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Medico e Bambino 4/2003 221

PELLE & DNA

Focus

L a cute è simbolicamente al confinetra l’organismo, che protegge, e

l’ambiente, in cui l’organismo si realiz-za. Le varianti genetiche che, a livellocutaneo, determinano le peculiaritàrazziali e personali degli esseri umani,esprimono, attraverso la biodiversità,le strategie adottate dall’organismoper adattarsi all’ambiente. Non sor-prende che le mutazioni che hanno in-teressato nel corso dell’evoluzionequesta zona di confine degli esseri vi-venti che è l’ectoderma (compreso ilneurocitoderma) siano estremamentevarie e numerose.

Per altro verso, negli ultimi decenni,la genetica ha fatto progressi incredi-bili, accelerati esponenzialmente negliultimi anni: la lista dei geni responsa-bili di dermopatologie genetiche map-pati o clonati e delle molecole che daquesti geni vengono prodotte (proteo-ma) è lunga e complessa. Tuttavia i ri-sultati, sul versante clinico, e anche suquello della mera comprensione, sonocertamente inferiori all’atteso. La sco-perta del ruolo codificante degli intro-ni, la fine dell’assioma “un gene unaproteina”, la scoperta di un milione emezzo di SNP (Single Nucleotide Poly-

morphism) non hanno, per ora, aiutatoa semplificare, chiarire e ordinare lapatologia. Tutto questo limita eviden-temente le ambizioni, anche per l’im-mediato futuro, di “capire”, dallo stu-dio analitico del genoma, la variabilitàumana.

Ci limiteremo a descriverla, utiliz-zando argomenti di genetica evoluzio-nistica e di genetica delle popolazioni,e limitandoci a una rassegna su alcunemalattie monogeniche esemplari (unaventina), per lo più ben caratterizzatesul piano molecolare, e di alcune altremalattie poligeniche multifattoriali -come l’acne, la dermatite atopica, lapsoriasi - indirettamente modulate daigeni, tutte prese in considerazione infunzione della loro interferenza o di-pendenza rispetto alle principali fun-zioni della cute: l’effetto barriera, laprotezione meccanica, l’omeostasi ter-mica, la protezione attinica.

Il senso di questa rassegna non ètanto quello di fare una sinossi, impos-sibile, sulle malattie genetiche dellacute, quanto di mettere in evidenza, at-traverso gli experimenta naturae chesono le malattie, la complessità delcontrollo genetico della cute e le basibiologiche su cui posa la variabilità in-terindividuale e inter-razziale degli ef-fetti della interazione tra cute e am-biente.

Un quadro sinottico della materia èillustrato nelle due pagine seguenti.

La cute, tra ecologia e geneticaFRANCO PANIZON, VALENTINA LEONEClinica Pediatrica, IRCCS “Burlo Garofolo”, Università di Trieste

I due pezzi che compongono questo Focus sono stati presentati, assieme, durante il Congresso “Dermatologia per il Pedia-tra”, a Rimini, nel maggio 2002. Gli Autori avevano preteso di esporre l’intera materia dividendo a metà per ciascuno i ven-ti minuti di tempo dell’unica relazione. L’insuccesso è stato strepitoso quanto prevedibile. Malgrado quello e malgrado né laprima né la seconda relazione contengano aspetti applicativi, è sembrato alla Rivista che entrambi i pezzi possedessero, nel-la loro ricerca di una chiave “generale”, una sufficiente componente istruttiva per il “generalista”. Il primo pezzo riguardamalattie costituzionali, prevalentemente monogeniche, anche se spesso controllate da alleli diversi: le malattie sono per lamaggior parte rare o molto rare (ma alcune anche molto comuni) e aiutano comunque a capire qualcosa della fisiologianormale della cute e dell’adattamento evoluzionistico dell’uomo all’ambiente; il secondo pezzo riguarda le malattie autoim-muni della pelle, che sono poi le più comuni tra le malattie autoimmuni e interessano, nel loro insieme, fino al 5% della po-polazione; queste sono tutte poligeniche e aiutano a capire i percorsi della ricerca genetica e della risposta immune.

THE SKIN BETWEEN GENETICS AND THE ENVIRONMENT (Medico e Bambino 2003;22:221-232)

Key wordsSkin, Skin diseases, Genetics, Molecular biology

SummarySkin diseases are categorised according to their genetic characteristics and to the mainfunctions of the skin: as a barrier against infectious agents, as a regulator of the water andthermal exchanges with the outside, as a mechanical protection and as a protection again-st ultraviolet radiation. The article also provides an overview of the main structural charac-teristics of the skin, of its evolutionistic significance, of racial differences, and of currentknowledge of the molecular bases of the main genetic skin diseases.

LA PELLE COME ORGANO DI BARRIERA

MALATTIA, difetto, bersaglioPSORIASI, poligenica, T-linfociti, cheratinociti?

ITTIOSI VOLGARE, sintesi della cheratina, strato granulosoITTIOSI X-ASSOCIATA (steroido-solfatasi), ganga interstiziale

dello strato spinosoITTIOSI RECESSIVE, sintesi della cheratina, cheratinociti

ITTIOSI SECONDARIA (REFSUM), acido fitanico, ganga interstiziale dello strato spinoso

ITTIOSI EPIDERMOLITICA, sintesi della cheratina 1 o 5, strato spinoso

IPERCHERATOSI (CHERATOSI PILARE), autosomico-dominante,ipercheratosi del bulbo

EPIDERMOLISI BOLLOSA SIMPLEX, sintesi della cheratina 14 ocheratina 5, strato spinoso

DERMATITE ATOPICA, chimasi mastocitaria, IgE, altro,mastociti, linfociti (cheratinociti? sebo?)

DERMATITE SEBORROICA, sintesi lipidi, composizione del sebo, ghiandola sebacea

LA PELLE COME ORGANO TERMOSTATICO

MALATTIA, difetto, bersaglioDISPLASIA ECTODERMICA ANIDROTICA, autosomico-recessiva, ghiandola sudoripara, denti, capelliFIBROSI CISTICA, canale trasporto del sodio, composizione del sudoreDISAUTONOMIA, sistema nervoso autonomo, ghiandola sudoripara, vasiOBESITÀ, MAGREZZA, condizioni poligeniche, adipe

LA PELLE E I RAGGI SOLARI

MALATTIA difetto, bersaglioALBINISMO, tirosinasi, sintesi della melaninaVITILIGO, poligenica, T-linfociti, melanocitaIPER/IPOSENSIBILITÀ ALLA VITAMINA D, VDr (recettore della vitamina D), osso, macrofago, T-linfocitaXERODERMA PIGMENTOSO, enzimi di riparazione del DNA, cute, SNC, carcinogenesiSINDROME DI COCKAYNE, enzimi di riparazione del DNA, cute, SNC, crescita, carcinogenesi

LA PELLE COME TESSUTO DI PROTEZIONE

MALATTIA, difetto, bersaglioEPIDERMOLISI BOLLOSA GIUNZIONALE, laminina 5, lamina basaleEPIDERMOLISI BOLLOSA DERMATOLITICA, fibrille del collagene VII, dermaSINDROME DI EHLERS-DANLOS dermaTipo I: collagene V “Tipo II: collagene I “Tipo III: pro-collagene II “Tipo IV: collagene III “Tipo V: non noto “Tipo VI: lisil-idrossilasi “Tipo VII: catena pro-alfa 1, catena pro-alfa 2, proteinasi pro-collagene “Tipo VIII: non noto “Tipo IX: vacante (oggi: difetto di trasporto del rame) “Tipo X: fibronectina? “Tipo XI: vacante (oggi: sindrome di ipermotilità articolare), derma, ligamenti “MALATTIA DI MARFAN, pro-alfa 2, fibrillinaOSTEOGENESI IMPERFECTA TIPO I, pro-collagene I, osso; TIPI II, III, IV, catena pro-alfa 2, osso, dermaCUTIS LAXA, fibronectina, dermaMUCOPOLISACCARIDOSI I, IH: alfa-ialuronidasi, dermaVON RECKLINGHAUSEN, neurofibromina, cute, SNC/nervi, osso, ligamentiSCLEROSI TUBEROSA, tuberina, cute, SNC

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Focus

UN APPROCCIO EVOLUZIONISTICOALLA GENETICA DELLA PELLE

Un primo salto indietro nel tempo,di alcune decine di milioni di anni, ciporta alla fine del Mesozoico, e non ri-guarda l’uomo, ma i funghi, i batteri el’intero ordine dei mammiferi. Prima diallora i funghi cheratinofili del suolo

avevano largamenteda nutrirsi

d e l l e

squa-me cor-

nee dei rettili.Poi, la progressiva riduzione di questafonte nutritiva e la concorrenza con ibatteri, dotati di più potenti armi liti-che, li hanno convinti ad abbandonareil suolo. La scelta di passare alla cutedei mammiferi è dipesa in larga misuradal sebo: questo ha un’azione protetti-va contro i batteri, e costituisce un pa-bulum nutritizio per molti funghi. I fun-ghi, a loro volta, hanno elaborato stru-menti di interazione aggressiva (enzi-mi cheratinolitici, produzione di unanicchia alcalina, mediante l’ammonia-ca, per rammollire la cheratina), e si èstabilito un equilibrio ambientale oscil-lante tra colonizzazione e malattia.

Un secondo salto ci porta a circadue milioni di anni fa, tra la scomparsadell’australopiteco e la nascita dell’Ho-mo habilis. È il momento in cui l’omi-nide perde il pelo (la scimmia nuda).

La perdita del pelo, un’ec-cezione nelmondo animale,compor-

ta lane-

cessità di risolvere due problemi: avereuna cute che, malgrado l’impoveri-mento, comunque resista alla violenzafisica (morsi, cadute, percosse), e, piùcogente, garantire la termoregolazio-ne. Al primo problema la risposta èconsistita nel rinforzo elastico del tes-suto dermico e nello sviluppo delle pa-pille; al secondo problema l’evoluzioneha risposto con lo sviluppo del grassoipodermico e con l’invenzione di duesistemi innovativi “unici” di termocon-

servazione e di termolisi: un sistemavascolare molto superiore ai bi-

sogni metabolici e le ghiando-le eccrine del vello, che, a

differenzad e l l eghiandole

apocrine e delleghiandole eccrine pal-moplantari, non esi-

stono negli altri animali o, se esistono,come nei primati non umani, non fun-zionano.

Il terzo momento che ci interessa ri-guarda l’Homo sapiens: è il momentodelle migrazioni e delle differenziazio-ni razziali. Noncompaiono nuovefunzioni né nuo-ve mutazioni,ma le diverserazze cercanola loro nic-chia ambien-tale in funzio-ne delle loro qua-lità, e particolar-mente del coloredella pelle, dello strato di grasso, dellacapacità di termoregolazione.

L’INFLUENZA DEL SESSO E DELL’ETÀ

Il genoma si esprime anche e po-tentemente attraverso l’assetto della

coppia cromosomica XY. A suavolta questo assetto si esprime,tra l’altro, indirettamente attra-verso gli ormoni sessuali; inparticolare, per ciò che riguar-da la cute, attraverso la produ-

zione di androgeni. In tuttigli animali, e anche nel-l’uomo, il sistema delle

ghiandole sebacee e la quantità del se-bo prodotto (regolato dagli ormoni ses-suali) sono maggiori nel maschio ri-spetto alla femmina: e questa è una pri-ma ragione delle differenze della cutedella femmina rispetto a quella del ma-schio.

Detto questo, è anche chiaro il co-me e il perché età e sesso interagisca-no tra di loro nel modificare le caratte-ristiche e la risposta della cute

Le differenze tra i sessi non sonomolto evidenti durante l’infanzia, senon nel periodo neonatale e dall’adole-scenza in poi: in queste età la patologiadel sebo (dermatite seborroica, acne) èpiù marcata nel sesso maschile.

Superato il periodo neonatale e finoal periodo prepubere, le differenze tra isessi quasi si annullano: prevalgono lecaratteristiche comuni, che nell’insie-me si caratterizzano per una maggiorefacilità alle infezioni da batteri (impeti-gine), da funghi (dermatomicosi), davirus (mollusco contagioso), dovuteprevalentemente alla immaturità in di-fetto del sistema immunitario, alla der-matite atopica nel primo anno di vita,dovuta alla mancata ac-

quis iz ione

d iuna tol-leranza

immunologicaai trofoallergeni, e alla macerazione,dovuta, ancora, alla relativa povertàdella secrezione sebacea.

Nell’adolescente si verificano treeventi differenziali, condizionati dalsesso: la diversa distribuzione del pe-lo, la diversa produzione di sebo, di cuiabbiamo parlato, e il diverso sviluppodel grasso sottocutaneo. Il primo even-to non ha rilevanza fisiopatologica, senon per gli aspetti della reciproca at-trazione sessuale; il secondo lo ha, co-


Focus

me già detto, perl’asma e per ladermatite atopica,ma probabilmen-te anche per lamolto maggiore

incidenza di mico-si, tre volte più nelmaschio rispetto

alla femmina (pro-babilmente i micofiti sono ghiot-

ti del sebo maschile); l’aumento delgrasso sottocutaneo nella ragazza hainfine rilevanza sulla conservazione delcalore, e corrisponde alla “scelta evo-lutiva” di una termoprotezione preva-lentemente conservativa della femmi-na (più sedentaria) e prevalentementeattiva (termogenesi muscolare) delmaschio.

Più avanti con l’età (siamo evidente-mente ormai fuori dall’età dello svilup-po) il tempo danneggia la cute e gli an-nessi in due modi diversi e opposti neidue sessi, sempre in dipendenza, al-meno in parte, dal controllo ormonale,androgenico, del sebo: dopo la meno-pausa, nella donna, la produzione di an-drogeni e di sebo diminuisce e la cuteperde freschezza prima di quella del-l’uomo; l’uomo invece perde i capelliprima e in maniera più massiva delladonna (sono in causa sia l’ereditarietà,autosomica dominante, controllata dalsesso, e gli androgeni, il cui difetto re-lativo protegge in larga misura la don-na dalla calvizie).

Altri aspetti dell’invecchiamento,dovuti prevalentemente all’esposizioneai raggi attinici (elastosi sola-re, cheratosi solare, “pelledel marinaio”, “pelle delcontadino”), interessanomolto di più la razzacaucasica che le razzedi colore, e l’uomo piùche la donna.

LA PELLE COME BARRIERA(L’IMPERMEABILE)

I componenti del sistema La cute protegge il corpo dal-l’acqua e dalle perdite idri-che, dai batteri, dai funghi edagli antigeni esterni. Que-ste funzioni sono affidate al

guscio epidermico, sostanzialmente si-mile nell’uomo e negli altri mammiferi,anche se mediamente più spesso e piùdifferenziato nel primo.

L’epidermide è di per sé un sistemacomplesso, strutturato su due compo-

nenti, la maltae i mattoni.La malta è co-

stituita dallaganga idro-glico-

lipidica, costituita prevalentemente daglicosaminoglicani e da lipidi (fosfoli-pidi e steroli, con pochi trigliceridi eacidi grassi) prodotti dai cheratinociti.

I mattoni sono i cheratinociti, tenutiassieme dai granuli di cheratojalina edai filamenti di cheratina che essi stes-si producono nel corso del processo dimoltiplicazione e di differenziazionematurativa, dallo strato malpighiano(basale, spinoso, granuloso) allo stra-to corneo (Figura 1).

Lo spazio intercellulare è molto ri-stretto (tight junction) nello strato gra-nuloso, che prende il nome dalla ric-chezza dei granuli di cheratojalina eche, assieme allo strato corneo, costi-tuisce il vero “guscio” dell’uomo: nellostrato corneo lo spazio è invece moltopiù largo (gap junction), costantemen-te di 200 millimicron, occupato dallaganga idro-glico-lipidica e attraversatodai tonofilamenti di cheratina che le-gano una cellula all’altra, e che dannoallo strato l’apparenza spinosa.

La cheratina è un eterodimero co-stituito da una catena K1 (cromosoma17) e da una catena K2 (cromosona12). Lo strato basale dei cheratinocitiè ancorato, tramite gli emidesmosomi,alla lamina basale, a sua volta ancorataal derma da fibrille elastiche. Questaviene sintetizzata nelle cellule dellostrato basale malpighiano, che è lostrato riproduttivo. Dallo strato malpi-ghiano le cellule, in parte maturandoin parte invecchiando, si spostano ver-so la superficie della cute; al loro inter-no la cheratina prende forma nei tono-filamenti, più abbondanti nello stratospinoso e nei granuli di cheratojalina,più abbondanti nello strato granulare.Una terza formazione cheratinica si ri-trova nelle cellule più superficiali, icheratinosomi o corpi lamellari di Od-land.

Fa parte integrante del sistema ilfilm grassoso del sebo (composto pre-valentemente da squalene, vax-esteri,trigliceridi e acidi grassi) che formauna cuticola esterna impermeabiliz-zante, proteggendo lo strato corneo emantenendo l’idratazione dell’epider-mide. La presenza del sudore, pabu-lum per i batteri e causa di macerazio-ne epidermica, più che completare,complica il sistema: un eccesso di que-sta componente si può avere sia nellecondizioni di iperidrosi sia in condi-zioni di ipercheratosi, che produconoun ristagno della secrezione sudorale.

La componente immunologica e flo-gistica della difesa comprende, al disopra della lamina propria, le cellule diLangerhans e, per lo più ma non esclu-sivamente al di sotto della lamina, ilinfociti e i mastociti.

Un sistema complesso ha natural-mente una genetica complessa (e soloin piccola parte compresa) e una pato-logia altrettanto complessa. Ed è natu-rale che la parte maggiore e la partepiù specifica della patologia cutanea ri-

Figura 1. Filiera della sintesi della cheratina.

Cheratinosomi

Cheratojalina

Tonofilamenti(desmosomi)

Cheratina

Procheratina

Emidesmosomi

Lamina propria


Focus

guardino questa funzione di barriera equesto strato della cute. È anche ine-vitabile collocare qui la maggior partedelle biodiversità interumane. Tutta-via, lo stato delle conoscenze ci co-stringe a semplificare. Considereremosolo tre aspetti:

il sebo, il sistema cheratinociti-gan-ga, le cellule della risposta (cellule diLangerhans, linfociti, mastociti).

Il sebo: dermatofitosi, acne, dermatite seborroica

Abbiamo detto che la produzionedel sebo è controllata dagli ormoni ses-suali. Questo è probabilmente il prin-cipale fattore condizionante alcuniaspetti epidemiologici di malattie cheinteressano la produzione di sebo:• la molto maggiore frequenza (x 3)delle dermatofitosi nel maschio rispet-to alla femmina;• la maggiore gravità e la frequenza unpo’ maggiore dell’acne nel maschio;• l’età dell’acne e della dermatite se-borroica: il periodo neonatale e l’etàdall’adolescenza in poi, che sono i mo-menti in cui gli androgeni esercitano illoro effetto sulla cute.

Sia la dermatite seborroica chel’acne sono malattie costituzionali, di ti-po poligenico multifattoriale (Figura 2).

È possibile che modificazioni gene-tiche del metabolismo lipidico a caricodel sebo (e/o dei lipidi della ganga) ab-biano a che fare anche con la dermati-te atopica. In effetti la composizionedel sebo, in questa malattia, è risultataconsistentemente alterata per un ec-cesso relativo di squalene, ma non ècerto che questa modificazione sia pri-mitiva.

D’altra parte, come vedremo piùavanti, sembra molto consistente l’ideache una alterazione del metabolismolipidico faccia parte della costituzioneatopica.

NB: Nell’insieme, questa patologia(dermatofitosi, acne, dermatite sebor-roica, dermatite atopica) costituisce laparte quantitativamente maggiore del-la dermatologia corrente.

I cheratinociti e la ganga idro-lipidica:psoriasi, ittiosi, epidermolisi bollosasemplice, ipercheratosi

La psoriasi è certamente una ma-lattia poligenica multifattoriale, conuna preponderante componente gene-tica. Di quest’ultima la componentemaggiore, per moltisisme evidenze, ri-guarda i linfociti T ed è HLA-associata.Ma è probabile che una parte (più spe-cifica) riguardi la cellula-bersaglio, ilcheratinocita (vedi anche nella partededicata alla dermatite atopica).

Le ittiosi costituiscono una famigliaclinicamente e geneticamente com-plessa, in cui possiamo distinguere(ma certamente le varianti geniche so-no molto più numerose):

❏ l’ittiosi volgare, autosomica domi-nante, comune, che appare significati-vamente associata all’atopia, dipendeda uno o più difetti qualitativi della pro-duzione di cheratina (Figura 3); ❏ l’ittiosi X-associata, molto più rara epiù grave, a comparsa clinica tra la na-scita e il primo anno di vita, in cui vice-versa lo strato granuloso è conservato,riguarda la composizione della ganga,ed è dovuta a un deficit di sterolo-idros-silasi;

❏ le ittiosi gravi (Figura 4) (autosomi-che recessive), ad espressione prena-tale (collodion skin), come l’ittiosi la-mellare (acantosi dello strato spinoso)e l’ipercheratosi epidermolitica (gra-nuli giganti di cheratojalina, vacuoliz-zazione bollosa dello strato spinoso),riguardano la produzione dei desmo-somi e della cheratojalina, con un ec-cesso di produzione di quest’ultima econ un difetto dei legami intercellula-ri. Altre forme di ittiosi secondaria, co-me quella che accompagna la malattiadi Refsum, sono dovute ad anomalacomposizione della ganga, nello speci-fico della malattia di Refsum ad accu-mulo di acido fitanico nell’epidermide(Figura 5).

Le epidermolisi bollose costitui-scono un insieme di malattie rare di dif-ferente gravità, autosomiche, recessi-ve e dominanti, accompagnate o menoda discheratosi, con formazione di bol-le intraepidermiche, dovute a differen-ti e per lo più non individuati errori ge-netici dell’epidermide.Figura 2. Acne. Figura 3. Ittiosi volgare.

Figura 4. Ittiosi recessiva (feto Arlecchino).Ittiosirecessiva

Ittiosi epidermolitica

Ittiosi volgareIttiosi X-associata(steroido-solfatasi)

Refsum (fitato)

ITTIOSI DEL CHERATINOCITO O DELLA GANGA


Possono essere divise in tre gruppi: ❏ quelle in cui la fragilità del tessuto equindi la sede della slaminizzazione edelle bolle riguarda l’epidermide especificamente lo strato spinoso; ❏ quelle, alquanto più gravi, in cui lasede della lesione è giunzionale e ri-guarda la membrana basale e le fibril-le di ancoraggio al derma (epidermoli-si bollose giunzionali o distrofiche); ❏ quelle, ancora più gravi, in cui la le-sione si verifica all’interno del derma(epidermolisi bollose dermatolitiche oatrofiche).

In questo paragrafo (“La pelle comebarriera”) consideriamo solo la formacon lesioni intra-epidermiche, cioè laepidermolisi bollosa semplice (ti-po Koebner), di cui si conoscono al-meno due varianti genetiche, una au-tosomica dominante e una recessiva.Le due forme, insieme, hanno una fre-quenza di 1:50.000. Le vescicole sonosuperficiali e guariscono senza cicatri-ce (Figura 6).

Le malattie con ipercheratosi costi-tuiscono un’altra famiglia nosologicacomplessa, solo in parte collegata allaittiosi. In queste malattie, poligenichemultifattoriali, i fattori genetici e i fat-tori acquisiti si mescolano. Malattiacon ipercheratosi è la pitiriasi rubrapilaris, caratterizzata da ipercheratosi

dei follicoli e ispessimento dello stratocorneo del palmo della mano e del pie-de. Alcuni di questi casi sembrano do-vuti a carenza di vitamina A; altri, nonfamiliari, compaiono in età avanzata e,sebbene non dovuti a carenza vitami-nica, possono essere trattati con dosielevate di vitamina A; altri ancora, au-tosomico-dominanti, non rispondonoinvece a questa terapia.

La vitamina A è efficace anche inqualche caso della rara cheratosi fol-licolare di Darier-White, autosomicadominante, e nella assai più comunecheratosi pilare. La cheratosi pilare èforse la più diffusa forma di malattia(no, al massimo, di disturbo) costitu-zionale, spesso misconosciuta, dellacute dei bambini (10% circa); in questaetà ha una localizzazione prevalente-mente al volto (puntolini bianchi coneritema circostante non fisso); è a ere-ditarietà autosomica dominante (an-che se nei genitori le manifestazioni sispostano alle spalle e in altre sedi).

I mastociti: la dermatite atopicaLa dermatite atopica ha una forte

base genetica. Possiamo dire oggi,con ragionevole sicurezza, che nelladermatite atopica, che compare primadei due anni di vita, la trofoallergia rap-presenta il fattore causale preminente,mentre perde rilevanza nelle età suc-cessive, per le quali il termine di der-matite atopica sarebbe probabilmenteda rivedere. Ma anche per la dermati-te atopica del primo anno di vita, sullaquale l’effetto della dieta di esclusionee di scatenamento può venire speri-mentato con facilità, e in cui la ogget-tiva compresenza di una ipersensibi-lità specifica, IgE mediata, verso ali-menti può essere documentata nella

larga maggioranza dei casi, esiste si-curamente (come per l’asma) un “se-condo fattore” che determina l’espres-sione cutanea della malattia. Anzi, pos-siamo dire sicuramente che questo“secondo fattore” ha un peso geneticomolto superiore a quello della base ge-netica dell’atopia. Il fattore di rischiopiù importante perché il bambino ab-bia l’eczema non è la presenza di pato-logia allergica nei genitori, ma specifi-camente una storia genitoriale di ec-zema.

È probabile, come per l’asma, in cuiil “secondo fattore” è la iper-reattivitàbronchiale, che è peraltro con-trollata da più di un ge-ne, che in realtàanche questo“secondof a t t o r e ”non siam o -noalle-lico. Allo stato attuale delleconoscenze, il difetto specifico di unenzima, la protein-chimasi dei basofili,è stato riconosciuto come il principalecarattere genetico comune ai soggettieczematosi. Questo gene è locato nelcromosoma 14 (14q11.2).

Altri tre geni (1q21, 17q25, 17p20)associati alla dermatite atopica sonoassociati anche alla psoriasi, altra ma-lattia poligenica multifattoriale. Que-sta associazione suggerisce che nelladermatite atopica anche i cheratinoci-ti, che in effetti vanno incontro adacantosi e che sappiamo essere coin-volti nella risposta immune, possanoessere primitivamente interessati.Certamente nella patogenesi della der-matite atopica sono coinvolti anche lecellule di Langerhans e i linfociti del-l’epidermide e del derma, a loro voltacontrollati da geni che codificano perle IgE specifiche (apparentemente di-versi da quelli associati all’asma).

Infine, sono stati candidati comecorresponsabili altri fattori controllatigeneticamente, che riguardano la ca-pacità di sintetizzare gli acidi grassipoli-insaturi a lunga catena (LC-PU-FA). Si tratta di osservazioni non re-centi, ma recentemente confermate,che suggeriscono che gli LC-PUFAdel bambino eczematoso (e, più in ge-

Focus

Figura 6. Epidermolisi bollosa semplice.

Tight junction

Gap junction

Epidermolisi semplice

Laminina

Epidermolisi giunzionale

Collagene

Epidermolisi dermatolitica

Figura 5. I tre tipi di epidermolisi.

nerale, del bambino atopico) abbianoun loro profilo, già riconoscibile sulsangue cordonale e, in parte, indipen-dente dalla dieta.

Anche per la mastocitosi (urtica-ria pigmentosa), malattia relativamen-te comune nel bambino e usualmenteacquisita e sporadica, a eziologia igno-ta, è probabilmente in gioco un fattoregenetico che controlla più che la qua-lità (che sembra normale) la capacitàdi proliferazione dei mastociti (che èaumentata). In 14 famiglie è stata de-scritta una varietà autosomica domi-nante.

LA PELLE COME PROTEZIONEMECCANICA (IL MANTELLO)

I componenti delsistema

La pelle è un man-tello di protezione so-lido, impermeabile,elastico, riparabile, conuno strato esterno im-permeabile, bene ancorato al tessutocompatto ed elastico del derma che co-stituisce il tessuto portante del man-tello. Il mantello deve adattarsi al mo-vimento e resistere ai traumi fisici. Laconsistenza, la resistenza, la riparabi-lità e l’elasticità del mantello cutaneosono legate alla qualità delle cateneproteiche che formano le fibre connet-tivali ed elastiche, ai glicani che costi-tuiscono la sostanza fondamentale ead alcune proteine di riparazione: laneurofibromina, la tuberina e la amar-tina.

I difetti strutturali delle fibrilledermiche: epidermolisi bollosadistrofica e atrofica

Ritroviamo qui, come già anticipa-to, l’epidermolisi bollosa, nelle sue va-rietà profonde: la epidermolisi bol-losa giunzionale o distrofica (tipoPasini) e la epidermolisi bollosadermatolitica o atrofica o letale (tipoHerlitz-Pearson). Nella prima, dovutaa un difetto della lamina basale e dellefibre di ancoraggio di questa con ilderma, le bolle guariscono ancora sen-za cicatrici. provocando però atrofiacutanea o perdita delle unghie. Nellaseconda, dovuta a errori nella degra-

dazione delle fibre del collagene der-mico, la guarigione si verifica solo congravi esiti cicatriziali e spesso con mu-tilazioni (Figura 7).

Molte malattie sistemiche hanno ache fare con la qualità delle fibre col-lagene ed elastiche (Tabella I).

Le malattie delle fibre collagene edell’elastina difficilmente hanno unaevidenza esclusivamente cutanea; piùtipicamente e comprensibilmente so-no malattie sistemiche che interessa-no anche o prevalentemente la cute.

Così, nell’osteogenesi imperfetta(difetto di sintesi del collagene I) e nel-la sindrome di Marfan (difetto di sin-tesi della fibrillina) la cute è solo mar-ginalmente e occasionalmente inte-ressata (sottigliezza, cicatrici chirur-giche più estese, ipervisibilità dei va-si).

Invece un interessamento cutaneosi ha in alcune delle numerose formedella sindrome di Ehlers-Danlos,che è certamente la più tipica e la piùcomplessa tra le malattie genetiche diquesto gruppo.

Della sindrome sono conosciuti at-tualmente 11 diversi tipi, a diverso tipo

di ereditarietà (autosomica recessiva,dominante, X-associati); di 7 di questitipi è conosciuto anche il gene o alme-no il difetto genetico, riguardante le fi-bre del collagene (I, II, III, V) o delprocollagene, oppure la collagenasi, lalisin-idrossilasi e la fibronectina; duedei tipi sono oggi “vacanti” perché ri-collocati in altre caselle nosografiche.

La malattia di Ehlers-Danlos, specienel suo tipo I, è caratterizzata da alte-razioni cutanee molto tipiche (dalla cu-tis laxa iperelastica - Figura 8 - alla dif-ficoltà di cicatrizzare, alla transluciditàcon ipervisibilità dei vasi).

La cutis laxa (non iperelastica) ri-guarda le fibre elastiche (Figura 9); èun interessante esempio di difettostrutturale del derma, che dà luogo aun aspetto cascante della cute, che ap-


Focus

Figura 8. Sindrome di Ehlers-Danlos, caratte-rizzata da cutis laxa iperelastica.

COSTITUENTI DEL COLLAGENE NEI DIVERSI TESSUTI

Costituenti Peso% g H2O Caratteristicheapprossimato

Collagene I 80 Fasci di fibrille

Collagene III 10 Fibrille fini

Collagene IV e laminina <5 Lamine basali

Collagene V, VI, VII, <5 Elasticitàelastina, fibrillina, fibronectina

Proteoglicani e jaluronato 0,5 Resilienza

Tabella I

Figura 7. Epidermolisi bollosa dermatolitica.


pare peraltro più una varietà estremadella norma che non una franca pato-logia. L’esame ultramicroscopico dellefibre elastiche nella forma autosomicadella cutis laxa dimostra un difetto dielastina (errore nella sintesi?); nellaforma X-associata è invece probabileche il difetto riguardi la fibronectina eil cross-linking tra fibre collagene e fi-bre elastiche.

MucopolisaccaridosiAnche i glicani della sostanza fon-

damentale cambiano nel corso della vi-ta (invecchiano), e il tessuto sottocu-taneo, di conseguenza, perde con l’etàturgore e diminuisce il suo contenutoidrico.

Le mucopolisaccaridosi costitui-scono il modello di malattia geneticain cui, per l’accumulo di eparatan-sol-fato o di dermatan-solfato, si hannoquelle alterazioni della consistenza,dello spessore e dell’elasticità della cu-te che le caratterizzano. Ma anche duediversi influssi ormonali, quello delcortisolo e quello degli steroidi ses-suali (anch’essi geneticamente con-trollati dai cromosomi X e Y), modifi-cano consistentemente la “freschezza”della cute, legata alla qualità della suaidratazione come a quella delle fibredermiche, dando luogo a una fisiono-mia grossolana, con cute spessa e car-nosa (Figura 10).

I difetti delle proteine di riparazione:malattia di von Recklinghausen e sclerosi tuberosa

Nella malattia di von Recklin-ghausen tipo I la facilità a formare tu-mori - sia i tumori benigni dei nervi(neurofibromi) sia i tumori e le malfor-mazioni cerebrali sia i noduli di Lysch(amartomi dell’iride) sia i difetti sche-letrici (pseudoartrosi, scoliosi, osteo-lisi, ginocchio valgo o varo) sia proba-bilmente anche le macchie caffelatte ele lentiggini - è dovuta al difetto di una

proteina regolatrice, la neurofibromi-na, con una conseguentemente ridottacapacità di riparare i microdanni tissu-tali (Figura 11).

Similmente nella sclerosi tubero-sa, un difetto di tuberine, proteine chemodulano l’attività GTP-asica, conducealla formazione di lesioni pseudotu-morali (Figura 12) o tumorali (angio-mi, angiofibromi, miomi, astrocitomi)e di aree cutanee caratterizzate da di-fetto di pigmentazione.

LA PELLE COME ORGANOTERMOREGOLATORE (LA TUTA TERMICA)

I componenti del sistema Il meccanismo della

termoconservazione e dellatermodispersione ha la cutecome organo effettore prin-cipale. Questo meccanismo agisce“passivamente”, attraverso l’effettoisolante del derma, e specialmente del-l’ipoderma (grasso), e “attivamente”,attraverso le modificazioni circolatorie(apertura e chiusura di shunt arteriolo-venulari; iperemia e pallore), e spe-cialmente sulla sudorazione da partedelle ghiandole sudoripare.

Il sudoreLe ghiandole sudoripare sono di

tre tipi: le ghiandole eccrine della pian-ta del piede e del palmo della mano(che rispondono allo stimolo emotivoe non allo stimolo termico); le ghian-dole eccrine del vello, che non sboc-cano nel pelo e che rispondono esclu-sivamente allo stimolo termico; leghiandole apocrine delle ascelle, cherispondono sia allo stimolo termicoche a quello emotivo. Sono le ghian-dole eccrine del vello quelle più coin-volte nei meccanismi della termorego-lazione.

I mammiferi inferiori non hannoghiandole eccrine se non nella piantadel piede; i primati non umani hannosia le ghiandole eccrine del palmo del-le mani sia le ghiandole apocrine delleascelle sia le ghiandole eccrine del vel-lo, ma queste ultime non funzionano.

Non ci risulta che nelle razze uma-ne ci sia una diversa capacità di suda-re, anche se questo è possibile e anche

Focus

Figura 9. Cutis laxa.

Figura 10. Mucopolisaccaridosi.

Figura 11. Malattia di von Recklinghausen.

Figura 12. Sclerosi tuberosa.

probabile (Isaia si riferisce ai nubianicome “le genti alte con la pelle luci-da”); certamente ci sono spiccate di-versità individuali, costituzionali.

Il sesso influenza in maniera diffe-renziata soltanto le ghiandole sudori-pare apocrine, che iniziano a funziona-re solo con la pubertà.

Displasia e disfunzioni delle ghiandole sudoripare: displasia ectodermica, disautonomia,fibrosi cistica

La displasia ectodermica anidro-tica è una rara condizione autosomicarecessiva, il cui gene è stato individua-to con precisione. L’assenza o la po-vertà di ghiandole sudoripare, in que-sta malattia, si esprime tipicamente,dai primi giorni di vita (e prima dunqueche le alterazioni dello smalto dentarioorientino la diagnosi; Figura 13) conun difetto della termoregolazione, equindi con febbre e febbricola. La dia-gnosi si faceva una volta provando ascrivere sulla pelle con la matita copia-tiva (se non c’è l’umidità del sudore,non scrive).

Una condizione meno rara di intol-leranza al calore con ipoidrosi si osser-va in alcuni adulti, di servizio nelle re-gioni tropicali, e prende il nome diastenia ipoidrotica. In questa condi-zione si rileva una occlusione dei dottiescretori delle ghiandole sudoripare,con una “miliaria profunda”; è probabi-le che la assai più comune miliariarubra così come la miliaria cristalli-na, ancora più comune e più lieve, sia-no patogeneticamente correlate a que-sta condizione estrema.

Il contrario avviene in una delle piùnote malattie genetiche, la fibrosi ci-stica, nella quale la perdita di sudoreipersalato produce shock ipovolemico.Si ricordi (anche per una possibile cor-relazione tra queste espressioni clini-che) che esistono forme mono-sinto-

matiche di fibrosi cistica, caratterizzatesoltanto dal sudore ipersalato, e che l’i-potesi prevalente sulla natura del dan-no primitivo nelle diverse forme di mi-liaria è proprio l’effetto irritante del-l’eccesso di sodio.

Più disturbanti sono le condizionicon iperidrosi. Di queste, la prima dacitare (più per l’esemplarità che per larilevanza epidemiologica) è la disau-tonomia familiare, o malatttia di Ri-ley, in cui l’iperidrosi, assieme ai di-sturbi della termoregolazione (febbredi natura non spiegata) e all’appiatti-mento delle papille gustative, è unadelle manifestazioni più riconoscibili(Figura 14).

Molto più comuni, tipiche e social-mente disturbanti, sono l’iperidrosiascellare, quella palmo-plantare,quella generalizzata (quest’ultima co-mune nel bambino, specialmente du-rante il sonno), da attribuire a squilibrineurovegetativi e tipicamente modifi-cati dalla emotività.

La termoregolazione vascolare È un fattore razziale, appa-rentemente unico, la capa-cità degli aborigeni del-l’Australia di cortocircui-

tare senza danno la circola-zione degli arti nellefredde notti del deserto. Il disturbo della termo-regolazione della disau-tonomia familiare, giànominata, è prevalen-

temente legato aun difetto della re-

golazione di questo meccanismo.

Il pannicolo adiposoRazza, sesso e familiarità influenza-

no molto il pannicolo adi-poso. Le razze (adesempio gli Inuit)molto esposte al fred-do hanno un pan-nicolo adi-poso moltospesso. Nel-l’evoluzione, la donna, in accordo conuna vita più sedentaria, ha scelto piut-tosto la protezione passiva dal freddo(adipe) che la termogenesi attiva (mu-scolatura). Questo carattere, oltre cherazziale, è familiare, ereditario, anchese sicuramente poligenico. Anche le al-terazioni del pannicolo adiposo con-nesse all’età (cellulite) sono peculiaridel sesso femminile.

LA PELLE E LE RADIAZIONI ATTINICHE(IL PARASOLE)

Le componenti del sistema

Le componenti delsistema sono: le radiazioni co-me causa di offesa; la melaninacome scudo difensivo; il DNA; ilrecettore della vitamina D; la cheratinae l’elastina come oggetto del danno.

I danni da raggi attinici sono cumu-lativi, sia quelli, più comuni, che dannoluogo ad alterazioni distrofiche dellacute, come l’elastosi solare, la pelle delmarinaio o le lentiggini senili, sia quel-li che danno luogo a tumori, dal comu-nissimo basalioma all’epitelioma spi-nocellulare, al melanoma. Tutti questieffetti sono più marcati nei soggetticaucasici e nei dermotipi più chiari.

Il colore della pelle è il principalemarker delle differenze razziali. È do-vuto prevalentemente alla melanina(eumelanina e feomelanina). A sua vol-ta la melanina è prodotta dal melanoci-ta, una cellula ancorata alla lamina ba-sale, ciascuna delle quali controlla unacolonna di cheratinociti ai quali e tra iquali trasferisce i granuli di cheratina(cheratinosomi).

La sintesi, l’aggregazione nei mela-nosomi e tra melanosomi, la migrazio-ne, e il catabolismo della melanina so-no controllati, nel topo, da più di 70 ge-ni. Le diverse sfumature di colore, nel-


Focus

Figura 14. Appiattimento delle papille gustati-ve nella disautonomia familiare.

Figura 13. Displasia ectodermica anidrotica.

le razze caucasoidi e negroidi, sonopresuntivamente controllate da altre 3o 4 paia di geni (Figura 15).

Il colore della pelle è tanto più scuroquanto più ci si avvicina all’equatore.Questo è tanto ovvio da risultare anchequasi certa la deduzione che il diversobisogno di esposizione al sole (per pro-durre vitamina D), e complementaria-mente la differente capacità di resiste-re ai danni da radiazione, ha condizio-nato le migrazioni dei popoli nel sensodella longitudine, selezionandone ilsuccesso di acclimatazione (Figura16). È accaduto che le popolazioni concute povera di melanina dovessero ac-cumularsi in vicinanza del circolo po-lare; ed è accaduto anche che in questepopolazioni i geni per i recettori per lavitamina D fossero, per così dire, stati-sticamente diversi e più efficienti. L’in-

verso è successo per le popolazioniche si sono accumulate in prossimitàdei tropici, per cui accade che il rachi-tismo si verifichi, nei Paesi industria-lizzati, quasi soltanto in soggetti di raz-za nera, e che i casi di ipervitaminosi Dsi siano verificati quasi esclusivamentein popolazioni nord-europee, in parti-colare in Gran Bretagna e nei Paesiscandinavi, che sono poi le sole popo-lazioni a pelle molto chiara. Questaevoluzione si è verificata, probabil-mente, per selezione, nelle popolazionicaucasiche successivamente emigrate,negli ultimi 5000 anni, dall’Asia occi-dentale e dall’Africa settentrionale,agricoltori la cui dieta era particolar-mente povera in vitamina D.

Il colore della pelle ha un rapportointrigante con la lebbra: tanto più scu-ra è la pelle, tanto minore è la probabi-lità di diventare lebbroso, a parità diesposizione al contagio. D’altro canto,la suscettibilità alla lebbra, come mo-strano gli studi sui gemelli, è per l’80%un carattere genetico. Si può avanzarela supposizione che questo dipendaproprio dalla qualità del recettore perla vitamina D, carattere che è forte-mente collegato con la funzione ma-crofagico-linfocitaria e indirettamentecon la qualità della risposta a batteri in-tracellulari, come la tubercolosi e lalebbra.

Se la melanogenesi e l’equilibrio trala necessità di utilizzare l’effetto biolo-gico dei raggi UV per la sintesi della vi-tamina D e il bisogno di protezione neiriguardi del danno immediato (ustio-ne) delle radiazioni stesse (melanoge-

nesi) possono avere condizionato neitempi medio-brevi alcune scelte mi-gratorie, un altro aspetto cruciale perla sopravvivenza nel lungo termine (tu-mori cutanei) risiede nella capacità diripararne i danni al DNA.

Le malattie della sintesi della melanina: albinismo e vitiligo

Le malattie della sintesi della mela-nina (Figura 17) sono l’albinismooculo-cutaneo (OCA-1, con difetto ditirosinasi, e OCA-2, tirosinasi-positivo)e la vitiligo, malattia poligenica multi-fattoriale che ha una genetica e una pa-togenesi in parte simili alla psoriasi. Inentrambe si può toccare con mano, perla maggior severità dell’insulto attini-co, l’importanza della protezione mela-ninica (Figura 18).


Focus

Figura 15. Il melanocita (freccia)e la colonnadei cheratinociti che sta sotto il suo controllo.

Figura 16. Distribuzione geografica del colore della pelle, classificato in otto gradazioni secondo la scala di Luschan (A). Distribuzione geograficadella componente principale dei dati climatici (B) (Da Cavalli-Sforza. Menozzi, Piazza: “Storia e geografia dei geni umani”).

Figura 17. Filiera della sintesi della melanina.

Cheratinociti

Melanosomi

Tirosinasi

Presintesi della melanina

Melanina

Melanocita

A B

Patologia legata alle varianti del recettore della vitamina D

I pediatri hanno sempre riservatogrande attenzione agli aspetti indivi-duali (e razziali) della iper/ipo-sensibi-lità alla vitamina D, che riguardanomolti aspetti, dalla capacità di assorbirei raggi ultravioletti che ne attivano lasintesi a partire dal colesterolo cutaneoalla efficienza dei meccanismi enzima-tici che portano al 25(OH)-colecalcife-rolo, alla sensibilità recettoriale. Le ri-cerche sulla genetica e sulle variantidel recettore DVr sono aumentate nellaletteratura recente con velocità espo-nenziale. Dunque sia il rachitismo delbambino (oggi presente in pratica solonei bambini di colore emigrati in Occi-dente) (Figura 19), sia l’osteoporosipost-menopausale (a distribuzione fa-miliare e associata al genotipo DVr), siai quadri da ipersensibilità alla vita-mina D (tipici della popolazione anglo-sassone e scandinava), dipendono, ol-tre che dalla esposizione al sole e/o dal-l’assunzione di vitamina D, dalle carat-teristiche del genotipo DVr.

Ma dipende dal genotipo VDr anchela capacità del macrofago di difenderel’organismo dalla tubercolosi (come èstato visto in alcuni gruppi etnici india-ni) o dalla lebbra, come si è detto più so-pra. Non è nota la relazione tra questogenotipo e la capacità di controllare lemalattie autoimmuni. Sappiamo però

che almeno una malattia autoimmunenon cutanea (il diabete di tipo 1), e piùcomprensibilmente la maggior partedelle malattie autoimmuni cutanee, so-no funzione sia della esposizione al so-le che della assunzione di vitamina (ri-cordate l’elioterapia e la vitaminotera-pia della tubercolosi nella prima metàdel secolo scorso? Sapienza popola-re...).

Le malattie da difetto di enzimi diriparazione del DNA: xerodermapigmentosum e sindrome di Cockayne

Le sindromi dovute a difficoltà nellariparazione del DNA hanno due tipi di-versi, entrambi drammatici, di manife-stazione clinica.

La prima è lo xeroderma pigmen-tosum (Figura 20), un’atroce malattiacutanea che si esprime con lesioni cro-stose sulle parti esposte (viso e mani) e,con il passare degli anni, con una dram-matica predisposizione ai tumori cuta-nei. Si verificano inoltre danni a caricodel SNC. Se ne possono differenziare 7gruppi (A-G), dovuti a diversi errori ge-netici riguardanti enzimi che provve-dono alla rimozione del DNA danneg-giato.

L’altra sindrome è conosciuta daglianni Trenta. È una sindrome dismorfo-genica, la sindrome di Cockayne (na-nismo, ritardo mentale, faccia da uccel-lo), che presenta tra i suoi sintomi unaspiccata fotosensibilità e, anch’essa,una predisposizione ai tumori. Se ne di-stinguono tre gruppi (A, B, C), ciascunocon un differente difetto a carico deglienzimi addetti alla riparazione dei geniattivamente trascritti.

La conoscenza di queste sindromi egli effetti di questi errori enzimatici so-no coerenti con tutto quello che sappia-mo (e anche con i dati epidemiologicidella relazione tra melanomi e ustionida sole e dell’aumento dei tumori cuta-nei nei Paesi più esposti agli effetti delbuco dell’azoto).

EPILOGO

Abbiamo fatto un lungo viaggio: at-traverso il tempo, le ere geologiche, l’e-voluzione delle forme viventi, le diverseetà dell’uomo; attraverso lo spazio geo-grafico, seguendo le migrazioni dellerazze per mare e per terra; attraversola clinica, attraverso i libri, attraverso lemolecole. Abbiamo viaggiato da dilet-tanti per materie poco note, la geneti-ca, la dermatologia, la medicina mole-colare. Abbiamo camminato con qual-che incertezza e forse con troppi zig-zag. Non sappiamo quanti lettori ci ab-biano seguiti fino alla fine. Sappiamoche il racconto del nostro viaggio di-venterà presto una cosa sorpassata,perché in pochi anni il mondo abitatonon sarà più lo stesso; l’atmosfera, i rag-gi solari, la pioggia, il clima saranno di-versi, le razze si saranno mescolate, maspecialmente molto prima le conoscen-ze della genetica e della medicina mo-lecolare avranno cambiato lanostra/vostra capacità di guardare lecose. Anche in questo sta il bello dellamedicina, e il senso del viaggiare e delraccontare.


Focus

Figura 20. Xeroderma pigmentosum.Figura 19. Rachitismo.

MESSAGGI CHIAVE

❏ Negli ultimi anni la lista dei geni re-sponsabili di malattie dermatologiche siè fatta lunga e complessa, con tuttaviapochi risultati di ricaduta sul versanteclinico.❏ Alcune malattie della cute apparten-gono alle malattie monogeniche esem-plari in quanto bene caratterizzate sulpiano molecolare.❏ Altre malattie sono poligeniche multi-fattoriali (acne, dermatite atopica, pso-riasi) e dipendono dalla interferenzacon alcune funzioni specifiche dellacute.❏ Queste sono: a) l’effetto barriera; b)la protezione meccanica; c) l’omeostasitermica; d) la protezione attinica.❏ La conoscenza delle funzioni speci-fiche della pelle consente una migliorecomprensione dei meccanismi delle pa-tologie, delle interazioni tra genetica eambiente, delle diversità razziali e delsuo significato evoluzionistico.

Figura 18. Vitiligine.

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