Dermatite atopica

Annalisa Patrizi

Dipartimento di Medicina Clinica Specialistica e SperimentaleSezione di Dermatologia – Direttore Prof. C. Varotti

Università degli Studi di Bologna

Dermatite atopica

La dermatite atopica fa parte del gruppo degli eczemi

ECZEMAPatologia infiammatoria cutanea a decorso:

acuto

subacuto

cronico

Lesione elementare: vescicola spongiotica

Vescicola spongiotica

La vescicola spongiotica si forma

nello spessore dell’epidermide,

misura 1-2 millimetri di diametro,

è a contenuto sieroso o più di rado

siero-ematico, il tetto è teso, sottile

e la cute sottostante presenta eritema

ed edema più o meno marcati.

Vescicole su base eritemato-edematosa

Essudazione: eczema madidans

L’essudato si rapprende in croste

Trasformazione delle croste in squamo-croste

Desquamazione con restitutio ad integrum

Se la noxa persiste l’eczema diviene:

Subacuto (con caratteristiche morfologiche simili a quelle dell’eczema acuto)

Cronico (il quadro clinico si modifica eczema lichenificato )

Eczema

DERMATITE ATOPICA

DERMATITE DA CONTATTO

Dermatite da contatto

Affezione infiammatoria della cute che consegue al contatto con agenti esterni di varia natura, ad evoluzione:

acutasubacuta cronica

Dermatite atopica Eczema costituzionale o Eczema atopico

Dermatite associata all’atopia

Atopia: termine coniato da Coca e Cooke nel 1923 per indicare un gruppo di patologie:

• dermatite atopica

• rinocongiuntivite allergica

• asma

dovute ad un disordine geneticamente determinato in cui vi è predisposizione a formare anticorpi IgE

Dermatite atopica (DA)

DA estrinseca: 70-80% dei casiPresenza di sensibilizzazione IgE mediata

DA intrinseca: 20-30% dei casiAssenza di sensibilizzazione IgE mediata

I pazienti con DA intrinseca presentano un quadro clinico sovrapponibile a quello dei pazienti con DA estrinseca

NUOVE DENOMINAZIONI

The Atopic eczema/dermatitis Syndrome

Allergic AEDS Nonallergic AEDS

IgE-associated AEDS Non-IgE-associated allergic AEDS

Johansson SGO, Hourihane JO’B, Bousquet J et al.A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: 813-824.

ATOPIFORM DERMATITIS

Bos JD. Atopiform dermatitis. British Journal of Dermatology 2002; 147: 426-429.

In questo lavoro il termine atopiform dermatitis è proposto per pazienti che, pur non essendo atopici, presentano una dermatite con le caratteristiche della DA.

Prevalenza della DA(10-20% nell’infanzia, 1-3% nell’età adulta)

La prevalenza della atopia è in aumento.Sia l’asma che la DA in Europa si sono triplicate negli ultimi 30 anni e questo aumento è maggiore nell’Europa del nord rispetto a quella del sud.

Prevalenza della DA

Regno Unito 15-20% (Kay et al JAAD 1994 Leung et al Ann.Allergy Asthma Immunol. 1997)

14% a 2 anni (Harris et al Br.J.Derm. 2001)

Oregon 17.2% (Laughter et al JAAD 2000)

Danimarca 21.3% (Mortz et al Br.J.Derm. 2001)

Australia 30.8% (Foley et al Arch.Derm. 2001)

Messico 16.9% (Palacios Lopes et al Acta Derm. Venereol. 2001)

Svezia 25.1% nei 2 anni (Bohme M et al Acta Derm. Venereol. 2002)

Singapore 18-22% 7-16anni (Tay YK et al Br. J. Derm . 2002)

Prevalenza della DA

In uno studio condotto tra Gennaio e Giugno 2003in Italia su 1369 bambini di 9 anni di età la prevalenza puntiforme della DA fu del 5.8 %, la prevalenza “life time “ fu del 15.2% maggiore nelle femmine rispetto ai maschi

The epidemiology of atopic dermatitis in italian schoolchildren. Allergy 2003

Prevalenza della DA

La prevalenza della DA varia anche in senoad una singola nazione (differenze climatiche? di inquinamento?) e non sempre aumenta consensualmente all’aumento delle allergie respiratorie.

Studi sulla eziopatogenesi

GENI FATTORI AMBIENTALI

Anormale rispostaTh2 verso allergeniambientali

Iper-reattività a stimoli infiammatori

Alterazioni della barriera cutanea

Eterogeneità della malattia

Atopia

GENETICA DELLA DA

Gli studi di genetica sono per lo più relativi a pazienti con DA estrinseca

GENETICA DELLA DADati a favore di una predisposizione ereditaria

della DA

• aggregazione familiare dell’atopia con trasmissione preferenziale per via materna

• rischio maggiore se la storia familiare è positiva per DA

• elevata concordanza in gemelli monozigoti

La familiarità è il fattore di rischio più importante per prevedere lo sviluppo di DA

Genetica

Studi sui gemelli

monozigoti 85% di concordanza

eterozigoti 21% di concordanza

Familiarità positiva per atopia: 2/3 dei casi

Trasmissione poligenica

Geni candidati che evidenziano un legame con la dermatite atopica

Regione Geni Fenotipi3q21 CD80, CD86 DA

5q31-q33 IL-3. IL4,IL5,IL9, IL13, GM-CSF, IRF-1, GRC

DA, IgE totali

6p21.3 HLA-D (MHC-II) DA grave

11q13 FCεRI β-catena DA, atopia (totale/specifica IgE)

13q12-14 IgE-dep. HRF, HMGP-1 DA

14q11.2 Mastcelule chinasi DA

16q11.2-12.1 IL4 RECETTORE DA grave, sindr. Iper-IgE

17p12-17q11 RANTES promoterTGFβ-1 low producer

DA

5q SPINK5 Sindrome di Netherton

Regione cromosomica Geni candidati

1q21* Loricrina

3q14 CD80/CD86

3q21* CD80/CD86

13q14 HMG-1 (regolazione delle citochine proinfiammatorie WASF3)

15q14-15 ?

17q21 ILF1 (IL regolatore della trascrizione)

17q25* ILF1 (IL regolatore della trascrizione)

20p* CD25B (regolatore del ciclo cellulare)

* Corrisponde a loci noti per predisposizione alla psoriasi, suggerendo che le regioni contengano gruppi di geni con effetti sull’infiammazione cutanea e sull’immunità

Analisi di associazione genomica della DA

(Cookson WO et al Nat.Genet. 2001)

In questo studio alla DA sono state collegate regioni del genoma che corrispondono strettamente a loci in precedenza collegati alla psoriasi quali 1q21, 17q25, 20p

….la suscettibilità genetica alla DA può essere influenzata non solo da geni legati all’ atopia, ma anche da geni coneffetti sulla infiammazione e immunità dermica

Sul successivo sviluppo di una così diversa espressione di malattia quali fattori non ereditari intervengono?






Atopia

PATO-FISIOLOGIA DELLA DA

• ancora in gran parte sconosciuta

• teoria allergo-immunologica per la DA estrinseca

• poco studiata l’eziopatogenesi della DA intrinseca

PATO-FISIOLOGIA DELLA DA ESTRINSECA

risposta immune sistemica di tipo Th2

IL4, IL5, IL13 >INF-γ <

Fattori non ereditari favorenti la DA

La DA è più frequente nei pazienti che:

1) nascono in famiglie piccole come unico figlio o come primogenito 2) nascono da madri primipare di età avanzata3) nascono in famiglie di elevata classe sociale, con elevato livello culturale e di educazione materno4) sono post-maturi5) frequentano più tardivamente le comunità infantili

RISCHIO MINORE SE:

• Famiglie più numerose

• Famiglie di classe sociale medio-bassa

• Ingresso precoce nelle comunità infantili


IPOTESI IGIENICA

Diminuzione delle infezioni nell’infanzia

Le infezioni favoriscono una risposta immunitaria di tipo Th1

DA ipotesi igienica

Mc Keever TM et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:43-50

Conclusioni:- non viene riscontrata chiara evidenza che nell’infanzia le infezioni personali o l’esposizione ad infezioni nei fratelli minimizzino significativamente l’incidenza di patologie allergiche- l’uso di antibiotici nel primo anno di vita potrebbe essere associato con una diagnosi precoce di patologia allergica- le infezioni non giustificano i dati precedentemente riportati in questo gruppo di pazienti che evidenziavano una stretta correlazione tra l’ordine di nascita e la diagnosi prima dei 2anni di vita di DA, asma, rino-congiuntivite allergica

Sheikh A et al. There is no evidence of an inverse relationship between Th2-mediated atopy and Th1-mediated autoimmune disorders: Lack of support of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol 2003.

I dati di questo lavoro suggeriscono che il paradigma Th1-Th2 possa essere un’eccessiva semplificazione.

Liu AH, Murphy JR. Hygiene hypotesis: fact or fiction?J Allergy Clin Immunol 2003.

DA ipotesi igienica

Sheikh A, Strachan DP.The hygiene theory: fact or fiction?Curr opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004.

Banfield et al. The role of cutaneous dendritic cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Br J Dermatol,2001

• La DA è un complesso disordine in cui, mentre in fase

acuta si osservano a livello cutaneo soprattutto citochine rilasciate dai linfociti Th2 (IL -4, IL-5, IL-10,IL-13),

citochine sia di tipo Th1 (IL-2, IFN-) che di tipo Th2 si osservano nella DA cronica (modello bifasico)

• Le cellule dendritiche cutanee aiutano a determinare il

pattern di citochine prodotto dalle cellule T effettrici

attivate


Immunoreazione linfocitaria IgE indottaCitochine Th2 e Th2/Th1 reazione bifasicaFase cronica malattia da autoanticorpi (?)

Linfociti TCellule dendriticheCheratinocitiCellule endotelialiEosinofiliFibroblasti






Atopia

ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE DIBARRIERA CUTANEA

Alterazione della matrice lipidica

• DA Diminuzione dei CERAMIDI (C1)Colesterolo modicamente aumentatoRaddoppiato il contenuto in fosfolipidi

• Aumento TWEL xerosi cutanea

• Maggiore penetrazione di allergeni e di sostanze irritanti

• Cheratinociti mediatori chimici proinfiammatori

DERMATITE ATOPICA MALATTIA MULTIFATTORIALE

• Fattori immunologici

alimentariinalantiinfettivi autoallergeni

• Infezioni

• Fattori non immunologici

- Irritanti da contatto

- Alterazioni emozionali

Allergeni

Fattori scatenanti: infezioni

immunità innata

Sistema immunitario

immunità acquisita

Immunità innata

Largamente non specifica

E’ semplice e primitiva

E’ la prima linea di difesa tramite citochine e tramitela fagositosi da parte di neutrofili e macrofagi


Cute corneociti sistema immunitario innato

Peptidi antimicrobici

Beta-defensine Catelicidine


Ong PY et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infectionsin atopic dermatitis. New Engl J Med 2002; 347: 1151-1160.

Fattori scatenanti:infezioni batteriche

S. aureus si lega tramite adesine alla matrice extracellulare dell’epidermide (fibrinogeno fibronectina).

S. aureus: elevata colonizzazione cutanea in circa il 90% dei pazienti con DA, che ben correla con la flogosi

Tossine (SEA,altre) superantigeni reazione immunitaria di tipo IgE

maggior richiamo di linfociti T con meccanismo non antigene mediato

FATTORI SCATENANTI INFEZIONI MICOTICHE

Malassezia

IgE e risposta

cellulo-mediataspecifiche

DA del volto e del collo

Atopy patch testpositivo

Allergeni

alimentari

inalanti

Gli allergeni alimentari hanno un ruolo preminente nei primi 2 anni di vita

Fattori scatenanti: allergeni

Dermatite atopica: ruolo degli alimenti

• DA estrinseca ed intrinseca• Valore dei test disponibili • Quali e quanti alimenti considerare?• Fino a quale età?• Esiste correlazione col quadro clinico?

S. Seidenari- prevalenza: 6-8% in generale

64% su casistica selezionata

136 bambini con DA sottoposti a challenge orale in aperto ripetuto mostrano risposte positive nel 28% dei casi all’uovo, nel 16% al latte, nel 9% all’arachide. La maggior parte delle risposte al challenge era di tipo eczematoso con comparsa dopo 12-24 ore dall’inizio del test.

Allergia alimentare nell’infanzia

Challenge positivo (in aperto) ottenuto in 12 soggetti, pari al 9%; skin prick test positivo in 16 (12%) e atopy patch test positivo in 25 (19%).

Allergia alimentare nell’infanzia

Combined skin prick and patch testing enhances identification of peanut-allergic patients with atopic dermatitis.S. Seidenari, F Giusti, L Bertoni, L Mantovani.Allergy 2003; 58: 495-499.

Natural course of cow’s milk allergy in childhood atopic eczema/dermatitis syndrome (AEDS)Oranje, Wolkerstorfer, Waard-van der Spek. Ann Allergy Asthma Immunol 2002

• Allergia alimentare: ruolo in almeno il 20% dei casi di AEDS sotto i 4 anni di età.

• Latte vaccino: reazioni IgE mediate (allergiche) e non IgE mediate (da intolleranza).

• I pazienti con allergia al latte mostrano risoluzione nel 90% dei casi dai 4 anni di età; nei pazienti con intolleranza ciò avviene spesso entro il primo anno di vita.

• Reazioni nei confronti di altri alimenti si sviluppano in circa il 45% dei pazienti.

Clinical course of cow’s milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood.Host, Halken, Jacobsen et al. Ped Allergy Immunol 2002

• Prognosi complessiva della CMPA/I buona con remissione completa a 1 anno nel 56%, a 2 anni nel 77%, a 3 nell’87% ed a 15 anni nel 97% dei casi.

• I bambini che nella prima infanzia hanno CMPI mostrano una prognosi migliore di quelli con CMPA, che sviluppano altre allergie alimentari, asma e rinocongiuntivite.

Clinical course of cow’s milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood.Host, Halken, Jacobsen et al. Ped Allergy Immunol 2002

La sensibilizzazione ad inalanti e/o alimenti fu bassa nei pazienti asintomatici ed assai più elevata negli atopici:

3% a 1,5 anni 8%

10% a 5 anni 39%

12% a 10 anni 30%

Dermatite atopica: ruolo degli alimenti

DA ESTRINSECA ED INTRINSECA

Nei confronti delle proteine del latte vaccino, sia l’intolleranza che l’allergia, diagnosticate nei primi mesi di vita, mostrano una buona prognosi, con rapida regressione, tuttavia nei pazienti allergici compare sensibilizzazione sia ad altri alimenti, che ad inalanti.






Atopia

Fattori aggravanti la DA

Irritanti• Sudore• Detergenti

• Prurito e grattamento *• Esercizio fisico• Indumenti • Stress• Cibi• Polvere, sabbia, terriccio, piante, etc

* Leung DYM, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003.

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