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Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze

Prof. Claudio Tubili Responsabile UO di Diabetologia con Day Hospital

Az. Osp. “S.Camillo – Forlanini”, Roma Presidente ADI sez. Lazio

Master Universitario di primo livello in “SCIENZA DELL’ALIMENTAZIONE E DIETETICA APPLICATA”

Diabete Mellito: definizione

“Gruppo di malattie metaboliche caratterizzate da iperglicemia dovuta ad un difetto di secrezione insulinica, di azione insulinica o di entrambe”.

L’iperglicemia cronica del diabete è associata a danni a lungo termine, a disfunzioni e ad insufficienza di vari organi (in particolare occhi, reni, nervi, cuore e vasi sanguigni).

2 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili

Proiezioni globali per l’epidemia di diabete: 2000–2025

14.2 17.5 23%

15.6 22.5 44%

26.5 32.9 24%

1.0 1.3

33%

9.4 14.1 50%

Totale 2000 = 151 milioni 2010 = 221 milioni 2025 = 300 milioni

84.5 132.3 57%


Ruolo degli ormoni insulari nell’omeostasi del glucosio

HGO = hepatic glucose output Da Unger RH. Metabolism. 1974;23:581, mod..

Glucosio

β-Cellule

α-Cellule

Insulina Glucagone – +

uptake del

Glucosio

HGO

+


Pattern fisiologici di secrezione insulinica

0

200

400

600

800

6.00 10.00 14.00 18.00 22.00 2.00 6.00 ore

secr

ezio

ne in

sulin

ica

(pm

ol/m

in)

colazione pranzo cena

non diabetici


Mantenimento dell’Euglicemia

Pancreas

Fegato

Euglicemia

Le β-Celule rilasciano insulina in risposta all’elevazione della glicemia plasmatica

Muscolo Tessuto Adiposo

Trasporto del Glucosio

Lipolisi

↓Produzione di Glucosio

↑ Uptake di Glucosio

Insulina

Rilascio di Glucosio

FFA


Classificazione del Diabete

•  Diabete <po 1

–  Distruzione delle β-‐cellule •  Diabete <po 2

–  Insulinoresistenza –  Progressivo deficit di secrezione insulinica

•  Altri specifici <pi di diabete

–  DifeN geneOci della funzione β-‐cellulare

e dell’azione insulinica

–  MalaNe del pancreas esocrino

–  Farmaci o tossici

•  Diabete Gestazionale (GDM)


Criteri per la Diagnosi di Diabete

HbA1c ≥ 6.5%

OPPURE

Glicemia a digiuno (FPG) ≥126 mg/dL (7.0 mmol/L)

OPPURE

Glicemia ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L) in corso di OGTT (2-‐h dopo 75 g di glucosio)

OPPURE

Glicemia casuale ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L)

ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2013;36(suppl 1):S13; Table 2.


Glicazione

Prodotto instabile

Base proteica

Prodotto Stabile


Vantaggi e Limiti dell’HbA1c rispetto alla glicemia

•  Migliore standardizzazione del dosaggio

•  Espressione della glicemia media di un lungo periodo

•  Minore variabilità biologica

•  Minore instabilità pre-analitica

•  Non necessita di digiuno

•  Non è influenzata da perturbazioni acute

•  Stesso parametro usato per il monitoraggio clinico del diabete

AMD-SID, Standard Italiani 2010

•  Paesi dove i costi del test sono tali da escluderne un utilizzo routinario;

•  Emoglobinopatie (HbS, HbC, HbF e HbE), anemia emolitica, malaria cronica, importanti perdite di sangue o trasfusioni;

•  Anemia sideropenica;

•  Diabete di tipo 1 a rapida evoluzione:

In questi casi il diabete dovrebbe essere diagnosticato con il riscontro dei sintomi clinici e dalla misurazione dei livelli di glicemia.


Rat

e pe

r 100

pa

tient

yea

rs

0 6 7 8 9 10 11 12

4

0

12

8

16

5

Risk of developing microalbuminuria

Risk of retinopathy progression

Rat

e pe

r 100

pat

ient

ye

ars

0 6 7 8 9 10 11 12

4

0

12

8

16

5


Condizioni ad aumentato rischio di diabete (“prediabete”):

Glicemia a digiuno (FPG)

100–125 mg/dL (5.6–6.9 mmol/L): IFG

OPPURE

Glicemia in corso di OGTT (2-‐h) 140–199 mg/dL (7.8–11.0 mmol/L): IGT

OPPURE

HbA1c 5.7–6.4% ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2013;36(suppl 1):S13; Table 3.

100

126

DM

N

IFG 140

200

NT

IGT

DM


Diabete tipo 1

•  Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole di Langherans, seguita da progressiva distruzione delle cellule β-‐pancreatiche e carenza di produzione insulinica

•  Associazione con altre malattie auto-immuni (ipotiroidismo, morbo celiaco…)

•  Markers: -  Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA) -  Anticorpi anti-insulina (IA2) -  Anti-GAD -  Anti-proinsulina


•  3-6% di tutte le forme di diabete

•  Può insorgere a qualsiasi età

Fattori di rischio –  Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4) –  Familiarità: 5-15 % –  Possibili fattori scatenanti (infezioni virali,

agenti tossici...)

15

Diabete tipo 1

Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili

Storia naturale del diabete di tipo 1

Devendra D et al. BMJ 328:752,2004


Fisiopatologia

carenza insulinica

incapacità delle cellule ad uOlizzare il glucosio

iperglicemia

glicosuria

UOlizzo di fonO alternaOve di energia


MUSCLE

Protein Syntesis PROTEIN BREAKDOWN

AA AA Energy

AA Release

Anabolic Stimuli • Insulin • IGF – α

• Nutrients

Catabolic Stimuli • Cortisol • Catecholamines • Glucagone • Cytokines • Fasting

Sindrome Ipercatabolica


Presentazione clinica del diabete di tipo 1

Esordio subacuto/acuto:

–  Poliuria –  Polidipsia –  Disturbi dell'accomodazione –  Dimagrimento –  Polifagia –  Arresto della crescita –  Infezioni

–  Cheto-‐acidosi


Patogenesi della chetoacidosi diabetica

Diuresi Osmotica

Ipoperfusione Renale Deplezione IdroelebroliOca

Vomito

Acidosi Iperglicemia Glicosuria

Glucosio Chetoni

20

Ridotta escrezione di Chetoni e Idrogenioni


Condizioni d'insorgenza della cheto-acidosi diabetica

•  Cheto-‐acidosi inaugurale (Dt1)

•  Fabori precipitanO: –  Errori nella somministrazione di insulina –  Interruzione dell'insulinoterapia –  Infezioni (> 25 %) – MalaNe acute intercorrenO


Ipoglicemia

22

glicemia plasma<ca < 70 mg/dl


Ipoglicemia: cause

•  Squilibrio fra fattori iperglicemizzanti e ipoglicemizzanti

ñ Glicemia ò Glicemia

AlimenO Insulina/Secretagoghi

Ormoni controregolatori ANvità fisica


Sintomi dell’ipoglicemia

Neurologici (SNA) Tremori Palpitazioni Sudorazione Ansia Fame Nausea Brividi

2003 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada

24

Neuroglicopenici Difficoltà di concentrazione Confusione mentale Debolezza Sonnolenza Disturbi della vista Difficoltà del parlare Cefalea VerOgini


[I.U./h]

0

0.1

0.5

1.0

1.5

2.0

10

3 6 9 12 15 18 21 24 Time of day

Bolo Profilo Basale

erogazione di insulina

fabbisogno basale fisiologico di insulina

Terapia insulinica con microinfusore


Glucosio plasmataico e inters<ziale

•  Φ emaOco •  Permeabilità capillare •  Uptake, Metabolic rate

cellulare


Monitoraggio “Real Time”


Sistema integrato


Insulino resistenza

Predisposizione Genetica, Età

Obesità, Western lifestyle

Diabete tipo 2

IR disfunzione β-cellulare β

Rhodes CJ & White MF. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):3–13.

Fisiopatologia del diabete di tipo 2


IR

INSULINORESISTENZA: “Riduzione dell’attività biologica dell’insulina

nell’ambito di una determinata via metabolica”

IS 31


Defects in Insulin Secretion

IV Glucose stimulus

No Diabetes

1st��phase

2nd��phase

Minutes

Insu

lin se

cret

ion

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Type 2 Diabetes

Minutes

Insu

lin se

cret

ion

IV Glucose stimulus

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

32

Loss of First-Phase Insulin Release occurs generally when FPG is 115mg/dl


Patogenesi del Diabete tipo 2: Insulino-resistenza e Disfunzione βCellulare

Pancreas

Insulino Resistenza

Fegato

Iperglicemia

Ridotta secrezione insulinica

Muscolo Tessuto Adiposo

Ridotto trasporto del Glucosio & espressione

di GLUT4

Aumento Lipolisi

↑Produzione Glucosio

↓Uptake Glucosio

Insulina (Ridotta)

Aumentato rilascio di glucosio

Disfunzione β-Cellulare

FFA Elevati


Insulina +++ Catecolamine + Rilascio FFA +

Grasso viscerale + +++

+++

Insulina ++ Catecolamine

Rilascio FFA ++ ++

Insulina Catecolamine

Rilascio FFA

Funzione lipolitica

Funzione liposintetica

Grasso sottocutaneo Addominale

Grasso gluteo - femorale

Insulina +++ Catecolamine + Rilascio FFA +

Grasso viscerale + +++

+++

Insulina ++ Catecolamine

Rilascio FFA ++ ++

Insulina Catecolamine

Rilascio FFA

Funzione lipolitica

Funzione liposintetica

Grasso sottocutaneo Addominale

Grasso gluteo - femorale

Insulina + Catecolamine ++++


Storia naturale del diabete di tipo 2

La lunga fase pre-clinica è responsabile di una sottovalutazione della malattia e di una diagnosi spesso tardiva


Complicanze croniche del diabete

•  Microvascolari –  Retinopatia –  Nefropatia –  Neuropatia

•  Macrovascolari –  Malattia cerebrovascolare –  Cardiopatia ischemica –  Arteriopatia periferica


Complicanze e durata del diabete

Anni dalla diagnosi di diabete

Prev

alen

za d

ell’

angi

opat

ia

macroangiopatia

microangioaptia

-10 0 +10 +20 +30


Iperglicemia e complicanze croniche del diabete

Iperglicemia FaVori Gene<ci

Ipertensione, lipidi, fumo

FaVori Metabolici FaVori Emodinamici Glucotossicità AngiotensinaII/rsistema renina angiotensina Glicazione Endotelio Via dei Polioli Ossido Nitrico Via delle Esosamine

Growth Factors / Citochine FaVori Intracellulari TGF-‐β, VEGF, AGII, DAG-‐PCK, MAPK NFĸB CTGF, GH, IGF-‐1

Vasculopa<a DiabeOca

Schrijvers BF et al., Endocrine Rev 2004;25:971-1010


POSTPRANDIAL PHASE

Hyperglycemia

Glucose excursions

Sustained (FPG)

Acute toxicity Chronic toxicity

Tissue lesion

Diabetic complications

Lipids, FFA, AA...

Del Prato S. 2001


Iperglicemia postprandiale

Brownlee M et al., Diabetes 2005;54:1615-1625

42

Hyperglycaemia

Increased mitochondrial ROS

DNA strand breaks

Activation of PARP

Inhibition of GAPDH

Accumulation of glycolytic intermediates upstream of GAPDH

Increased polyol and hexosamine flux, glycation, DAG-PKC


Retinopatia diabetica Causa principale di cecità negli adulti in età lavorativa1

Nefropatia diabetica Causa principale di insufficienza renale terminale2

Malattie cardiovascolari

Ictus Aumentato di 1.2 - 1.8 volte3

Neuropatia diabetica Causa principale di amputazione non traumatica degli arti inferiori5

80% dei diabetici muore per malattie cardiovascolari4

Complicanze del diabete: impatto sociosanitario

1Fong DS, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S94–S98. 3Kannel WB, et al. Am Heart J 1990;120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S78–S79.


Retinopatia diabetica

1.   Re<nopa<a semplice:

dilatazione capillare, microaneurismi, essudaO, emorragie punOformi

2.   Re<nopa<a proliferante: è  complicanze acute: emorragie,

distacco di reOna

è  rischio di cecità


Nefropatia diabetica

•  principale causa di insufficienza renale cronica nella popolazione generale

•  incidenza cumulaOva a 25 anni dall'insorgenza del diabete è del 30-‐40%

•  fabore di rischio cardiovascolare

Meltzer S et al., CMAJ 1998;159 (8 suppl):S1-S29

Parchman ML et al. Medical Care 2002;40:137-144

Marshall SM et al. BMJ 2006;333:475-479


Casi incidenti e frequenza aggiustata di IR terminale, stratificati per diagnosi primaria

Frequenza aggiustata per età, sesso ed etnia.

United States Renal Data System. USRDS 2007 Annual Data Report.


Conferma diagnostica: almeno due rilevazioni positive su tre

nell’arco di 6 mesi


Years 5 10 30 20 2

Cardiovascular death

End-stage renal disease

Rising serum creatinine

Proteinuria

Microalbuminuria

Rising blood pressure

Structural changes†

Functional changes*

Clinical diabetes

Onset of diabetes

* Renal hemodynamics altered, glomerular hyperfiltration † Glomerular basement membrane thickening ↑, mesangial expansion ↑, microvascular changes +/-

Storia naturale della nefropatia diabetica


Classificazione della nefropatia cronica (eGFR secondo MDRD)

Levey AS et al., Ann Intern med 1999;130:461-470 Department of Health 2005. www.doh.gov.uk/publicationsandstatistics/publications

Stadio Descrizione

1 Velocità di filtrazione glomerulare (GFR, formula MDRD) normale; GFR >90 ml/min/1,73 m2 + (1)

2 Disfunzione lieve; GFR 60-‐90 ml/min/1,73 m2 + (1)

3 Disfunzione moderata; GFR 30-‐59 ml/min/1,73 m2

4 Disfunzione grave; GFR 15-‐29 ml/min/1,73 m2

5 Insufficienza renale conclamata; GFR <15 ml/min/1,73 m2

(1) Altre evidenze di malattia renale: microalbuminuria, proteinuria persistente, ematuria persistente dopo esclusione di altre cause, anormalità strutturali del rene dimostrate mediante ecografia, o glomerulonefrite dimostrata biopticamente

GFR (mL/min/1.73 m2) = 186.3 x (creatininemia in mg/dL)-1.154 x (età)-0.203 x (0.742 se femmina) x (1.210 se afro-americano)


Neuropatia diabetica

•  10% dei diabetici di tipo 2 al momento della diagnosi

•  30-50% dei pazienti diabetici con durata del diabete maggiore di 15 anni

•  10-20%: grave sintomatologia (piede diabetico)

Shaw JE et al., Diabetes Rev 1999;7:245-252 Tesfaye S et al., Diabetologia 2005;48:805-807 Quattrini C et al., Diabetes Metab Res Rev 2003;19:S2-S8 Marshall SM et al. BMJ 2006;333:475-479


Neuropatia diabetica Caratteristiche

•  Periferica –  Motoria-sensitiva distale simmetrica –  Femorale (amiotrofia) –  Mononeuropatia (oculare, tronculare) –  Paralisi da compressione (mediana, ulnare, laterale, poplitea)

•  Autonomica –  Ipotensione posturale, morte improvvisa –  Disfunzione vescicale, disfunzione erettile –  Gastroparesi, Costipazione/Diarrea –  Sudorazione gustativa –  Hypoglycemia unawareness


Macroangiopatia diabetica

•  Cardiopatia ischemica

•  Patologia cerebrovascolare

–  TIA / ictus cerebrale

•  Arteriopatia obliterante arti inferiori –  Claudicatio intermittens / ischemia acuta / gangrena


Wilson PWF, Kannel WB In, Hyperglycemia, Diabetes and Vascular Disease Ruderman N et al., eds. Oxford 1992

Eventi cardiovascolari in pazienti con diabete (età 35-64) Framingham Study: follow-up a 30 anni

0

Rap

porto

di r

isch

io

10

8

CVD Totale

CHD

6

4

2

Scompenso cardiaco

Claudicatio intermittens

Ictus

Frequenza annua aggiustata per l’età/1000

Uomini Donne

10 9

20

11

9 6 38 19

3*

30

p<0.001 per tutti i valori eccetto *p<0.05


05101520253035404550

Inci

denc

e Ra

te (

%)

Myocardial Infarction Stroke CV Death

Nondiabetic – MI (n=1,304)

Diabetic +MI (169)

Nondiabetic +MI (n=69)

Diabetic –MI (n=890)

P<0.001*

P<0.001*

P<0.001*

CV = cardiovascular; -MI = no prior myocardial infarction; +MI = prior myocardial infarction *For diabetes vs. no diabetes and prior MI vs. no prior MI

Rischio di Eventi Cardiovascolari a 7 anni in pazienti diabetici di tipo 2

Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998; 339:229–234.


L’IGT aumenta il rischio di mortalità: DECODE Study

DECODE Study Group. Lancet. 1999; 354:617–62.

0

5

10

15

20

N = 25,364 Men and Women ≥ 30 Years of Age

*2-hour OGTT

Follow-up (Years)

Mor

talit

y H

azar

d (%

)

0 2 4 6 8 10

Diagnosed diabetes (n = 1,275) Undiagnosed diabetes (n = 3,071) Impaired glucose tolerance (n = 2,766)* Normal glucose tolerance (n = 18,252)*

DECODE = Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis

of Diagnostic Criteria in Europe;


Insulino-resistenza e macroangiopatia

Obesità viscerale

INSULINO-RESISTENZA

DIABETE di tipo 2

Dislipidemia LDL; HDL; TG

“ATEROMATOSI ACCELERATA”

Ipertensione arteriosa

Infiammazione

stato protrombotico Stress ossidativo


Complicanze macrovascolari Cardiopatia ischemica

•  Lesioni multisegmentarie (malattia dei tre vasi)

–  Episodi infartuali estesi, multipli, silenti (innalzamento della soglia dolorifica dovuta alla neuropatia viscerale)

–  Aritmie anche mortali (interessamento del sistema di conduzione da parte della neuropatia autonomica)



Complicanze macrovascolari Arteriopatia periferica

•  mulOsegmentaria, bilaterale •  arterie distali (aa. Obiali, peroneali, rami arteriolari del piede) •  aa. femorali, iliache (ischemia criOca)

•  ClaudicaOo intermibens, assenza dei polsi periferici, cute fredda, pallida e/o cianoOca, alterazioni distrofiche della cute e degli annessi, dolore a riposo (specie noburno), tendenza all’ulcerazione, infezione, gangrena



Piede diabetico Definizione

–  Deformità –  Micosi –  Ulcere –  Infezioni –  Gangrena

neuropatia arteriopatia

ospedalizzazione


Piede diabetico Classificazione secondo la Texas University

Armstrong DG et al., Diabetes Care 1998;21:855-859 Oyibo SO et al., Diabetes Care 2001;24:84-88

Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3

Stadio A Zona non ulcerata o zona completamente

riepitelizzata

Ulcera superficiale che non coinvolge tendini, capsule o

ossa

Ulcera penetrante in tendini o capsule

Ulcera penetrante in

ossa o arOcolazioni

Stadio B Con infezione Con infezione Con infezione Con infezione

Stadio C Con ischemia Con ischemia Con ischemia Con ischemia

Stadio D Con infezione e ischemia

Con infezione e ischemia




Grazie per l’abenzione


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