EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD)...
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EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD) Dottoranda: Marcuzzi Annalisa Tutore: dott. Tommasini Alberto XXII CICLO Corso di Dottorato in Medicina Materno - Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, Perinatologia Relazione I anno
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EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA
MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD)
Dottoranda: Marcuzzi Annalisa Tutore: dott. Tommasini Alberto
XXII CICLO Corso di Dottorato in Medicina Materno - Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, Perinatologia
Relazione I anno
Difetto di mevalonato chinasi(HIDS/MA)
Che cosa causa l’infiammazione nella HIDS/MA?
• MVK deficienza
???
• Infiammazione
Possibili cause dei sintomi associati al difetto genetico (MVK):
• Accumulo prodotti a monte dell’MVK
• Carenza dei prodotti a valle di MVK
Comprendere la patogenesi molecolare della
sindrome autoinfiammatoria associata a difetti della mevalonato chinasi
SCOPO DEL LAVORO
Modello in vivo
Modello murinoObiettivi
• Set-up modello infiammazione sistemica: I stimolo: aminobifosfonati (N-BP)II stimolo: LPS/MDP
• Verificare efficacia su tale modello dell’azione degli isoprenoidi naturali:
– GOH – GGOH – FOH
MEVALONATE PATHWAY
Geraniol (GOH) Farnesol (FOH)
Geranylgeraniol (GGOH)
X
X
MKD
Mousemodel
MEVALONATE PATHWAY
Geraniol (GOH) Farnesol (FOH)
Geranylgeraniol (GGOH)
Geraniol (GOH) Farnesol (FOH)
Geranylgeraniol (GGOH)
X
X
X
X
X
X
MKD
Mousemodel
Infiammazione: parametri analizzati nel modello murino
• SAA (Siero Amiloide A);
• PEC (Cellule essudato peritoneale);
• IL-1β (Interleuchina 1 beta).
0 2 3day 1
N-BP LPS/MDP
•SAA•PEC•IL-1
GOHGGOHFOH
0 2 3day 1
N-BP LPS/MDP
•SAA•PEC•IL-1
0 2 3day 1
N-BP LPS/MDP
•SAA•PEC•IL-1
GOHGGOHFOH
0 2 3day 1
N-BP LPS/MDP
•SAA•PEC•IL-1
0day
-
••• -
-
•SAA•PEC•IL-1
2 31
N BP LPS/MDP
SAAPECIL 1
GOHGGOHFOH
0 2 3day 1
N BP LPS/MDP
RISULTATI
0
50
100
150
200
250
0
200
400
600
800
1000
0
50
100
150
SAA
(µg/ml)
PEC
(x104cell)
IL-1β
(pg/ml)
Modello infiammazione sistemica
0
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200
0
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500
750
1000
1250
1500
0
50
100
150
control ALD ALD+LPS ALD+MDP
0
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500
750
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1250
1500
0
50
100
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control PAM PAM/MDP MDP
SAA
(µg/ml)
PEC
(x104cell)
IL-1β
(pg/ml)
Untreated + GOH Untreated + GOHGOH
0
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10
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control ALD ALD/MDP MDP
Untreated
GGOH
EFFETTO GGOH
SAA
(µg/ml)
PEC
(x104cell)
IL-1β
(pg/ml)
EFFETTO FOH
Untreated
FOH
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control ALD ALD/MDP MDP
SAA
(µg/ml)
PEC
(x104cell)
IL-1β
(pg/ml)
CONCLUSIONI
• Il modello riproduce la malattia: diminuita soglia infiammatoria legata ad un difetto nel metabolismo dell’acido mevalonico
• Si possono misurare i parametri ed ottenere la inducibilità delle crisi
• L’efficacia degli isoprenoidi esogeni è strettamente legata al timing della loro somministrazione
Prospettive Future
• Studio in parallelo in vivo/vitro su effetto statine (azione pro o anti- infiammatoria?!)
• Ipotesi doppio blocco della via metabolica del colesterolo;
• Valutare altri composti a valle del blocco per eventuale capacità anti-infiammatoria (dolicolo, ubichinone).
