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Dermobiotica : Un approccio di segnale alla dermatologia Dr. Marco Pignatti Dermatologo
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Dermobiotica : Un approccio di
segnale alla dermatologia
Dr. Marco PignattiDermatologo
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FUNZIONI DELLA PELLE
IMMUNITARIA
Barriera selettiva
Immunità innata
Immunità adattativa
SENSORIALE
Temperatura
Pressione
Tatto
OMEOSTASI
TERMOREGOLAZIONE
Vasocostrizione
Vasodilatazione
Traspirazione
METABOLICA
Sintesi di Vit. D
Sintesi di ormoni steroidei
Sintesi di citochine
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La pelle è l’organo che più di ogni altro riceve segnali biologici dall’interno (cervello, sistema endocrino, sistema immunitario, intestino, microorganismi) e dall’esterno (raggi UV, cosmetici, microorganismi, …) ed è anche l’organo che più di ogni altro trasmette segnali all’interno (vitamina D) e all’esterno (rossore, pallore, sudorazione, …).
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C’era una volta…la dermatologiapsicosomatica.
“Dottore, non sarà lo stress?“
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L’indice di GriesemerNel 1978 uno psichiatra e dermatologo di Harvard, Robert D. Griesemer pubblicò una lista completa degli effetti emozionali su varie condizioni della pelle indicando anche il tempo che intercorreva tra lo “stress” e il sintomo cutaneo, che andava dai secondi necessari a scatenare prurito o iperidrosi alle oltre tre settimane che separano lo stimolo dalla comparsa della vitiligine o del telogen effluvium
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L’indice di Griesemer
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Dermatosi «psicosomatiche»OrticariaAcneRosaceaDermatite seborroicaPsoriasiVitiligineIperidrosiHerpes e verrucheAlopecia areata e telogen effluviumAftePrurigo Roberto Bassi. (1996)
La ragazza che odiava gli specchi.
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Segnali «psichici» nelle malattie dermatologiche• Stress o lutti come fattore scatenante ed esacerbante
• Difficoltà ad esprimere le emozioni (rabbia)
• Desiderio di approvazione
• Depressione ed ansia
• Dismorfofobia
• Disturbi ossessivo-compulsivi
• Fobie sociali
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” Questo è il grande errore dei medici del nostro tempo: tenere separata l'anima dal corpo.”
Platone, Atene 428-347 a.c.
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Poi è arrivata…la PNEI.
“Dottore, non sarà lo stress?“
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La Psico-Neuro-Endocrino-Immunologia«La grande connessione tra psiche, sistema nervoso, sistema endocrino e sistema immunitario»
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La pelle è un organo PNEI?• Cute e capelli sono innervati e vascolarizzati, i cheratinociti hanno recettori per
neurotrasmettitori, ormoni e citochine e li producono essi stessi.
• Neurotrasmettitori, ormoni e citochine sono coinvolti in numerose funzioni cutanee: vasodilatazione, infiammazione, sudorazione, seborrea e pigmentazione.
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Orticaria, allergie e PNEI• NEUROTRASMETTITORI: istamina, sostanza P, serotonina
• ORMONI: estrogeni
• CITOCHINE: IL5, IL5, IL9, IL15, IL25
• INTEGRINE: LFA-1, MAC-1
• CHEMOCHINE: RANTES, MPC-4
• LEUCOTRIENI: LC4, LD4, LE4
• MEDIATORI DELLA FLOGOSI: PAF, prostaglandine
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Eczema, D.A. e PNEI• NEUROTRASMETTITORI: SP, CGRP, NGF, NT4, Istamina, PGE1, PGE2
• ORMONI: CRH
• CITOCHINE: IL2, IL4, IL5, IL13
• INTEGRINE: LFA-1, MAC-1
• CHEMOCHINE: RANTES, MP-4
• LEUCOTRIENI: LTB4
• MEDIATORI DELLA FLOGOSI: PAF, prostaglandine
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Acne e PNEI• NEUROTRASMETTITORI: VIP, SP, CGRP, NGF
• ORMONI: Androgeni, Cortisolo, Adrenalina, Noradrenalina, Insulina
• CITOCHINE: IL1, IL6, IL17, IL23, TNFa
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Psoriasi PNEI• NEUROTRASMETTITORI: VIP, SP, CGRP, NGF
• ORMONI: Cortisolo, Adrenalina, Noradrenalina
• CITOCHINE: IL1, IL6, IL17, IL23, TNFa
• INTEGRINE: LFA-1, MAC-1
• CHEMOCHINE: RANTES
• LEUCOTRIENI: LTB4
• MEDIATORI DELLA FLOGOSI: PAF, prostaglandine
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Malattie autoimmuni e PNEI• NEUROTRASMETTITORI: SP, CGRP, somatostatina, NPY,
beta-endorfine
• ORMONI: ACTH, aMSH, POMC, TSH,CRH
• CITOTOSSICITA’ CELLULO-MEDIATA
• CITOCHINE
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C’erano una volta…allergie e intolleranze.
“Dottore, non sarà qualcosa che mangio?”
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Ma è davvero colpadel cibo?
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Dermatosi sicuramente legate al ciboDermatosi in cui l’alimento agisce dopo ingestione
Dermatite erpetiforme Glutine
Toxic oil syndrome Olio di colza adulterato
Eritema fisso Additivi alimentari
Latex fruit syndrome Patogenesis-related proteins
Food-dependent exercise-induced anaphylaxis Frumento, sedano, crostacei, arachidi
Dermatosi in cui l’alimento agisce per contatto
Sistemic contact dermatitis Balsamo del Perù, Nichel
Sindrome orale allergica Alimenti vegetali
Eczema da contatto a proteine animali Proteine animali
Cibi… a fior di pelle. Fabbri P, Chiarini C. Pacini Editore 2017
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Eseguiamo esami per testare la risposta agli alimenti (PRICK, RAST, IgE, allergeni ricombinanti, ISAC, Prick-by-prick, patch) ma sempre nell’ottica di identificare l’alimento “colpevole” per poi eliminarlo.
La ricerca del «colpevole»
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Dermatite Atopica e alimenti• Per anni sono state utilizzate diete di eliminazione:
▪ Latte e latticini▪ Uovo▪ Pomodori▪ Arachidi, noci, nocciole, mandorle▪ Cioccolato▪ Crostacei, frutti di mare, pesce conservato (tonno, salmone, sardine, alici)
• Dieta anche alle madri che allattano.
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Ai pazienti piace la dieta…
«Modificare la dieta, attraverso l'integrazione e l'esclusione, è una modalità di trattamentoestremamente popolare tra i pazienti con problemi dermatologici.»
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Ai pazienti piace eliminare degli alimenti…
«Modificare la dieta, attraverso l'integrazione e l’ESCLUSIONE, è una modalità di trattamento estremamente popolare tra i pazienti con problemi dermatologici.»
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Rischi delle diete di eliminazione
Esiste un rischio considerevole di sviluppare reazioniallergiche gravi al latte DOPO l’eliminazione in bambini con DA che precedentemente non avevano problemi con l’assunzione del latte.
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Dermatosi nelle quali il ruolo etiologico di alcuni alimenti non è definitivamente accertato, ma limitato ad alcune categorie di pazienti.
Dermatite atopica
Acne
PsoriasiDermatosi bollose (pemfigo)
Rosacea
Vitiligine
Aftosi recidivanti
Telogen effluvium
Cibi… a fior di pelle. Fabbri P, Chiarini C. Pacini Editore 2017
«Per le patologie che abbiamo inserito in questo gruppo le evidenze cliniche e sperimentali sono francamente insufficienti e la correlazione con l’alimentazione è ancora tutta da provare»
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Non tutte le reazioni agli alimenti sono legate all’immunità specifica!
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Alimentazione e patologie• Istamina e deficit di diaminossidasi
Istamina e digestione
ACIDITA’ GASTRICA
GASTRINA
ISTAMINA
ACETILCOLINA
GRELINA
MOTILINA
SOMATOSTATINA GLP-1
PPI
UCCISIONE MICROORGANISMI
DIGESTIONE DELLE PROTEINE
ASSORBIMENTO Fe, Ca, Vit. B12
MODULAZIONE MICROBIOTA INTESTINALE
ANTISTAMINICI
Istamina e «difesa» dal cibo
ISTAMINA
AUMENTO MOTILITA’
DIARREA
CRAMPI
VASODILATAZIONE
CIBI RICCHI DI ISTAMINA
REAZIONE ALLERGICA A CIBI
BLOCCO DELLA DEGRADAZIONE
> GLUBULI BIANCHI
INFIAMMAZIONE ALLERGIA
PREVALENZA Th2
ATTIVAZIONE MASTOCITI
Alimenti e istaminaALIMENTI RICCHI DI ISTAMINA Bevande alcoliche fermentate (vino, champagne e birra)
Alimenti fermentati: crauti, aceto, salsa di soia, kefir, yogurt, sottacetiSalumi, in special modo pancetta, salameAlimenti inaciditi: panna acida, latte acido, latticello, pane inacidito Frutta essiccata: albicocche, prugne, datteri, fichi, uva passaLa maggior parte degli agrumiFormaggi stagionati tra cui il formaggio di capraFrutta a guscio: noci, anacardi, arachidi e mandorleVerdure: solanacee, spinaci e pomodoriPesce affumicato e alcune specie: sgombri, tonno, acciughe, sardine
ALIMENTI CHE PROVOCANO RILASCIO DI ISTAMINA
AlcolCioccolataLatte vaccinoArachidi Frutta: Papaia, Ananas, Kiwi, Fragole, BananeMolluschiPomodoriGerme di grano (glutine)Molti conservanti artificiali e coloranti
ALIMENTI CHE BLOCCANO IL DAO
AlcolBevande energeticheTè nero, Tè Mate, Tè verde
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Le lectine attivano basofili e mastociti• Le lectine sono i componenti del cibo più studiate come
attivatori di mastociti e basofili.
• Le IgE contengono molecole di zucchero bersaglio delle lectine.
• Le lectine legano i glicani delle IgE espresse sulle cellule > rilascio di istamina.
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Principali lectine che rilasciano istamina
• Patate bianche, melanzane e pomodori (Solanumtuberosum agglutinin; STA)
• Soia (Soybean agglutinin, SBA)• Glutine (wheat germ acclutinin, WGA)• Legumi (Concanavalin A, ConA)
Pramod SN, et al. Potato lectin activates basophils and mast cells of atopic subjects by its interaction with core chitobiose of cell-bound non-specific immunoglobulin E. Clin Exp Immunol. 2007
Degradazione dell’istamina
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Alimentazione e patologie• Istamina e deficit di diaminossidasi
• Insulina e sindrome metabolica
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Acne e dieta• Gli abitanti dell’isola Kitawa in Papua-Nuova guinea e
dell’etnia Aichè del Paraguay non presentano acne.
• La loro dieta si basa su tuberi, frutta, pesce e carne di cacciagione.
• Gli Aichè «occidentalizzati» presentano acne con la stessa frequenza degli occidentali.
Cordain et al. Acne vulgaris: a disease of Western civilization Arch Dermatol 2002
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Acne e alimenti• Eccesso di carboidrati e cibi
con alto indice glicemico (pane, patate)
• Eccesso di latte e latticini
• Acidi grassi saturi e trans
• Sbilanciamento Ω6/ Ω 3
➢ Resistenza insulinica
➢ Iperandrogenismo
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La Sindrome Metabolica
La Sindrome Metabolica è un insieme di condizioni – aumento della pressionearteriosa, elevati livelli di glicemia, eccessodi grasso addominale, livelli anormali di colesterolo o trigliceridi – che sipresentano insieme aumentando il rischiodi malattie cardiovascolari, infarto e diabete.
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mTORC1mTORC1 è considerato il direttore d’orchestra della “sinfonia della segnalazione cellulare” che integra segnali di bilancio energetico cellulare, fattori di crescita e aminoacidi.
↑mTORC1
Insulina↑
IGF1
Aminoacidi
(Leucina)
Acido
Fosfatidico
Siero?
Stress
Ossidativo
?
Fattori di
Crescita ?
Androgeni TNFa
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Ruolo di mTORC1 nelle malattie
↑mTORC1
Insulino
resistenza↑BMI
ACNE?
Diabete Obesità
Cancro
mTORC1 sembra giocare un ruolo fondamentale nella patogenesi di numerose patologie tipiche delle società occidentali
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L’acne è la sindrome metabolica del follicolo pilo-sebaceo?
L'aumento della segnalazione di mTORC1/SREBP1 da parte della dieta occidentale, in particolare dato dal carico iperglicemico e dal consumo di latte, si sovrappone all'attivazione di mTORC1 mediata da IGF-1 durante la pubertà.
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Ruolo di IGF-1 nell’acneIGF-1(insulin-like growth factor 1) è un ormone prodotto dal fegato sotto la massiccia secrezione di GH che avviene durante il periodo della crescita (il GH è necessario durante la pubertà per lo sviluppo dell’altezza, delle cartilagini ecc), e cala dopo la pubertà, proprio quando scompare l’acne.
IGF-1
ipercheratinizzazione indìfundibolo
ipertrofia sebociti
iperproduzione di sebo
P. acnes Lipasi
ac. palmitico ac. oleico
DAMPs TLR2/4 mTORC
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Attivazione di mTORC1 nell’acne
L'aumento della segnalazione di mTORC1/SREBP1 da parte della dieta occidentale, in particolare dato dal carico iperglicemico e dal consumo di latte, si sovrappone all'attivazione di mTORC1 mediata da IGF-1 durante la pubertà.
IGF-1Carico
glicemico
mTORC1
Western diet
Latte
Pubertà
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mTORC1 nell’acne↑mTORC1
Proteinsynthesis Lipid synthesis
Cell differentiation
mTORC1 è il principale regolatore della crescita cellulare, della proliferazione e dell’omeostasi metabolica
Cell proliferation
Sebaceous glandhyperplasia
Infundibulumhyperkeratinization
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Alimentazione e patologie• Istamina e deficit di diaminossidasi
• Insulina e sindrome metabolica
• Ciclo delle metilazioni e omocisteina
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Ciclo delle metilazioni e omocisteinaL’omocisteina e un aminoacido solforato che si forma nel nostro organismo a partire dalla metionina, aminoacido essenziale, che viene introdotto con l’alimentazione attraverso il consumo di carne, uova, latte e legumi.
Il metabolismo dell’omocisteina viene regolato grazie all’azione di specifici enzimi e di alcune vitamine presenti nel sangue, in particolare: vitamine B6, B12 e acido folico.
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Cause dell’aumento dell’omocisteina• Fattori alimentari (eccesso di carne, uova, latte e legumi + carenza di vitamine B6, B12, Acido folico;
problema della cottura)
• Stile di vita (sedentarietà, caffè, alcool, fumo)
• Fattori genetici (Mutazione MTHFR)
• Altre condizioni patologiche (Obesità, Omocistinuria, Malattie metaboliche, Ipotiroidismo, Insufficienza renale, Celiachia e malassorbimento)
• Farmaci (PPI, Antiipertensivi, Estrogeni, FANS, Corticosteroidi, Metformina, Fibrati e Colestiramina, MTX, …)
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Effetti dell’aumento dell’omocisteina• Aumento del rischio di aterosclerosi, malattia cardio-vascolare, ictus e infarto
• Aumento del rischio di patologie neurodegenerative quali demenza e malattia di Alzheimer
• Presente nelle donne in gravidanza affette da preeclampsia, difetto della crescita fetale, distacco prematuro di placenta e aborti spontanei e ripetuti
• Spia di fragilità ossee; elevati livelli di omocisteina plasmatica sono un fattore di rischio importante ed indipendente per fratture osteoporotiche sia negli uomini che nelle donne di età avanzata.
• Psoriasi? LES? Alopecia areata? Artrite reumatoide?
• Insieme alla Resistenza insulinica nella PCOS?
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Omocisteina e Psoriasi• L’omocisteina elevata è un fattore di rischio indipendente per le Malattie
cardiovascolari
• Esiste un’associazione tra Psoriasi e Malattie cardiovascolari
• L’omocisteina elevata è correlata alla demetilazione del DNA
• Il polimorfismo MTHFR C677T e le aberrazioni della metilazione del DNA sono associate alla Psoriasi
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Metilazione del DNA, Epigenetica e Psoriasi• Epigenetica = tratti ereditari di espressione genica non dipendenti da particolari
sequenze di Dna, comprese metilazioni, modifiche dell’istone e attività di RNA non codificante
• Difetti della metilazione del DNA (ad es. Ipometilazione di HLA-DRB1) sono associatialla patogenesi ed alla severità della psoriasi
• HLA-DRB1è fondamentale per la presentazione dell’antigene ai Linfociti-T da parte delle cellule presentanti l’antigene (APCs)
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Alimentazione e patologie• Istamina e deficit di diaminossidasi
• Insulina e sindrome metabolica
• Ciclo delle metilazioni e omocisteina
• Reazioni legate all’immunità innata
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Dermatitis herpetiformis Seah et al[20] Mann et al[25] Katz et al[22] Porter et al[28]
Linear IgA bullous dermatosis Leonard et al[36] Egan et al[39]
Urticaria Hautekeete et al[40] Scala et al[44]
Hereditary angioneuroticedema
Farkas et al[48]
Cutaneous vasculitis Holdstock and Oleesky[52] Jones[51] Meyers et al[60]
Erythema nodosum Durand et al[63] Crieber et al[61] Bartyik et al[64]
Erythema elevatum diutinum Collin et al[72] Rodriguez-Serna et al[73] Tasanen et al[71]
Necrolytic migratory erythema Goodenberger et al[79] Kelly et al[80] Thorisdottir et al[81]
Psoriasis Michaelsson et al[96] Cardinali et al[92] Addolorato et al[99] Ojetti et al[101] Woo et al[93]
Vitiligo disease Reunala and Collin[110] Collin and Reunala[109]
Behçet’s disease Triolo et al[115]
Oral lichen planus Fortune and Buchanan[117]
Dermatomyositis Evron et al[125] Buderus et al[119] Falcini et al[120] Marie et al[121] Iannone et al[122]
Porphyria Mustajoki et al[126] Twaddle et al[127]
Alopecia areata Corazza et al[141] Naveh et al[143]
Acquired hypertrichosis lanuginosa Corazza et al[148]
Ichthyosiform dermatoses Menni et al[152]
Pellagra Schattner[153]
Generalized acquired cutis laxa Lewis et al[160] Garcia-Patos et al[165]
Atypical mole syndrome and congenital giant nevus
Montalto et al[170]
Pyoderma gangrenosum Gasbarrini and Corazza[150]
Dermatosi legate al glutine
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Dermatosi legate al glutineLa Dermatite erpetiforme (e il Pioderma gangrenoso) sono la manifestazione cutanea della celiachia, che è un difetto dell’immunità acquisita nei confronti del glutine.
→ Eliminando il glutine guariscono!
In molte malattie (autoimmuni, allergiche, psoriasi, …) è stata descritta un’intolleranza al glutine, che è un difetto dell’immunità innata.
→ Non basta eliminare il glutine per guarirle!
Gluten intolerance and skin diseases.
Humbert P, et Al. Eur J Dermatol. 2006
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Immunità specifica vs. innataIMMUNITA’ SPECIFICA
Si basa sull’attivazione mirata dei linfociti B e T, cellule specializzate in funzioni immunitarie, ed è caratterizzata dalla specificità dei recettori coinvolti (gli anticorpi nel caso dei linfociti B e il cosiddetto recettore delle cellule T, ovvero il T-cellreceptor, nel caso dei linfociti T).
IMMUNITA’ INNATA
I meccanismi alla base dell’immunità naturale sono preesistenti al contatto con gli agenti patogeni e si attivano prima che l’organismo sia in grado di sviluppare una risposta immunitaria specifica.
Questa prima linea difensiva dipende da barriere anatomiche, barriere fisiologiche, meccanismi di endocitosi/fagocitosi, barriere infiammatorie.
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Glutine e permeabilità
La gliadina attiva il pathway della zonulinaindipendentemente dall’espressione genetica di autoimmunità e porta all’aumento della permeabilitàintestinale alle macromolecole.
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Il ruolo delle tight junctions
Un numero crescente di malattie autoimmuni trova nella propriapatogenesi un difetto primario delle giunzioni intercellularidell’epitelio intestinale.
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L’infiammazione da cibo
I lavori di Lied sulla stretta correlazione tra BAFF e infiammazione correlata alla assunzione alimentare hanno segnato un punto di svolta nel modo di considerare il rapporto tra cibo e sintomi clinici.
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Siamo davanti a una rivoluzione dell’etiopatogenesi delle malattie dermatologiche?
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Dermatosi «psicosomatiche»OrticariaAcneRosaceaDermatite seborroicaPsoriasiVitiligineIperidrosiHerpes e verrucheAlopecia areata e telogen effluviumAftePrurigo
Dermatosi «legate» al cibo?
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La nuova Psico-Neuro-Endocrino-Immunologia1995 Psiconeuroimmunologia, F. Bottaccioli
«La grande connessione tra psiche, sistema nervoso,
sistema endocrino e sistema immunitario»
2007 La saggezza del secondo cervello, F Bottaccioli
«La salute nasce dall’equilibrio tra i due cervelli»
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Network cervello-intestino-microbiota-pelleIl disagio psicologico [3] da solo o in combinazione con dieta ad alto contenuto di zuccheri e cibi raffinati e povera di fibre [2], causa alterazioni della motilità intestinale e del profilo del microbiota (in particolare il bifidobacterium) , aumento della permeabilità intestinale ed ednotossiemia [4,5]. L’endotossiemia a sua volta stimola l’infiammazione e lo stress ossidativo [6]. In soggetti geneticamente predisposti questa cascata aumenta la probabilità di innescare o esacerbare la patologia con conseguente ulteriore stress psicologico [1].
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Dermatite Atopica e intestino• Coliche infantili
• Dolore e distensione addominale
• Costipazione
• Diarrea
• Nausea e Vomito
• RigurgitoGastrointestinal symptoms in atopic eczema. C. Caffarelli, et al. Arch Dis Child. 1998
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Acne e intestino• Costipazione, alitosi e reflusso gastrico
• Gonfiore addominale
• Sindrome dell’intestino permeabile
• Ipocloridria (fattore di rischio per la SIBO)
Zhang H et al. Risk factors for sebaceous gland diseases and their relationship to gastrointestinal dysfunction in Han adolescents. J Dermatol, 2008
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Psoriasi e intestino• Aumentata permeabilità intestinale (Leaky gut)• Sindrome metabolica• Steatosi epatica non alcolica (Non-alcoholic fatty liver disease,
NAFLD) • Iperglicemia• Ipertrigliceridemia• Insulino-resistenza• Alterati livelli di adipochine (Leptina, Adiponectina)• Celiachia
Takeshita J, Psoriasis and comorbid diseases: Epidemiology.J Am Acad Dermatol. 2017
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Dobbiamo imparare a conoscere meglio il nostro intestino!
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L’epitelio intestinale• Un solo strato di cellule
• Giunzioni intercellulari
• Importante superficie di scambio (villosità)
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Permeabilità intestinale fisiologica
La funzione di barriera rappresenta un obiettivo terapeutico prioritario
NutrientiMicronutrienti
IoniAcqua
Macromolecole
Batteri
Lieviti
LPS
Antigeni
Sindrome dell’intestino permeabile«Leaky gut»
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Leakygut
AUMENTATA PERMEABILITA’
INTESTINALE
ATTIVAZIONE IMMUNITARIA MUCOSALE >SISTEMICA
INFIAMMAZIONE DI BASSO GRADO
LOCALE > SISTEMICA
IPERSENSIBILITA’ ED ALLERGIE ALIMENTARI
DISREGOLAZIONE NEUROENDOCRINA
DISREGOLAZIONE METABOLISMO
LIPIDICO E GLICIDICO
Ridotto assorbimento nutrientiAumentato passaggio patogeni, antigeni
Alterazione risposta immuneMalattie auto-immuni
Espressione di citochine pro-infiammatorieMalattie reumatologiche/autoimmuni
CeliachiaIntolleranza al lattosio
ed alle proteine del latte
Disturbi dell’umoreAlterazione segnali
appetito/sazietà
Accumulo di grassoSovrappeso ed obesità
Diabete di tipo IISteatosi epatica
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Fattori che aumentano la permeabilitàALIMENTI:
• ZUCCHERI (GLUCOSIO)
• SALE
• ADDITIVI: EMULSIONANTI, SAPONINE, LECTINE
• SOLVENTI ORGANICI
• ALCOOL
• GLUTINE
• LATTICINI
ALTRI:
• FARMACI (FANS, Contraccettivi, antiacidi)
• SOVRACRESCITA DI E. COLI E GRAM-
• TRANSGLUTAMINASI MICROBICA
• NANOPARTICELLE
• ISTAMINA
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Una Barriera Complessa
MUCO GIUNZIONI
ENTEROCITI
MICROBIOTA
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Microbiota intestinale
L’apparato gastro-intestinale ospita un’incredibile popolazione di batteri (oltre a virus, miceti, protozoi) benefici responsabili dell’equilibrato funzionamento del sistema digestivo e immunitario.
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Quest’organo è cosituito da un numero di cellule che è 10 volte superiore a quello di tutti gli altri organi messi insieme (1013 contro 1012), pesa 1,6kg (il doppio del cuore e tre etti più del fegato), ha 3-8 milioni di geni contro i 25.000 dell’uomo, ha un’attività metabolica pari al fegato…Ma non ce ne curiamo, anzi, spesso lo maltrattiamo...
Cellule umane
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Microbiota e intestinoLe funzioni del Microbiota sono legate in modo inscindibile a quelle dell’Intestino.
Non può esistere un Microbiota sano in un Intestino malato né un Intestino sano con un Microbiota«malato».
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Principali funzioni del microbiota intestinaleDIFESA CONTRO I PATOGENI• Competizione per i recettori sulle cellule ospite• Concorrenza per le sostanze nutritive• Produzione di batteriocine e sostanze antibiotiche• Abbassamento del pHELIMINAZIONE/DETOSSIFICAZIONE DI TOSSINE DAL LUME INTESTINALEIMMUNOMODULAZIONE• Stimolo del sistema immunitario intestinale (GALT) (tenue)MODULAZIONE NEUROENDOCRINAMANTENIMENTO DELL’INTEGRITA’ DELLA BARRIERA INTESTINALE• Regolazione della proliferazione cellulare e di funzioni intestinali (produzione di muco, assorbimento di nutrienti, mobilità,
flusso ematico, equilibrio acido/base) tramite produzione di SCFA, enzimi, poliamine, NO
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Principali funzioni del microbiota intestinaleATTIVITA’ METABOLICHE• Fermentazione dei carboidrati con produzione di acidi grassi a corta catena (SCFAs) (acetato, propionato, butirrato)• Stimolo al metabolismo lipidico• Potenziamento del metabolismo proteico, degradazione delle proteine• Modulazione dell’omeostasi energetica• Sintesi di Vitamine (K2, cobalamina, tiamina, niacina, riboflavina, biotina, folati, acido nicotinico, acido pantotenico,
piridossina)• Produzione di gas (CO2, CH4, H2, H2S, NH3)• Metabolismo/riciclo degli acici biliari (ac. Desossicolico, ac. Litocolico)• Metabolismo dei polifenoli e degli antiossidanti (glutatione)• Metabolismo delle ammine (5-HT, istamina, ecc.)• Reazioni di glicosilazione (b-gluconosidasi, a/b-galattosidasi, a/b-glucosidasi
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Cell Metabolism 2012 16, 559-564DOI: (10.1016/j.cmet.2012.10.007)
Fino ad 1/3 delle molecole presenti nel sangue potrebbero derivare dal metabolismo del microbiota intestinale.
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Batteri produttori di istaminaProduttori di istamina:• Morganella morganii (also high tyramine)• Escherichia coli (also mast cell activation)• Hafnia alvei• Lactobacillus vaginalis• Lactabacillus saerimneri strain 30a• Klebsiella pneumoniae• A. hydrophlia (NCIMB1135)
Produttori di tiramina:• Most enterococcus species• Escherichia coli (also mast cell activation )• Klebsiella pneumoniae (Raoultella planticola) (also mast cell
activation)• Morganella morganii (also high histamine)
Produttori di putrescina e cadaverina:• Most gram-negative bacteria (including Klebsiella Pneumoniae,
Escherichia coli, Proteus mirabilis, Helicobacter Pylori, e Salmonella)
• Escherichia fergusonii• Enterobacter cloacae• Serratia liquiefaciens• Serratia marcescens
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Istamina e probioticiHistamine-producing bacteria:
L. CaseiDeepika Priyadarshani, W.M., Rakshit, S.K. Screening selected strains of probiotic lactic acid bacteria for their ability to produce biogenic amines (histamine and tyramine). International Journal of Food Science & Technology 2011
L. ReuteriThomas CM, et al. Histamine Derived from Probiotic Lactobacillus reuteri Suppresses TNF via Modulation of PKA and ERK Signaling. PLoS ONE 2012
L. BulgaricusDeepika Priyadarshani, W.M., Rakshit, S.K. Screening selected strains of probiotic lactic acid bacteria for their ability to produce biogenic amines (histamine and tyramine). International Journal of Food Science & Technology 2011
Histamine degrading bacteria:
B. InfantisDev S, et al. Suppression of histamine signaling by probiotic Lac-B: a possible mechanism of itsanti-allergic effect. J Pharmacol Sci. 2008
B. LongumDev S, et al. Suppression of histamine signaling by probiotic Lac-B: a possible mechanism of itsanti-allergic effect. J Pharmacol Sci. 2008
L. PlantarumCapozzi V, Russo P, Ladero V, et al. Biogenic Amines Degradation by Lactobacillus plantarum: Toward a Potential Application in Wine. Front Microbiol. 2012
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Allergie e microbiotaLa scarsa diversità nel microbiota intestinale nel primo mese di vita è associata ad Allergie.
Abrahamsson TR et al. 2012
La scarsa diversità nel microbiota intestinale nella prima infanzia è associata ad Asma in età scolare.
Abrahamsson TR et al. 2014
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“Differenze nella composizione della flora intestinale tra infanti che svilupperanno ed infanti che non svilupperanno l’allergia sono dimostrabili prima dello sviluppo di qualsiasi manifestazione clinica di atopia.”
Björkstén B, et al. J Allergy Clin Immunol. 2001
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Trapianto di Allergia?
Trasmissione del fenotipo di allergia alimentare attraverso il trapianto di microbiomaintestinale da topi affetti a topi wild-type germ-free.
Noval Rivas M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013
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Dermatite Atopica e microbiotaL’allattamento artificiale comporta una significativa colonizzazione intestinale neonatale in Clostridium Difficile favorendo l’insorgenza di Dermatite Atopica nell’infanzia.
(Penders J at al, GUT 2007)
Il consumo di ceppi di Lactobacillus rhamnosus da parte dellemadri in gravidanza e continuato nei neonati fino a 6 mesi haridotto il rischio di eczema di quasi il 50% nei bambini a 2 e 4anni.
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Acne e microbiotaIpocloridria e stipsi sono legati alla disbiosi.
In uno studio russo il 54% dei pazienti acneici mostrava alterazioni della flora batterica intestinale.
Nei pazienti acneici è frequente la SIBO (Small IntestinalBacterial Overgrowth)
Volkova L.A., et al. Impact of the impaired intestinal microflora on the course of acne vulgaris. Klin. Med. 2001
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Acne e probioticiL’integrazione con il ceppo probiotico Lactobacillus rhamosus normalizza l’espressione dei genicoinvolti nel pathway dell’insulina (IGF1 e FOXO1) e migliora l’aspetto dell’acne.
Supplementation with Lactobacillus rhamnosus SP1 normalises skin expression of genes implicated in insulin signalling and improves adult acne. Fabbrocini G, et al. Benef Microbes. 2016
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Rosacea e microbiota intestinaleE’ stato proposto che l’infezione da Helicobacter pylori giochi un ruolo nella rosacea
La SIBO (Small Intestine Bacterial Overgrowth) è più frequente nei pazienti con rosacea. La correzione della SIBO porta a risoluzione dellarosacea.
Murillo N, Raoult D. Skin microbiota: overview and role in the skin diseasesacne vulgaris and rosacea. Future Microbiol. 2013
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Rosacea e SIBO
I pazienti con rosacea hanno una prevalenza significativamente maggiore di SIBO rispetto ai controlli.
L’eradicazione della SIBO porta ad una regressione completa delle lesionicutanee e mantiene questo eccellente risultato per almeno 9 mesi.
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Rosacea e probiotici
Nel gruppo trattato con E. coli Nissle si è osservato un cambiamento verso un microbiota protettivo con predominanza di bifidobatteri e lattobacilli.
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Reattività cutanea e probiotici
L’ipereattività cutanea tipica della rosacea sembrerebbe migliorare dopo un trattamento con probiotici.
Lactobacillus paracasei (NCC 2461) avrebbe la capacità di ridurre l'infiammazione neurogena e promuovere il recupero della funzione di barriera cutanea.
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Dermatite seborroica e microbiotaUn gruppo cinese ha dimostrato nel 1999 la “distruzione” della normale flora intestinale in soggetti con dermatite seborroica.
H Zhang et al. Quantitative studies on normal flora of seborrhoeic dermatitis. Chinese Journal of Dermatology. 1999
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Dermatite seborroica e probiotici
Probiotici a base di Lactobacillus paracasei NCC 2461 ST11 (ST11)ripristinerebbero l’eubiosi del cuoio capelluto attraverso un’azione sulla barriera e sul sistema immune cutaneo
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Psoriasi e microbiota intestinaleMicrobiota disbiotico molto simile a quella osservato nella malattie infiammatoria intestinale.
Minor diversità microbica rispetto ai controlli.
Aumento nel rapporto Firmicutes/Bacteroidetes che correla con le comorbidità della Pso e correla positivamente con il punteggio PASI.
Masallat D, et al. Afr JMicrobiol Res. 2016
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Psoriasi e microbiota intestinale
Scher JU, et al. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2015
Gli individui con PsA hanno una abbondanza inferiore di Firmicutes, Clostridiales, Verrucomicrobiales e più Bacteroidetes rispetto ai pazienti con Pso.
I soggetti con Pso hanno livelli inferiori di Actinobacteria rispetto ai controlli.
Il phylum Actinobacteria, comprende le specie di Bifidobacterium che hanno dimostrato di ridurre l'infiammazione intestinale, sopprimere l'autoimmunità, e indurre Tregs.
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Psoriasi e microbiota intestinaleCalo dell’abbondanza di Akkermansia, Ruminoccocus e Pseudobutyrivibrio nella PsA.
Akkermansia e Ruminococcus sono batteri mucinodegradanti importanti produttori di SCFAs.
I pazienti con PsA hanno più Coprobacillus dei pazienti con Pso
I pazienti con Pso hanno meno Parabacteroides e Coprobacillusrispetto a Controlli sani.
Scher JU, et al. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2015
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Psoriasi e probioticiIn uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, la somministrazione di L. acidophilus, B. infantis, B. lactis ha portato alla riduzione della PCR plasmatica e dei livelli plasmatici di TNF-α .
Bifidobacterium infantis 35624 modulates host inflammatory processes beyondthe gut. Groeger D, et al. Gut Microbes. 2013
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Malattie autoimmuni e microbiota
Molti dei fattori coinvolti nell’autoimmunità (geni, sesso, gravidanza, dieta, stress, infezioni) esercitano il loro effetto, almeno in parte, influenzando la composizione e l’attività del Microbiota che, a sua volta, modula la rispostaimmune in un modo che aumenta il rischio di autoimmunità in individuipredisposti.
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Il ruolo chiave dei Th17L’identificazione di cellule CD4+ che producono IL-17 (Th17) ha avuto un forte impatto nella comprensione deiprocessi immuni non sufficientemente chiariti dal paradigma Th1/Th2.
Di fianco al loro possibile ruolo nella difesa dell’ospite daimicrobi, I Th17 sono stati legati alla patogenesi dellemalattie infiammatorie croniche ed autoimmuni come artriti e coliti.
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Th17 e microbiota
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Th17, microbiota e psoriasi
Lesioni simili alla psoriasi sono indotte nel topo con l’applicazione di imiquimod attraverso l’induzione di Th17.
Quando l’imiquimod veniva applicato a topi germ-free o a topi normali ma trattati con antibiotico non era in grado di provocare le lesioni psoriasiche.
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Probiotici, Th17e psoriasi
L’effetto immuno-modulatorio dei Lactobacilli intestinali, in particolare di Lactobacillus acidophilus, può essere dovuto alla loro capacità di sopprimere l'asse IL-23/Th17, che è intimamente legato alla patogenesi della psoriasi.
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L’intestino (e il Microbiotaintestinale) potrebbe costituire il legame tra il cervello e la pelle?
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”Everything has been thought of before,but the difficulty is to think of it again”
Goethe, 1749-1832
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L’asse cervello-intestino-pelle
Arch Derm Syphilol. 1930
Stokes e Pillsbury (1930) ipotizzarono che gli stati emozionali (stress) potessero alterare la normale microflora intestinale (microbiota), alterare la permeabilità intestinale (leaky gut) e contribuire all’infiammazione sistemica (autoimmunità) e tra i possibili rimedi proposti dai due dermatologi c’erano colture di Lactobacillus acidophilus(probiotici)!
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