Dottoranda: Dott.ssa Annalisa Marcuzzi Tutor: Dott. Alberto Tommasini Anno Accademico 2009-2010...
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U N IVER S ITA U N IVER S ITA’ DEGLI STUDI DI TRIESTE DEGLI STUDI DI TRIESTE FACOLTA FACOLTA’ DI M EDICINA E C HIRU RG IA DI M EDICINA E C HIRUR G IA D ipartim ento diScienze della R iproduzione e dello Sviluppo D ipartim ento diScienze della R iproduzione e dello Sviluppo Direttore: Prof. A. Ventura Direttore: Prof. A. Ventura DOTTORATO DI RICERCA IN MEDICINA MATERNO DOTTORATO DI RICERCA IN MEDICINA MATERNO- INF A NT IL E INF A NT IL E Dottoranda: Dott.ssa Annalisa Marcuzzi Tutor: Dott. Alberto Tommasini Anno Accademico 2009-2010 Anno Accademico 2009-2010 EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DEL DIFETTO DI MEVALONATO CHINASI (MKD)
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UNIVERSITAUNIVERSITA’’ DEGLI STUDI DI TRIESTEDEGLI STUDI DI TRIESTE
FACOLTAFACOLTA’’ DI MEDICINA E CHIRURGIADI MEDICINA E CHIRURGIADipartimento di Scienze della Riproduzione e dello SviluppoDipartimento di Scienze della Riproduzione e dello Sviluppo
Direttore: Prof. A. VenturaDirettore: Prof. A. Ventura
DOTTORATO DI RICERCA IN MEDICINA MATERNODOTTORATO DI RICERCA IN MEDICINA MATERNO--INFANTILEINFANTILE
Dottoranda:Dott.ssa Annalisa Marcuzzi
Tutor:Dott. Alberto Tommasini
Anno Accademico 2009-2010Anno Accademico 2009-2010
EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DEL DIFETTO DI MEVALONATO CHINASI
(MKD)
Difetto di Mevalonato Chinasi(MKD)
Difetto di Mevalonato Chinasi (MKD)Autosomica recessivaMalattia rara (200 casi registrati in www.hids.net)
Esordio precoceEvento scatenante: vaccinazione, stress, piccole infezioniEpisodi febbrili 3-5 gg ogni 2-12 wksSINTOMATOLOGIA ASSOCIATA:-Dolore addominale e/o vomito e/o diarrea-Artralgia/artrite-Linfoadenopatia-Eritema cutaneo-Afte orali
In alcuni casi più gravi coinvolgimento SNC
Mevalonico Aciduria
Malattia orfana di trattamento
eziologico specifico
Sindrome da Iper-ID
Una minore produzione di isoprenoidi determina una carenza di geranil-
geranilazione che attiva la caspasi 1 (IL1β)
HMG-CoA reductase inhibition induces IL-1beta release through Rac1/PI3K/PKB-dependent caspase-1 activation
Kuijk LM, Beekman JM, Koster J, Waterham HR, Frenkel J, Coffer PJ. Blood. 2008 Nov 1;112(9):3563-73. Epub 2008 Aug 6.
Obiettivi del progetto
Parte ICostruire un modello malattia “in vivo” ed “in vitro” che
riproduca il fenotipo infiammatorio della malattia;
Parte IIIdentificazione e valutazione di possibili interventi
farmacologici:• isoprenoidi (GOH, FOH, GGOH, MOH)• inibitori della farnesil transferasi (ManA,
Tipifarnib, Lonafarnib)
MK
ALD
…per creare il modello malattia
in vitro
IL-10 44h 20
LPSALD
1 3day 0
MDP
2
SAA
ALDin vivo
saline ALD MDP ALD/MDP0
50
100
150**
SA
A (
g/m
l)
Control ALD LPS ALD/LPS0
200
400
600
800
1000**
IL-1
B p
g/m
l
Parte I Il trattamento con alendronato aumenta la suscettibilità infiammatoria agli stimoli.
Control ALD LPS ALD/LPS0
200
400
600
800
1000**
IL-1
B p
g/m
l
Control ALD LPS ALD/LPS ALD/LPS0
200
400
600
800
1000**
+GOH
IL-1
B p
g/m
l
ISOPRENOIDI
0 44h 20
LPSALD
0 44h 20
LPSALD
GOH 10µM
Parte II
Il GOH diminuisce la iper-suscettibilità infiammatoria del nostro modello in vitro
GOH 250 mg/Kg
ISOPRENOIDI
saline ALD MDP ALD/MDP0
50
100
150**
SA
A (
g/m
l)
saline ALD MDP ALD/MDP ALD/MDP0
50
100
150
**
+GOH d0/1
SA
A (
g/m
l)
Parte II
… e lo stesso in vivo
A. Marcuzzi et al. Inflammatory Research . 2010A. Marcuzzi et al. International Immunopharmacology 2010
Alcuni farmaci anti tumorali (Tipifarnib®, Lonafarnib ®) agiscono come inibitori della farnesil transferasi !!!
Control ALD LPS ALD/LPS0
200
400
600
800
1000**
IL-1
B p
g/m
l
control ALD LPS ALD+LPS ManA ALD+LPS0
200
400
600
800
1000
+Man A
**
IL-1
B p
g/m
l
INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI
0 44h 20
LPSALD
0 44h 20
LPSALD
Man A: 10µM
Parte II
La ManA diminuisce la suscettibilità infiammatoria indotta nel nostro modello in vitro
saline ALD MDP ALD/MDP0
50
100
150**
SA
A (
g/m
l)
+Man Asaline ALD MDP ALD/MDP ManA ALD+MDP
0
50
100
150
**
SA
A (
g/m
l)
INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI
ManA 7.5 mg/Kg
Parte II
… e lo stesso in vivo
… dato il potenziale anti infiammatorio degli isoprenoidi e degli inibitori della farnesil-transferasi: è
possibile ipotizzare una loro sinergia???
VERIFICA !!
Isoprenoidi+Tipifarnib®/Lonafarnib®
L. De Leo, A. Marcuzzi. Pharm Res 2010
ISOPRENOIDI+
INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI
A.Marcuzzi, et al. Submitted to Cl.Exp. Pharm Phys (2010)
0
2000
4000
6000
8000
**
IL-1
(
pg
/ml)
0
500
1000
1500
2000
*
*****
IL 1
8 (p
g/m
l)
0
2000
4000
6000
8000
***
***
***TN
Fa
(pg
/ml)
Ald+Lova+LPS
GOH
Tip
+ + + +
+
+
-
- -
-
+
+
Conclusione
Gli isoprenoidi e gli inibitori della farnesil transferasi presentano una significativa
azione anti infiammatoria nei modelli malattia di MKD
da soli o…meglio in combinazione!!
Ringraziamenti
IRCCS Burlo Garofolo (Trieste)
Dott. Tommasini Alberto Dott.ssa Pontillo AlessandraDott.ssa De Leo Luigina
Prof. Ventura Alessandro
Università degli Studi di Trieste
Prof.ssa Decorti Giuliana
Grazie per l’attenzione!
