ipoglicemizzanti potrebbero essere sospesi, sulla base di considerazioni individuali, per evitare, complessi o costosi regimi terapeutici (per esempio l’aggiunta di un quarto agente ipoglicemizzante). Sulfaniluree, DPP-4 inibitori e GLP-1 Receptor Agonist, sono tipicamente sospesi quando si inizia un regime insulinico multi-iniettivo.

In pazienti con scarso controllo glicemico specialmente quelli che richiedono un alto dosaggio di insulina, l’aggiunta di SGLT2 inibitori può aiutare a migliorare il controllo glicemico riducendo la dose complessiva necessaria di insulina, sebbene dovrebbero essere considerati i potenziali effetti collaterali.

Ancora l’aggiunta a insulina basale di GLP-1 RA, rispetto a un regime insulinico multi-iniettivo, è associata a pari efficacia, ma a una minore incidenza di ipoglicemia e una riduzione del peso corporeo 31 32. Best responders a una terapia di combinazione insulina basale + GLP1-RA potranno essere, quindi, pazienti giovani e/o con breve durata di malattia, nei quali si vogliano raggiungere obbiettivi ambiziosi di controllo glicemico, riducendo al minimo il rischio di ipoglicemie e aumento di peso.

Questi vantaggi inizialmente dimostrati con la combinazione estemporanea di insulina basale e GLP1-RA sono stati confermati anche con le associazioni a rapporto fisso, che offrono vantaggi supplementari, quali la praticità e una maggiore facilità d’uso da parte della persona con diabete. Sono già approvate dall’EMA due differenti combinazioni a dosi fisse di insulina basale e agonista recettoriale del GLP-1: insulina deglutec più liraglutide 33 e insulina glargine più lixisenatide 34. Sono indicate per il trattamento di adulti affetti da DMT2, per migliorare

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il controllo glicemico in associazione con medicinali ipoglicemizzanti orali, in particolare metformina, quando questi in monoterapia o in associazione con agonisti del recettore del GLP-1 o con insulina basale, non permettano un controllo glicemico adeguato.

ConclusioniL’insulina resta uno strumento essenziale anche nella terapia del DMT2. Essa è indicata

in tutti i pazienti in cui non si raggiungono o mantengono gli obiettivi terapeutici con altri farmaci. In questi casi, si dovrà, se possibile, mantenere comunque il preesistente trattamento con metformina, gliptine, agonisti GLP1 o gliflozine, se non cointroindicato. La terapia insulinica è consigliabile anche all’esordio del diabete, qualora si abbia scompenso glicometabolico o siano presenti sintomi specifici del diabete, ed è comunque necessaria in caso di chetoacidosi o sindrome iperosmolare non chetosica; inoltre, essa è opportuna quando si verifichino episodi di scompenso glicometabolico legati a malattie intercorrenti o altre situazioni anche transitorie. Riguardo alla scelta dello schema terapeutico, nella maggior parte dei casi esso sarà rappresentato da un’iniezione giornaliera di insulina basale, cui eventualmente aggiungere in un secondo tempo somministrazioni prandiali di insulina ad azione rapida; peraltro, lo schema della terapia va sempre adattato al singolo paziente, secondo l’andamento delle glicemie domiciliari. In ogni caso, per l’insulina basale si dovrà scegliere un analogo lento e per l’insulina prandiale un analogo rapido che potranno essere facilmente titolati.

La necessità di migliorare gli outcome clinici delle persone con diabete, impone oggi un maggior coinvolgimento nel processo di cura di tutte le figure professionali che concorrono al raggiungimento degli obbiettivi di salute.

Il MMG, per i frequenti contatti che ha con i suoi assistiti, potrà avere un ruolo centrale nell’iniziare la terapia insulinica in modo tempestivo e nell’intensificare il trattamento in persone con diabete non controllato. Contribuirà così, attraverso un’efficace comunicazione tra medico e paziente, insieme allo specialista diabetologo, all’accettazione e all’aderenza alla terapia insulinica e quindi al miglioramento degli outcome di salute delle persone con diabete.

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