La dermatite atopica: dall’eziopatogenesi all’immunomodulazione … · 2017. 11. 22. · La...

Luglio 2004 Volume 4 Numero 3 Trends in Medicine 191

Rassegna

La dermatite atopica: dall’eziopatogenesiall’immunomodulazione topica

Maria Esposito, SergioChimentiClinica DermatologicaUniversità “Tor Vergata”Roma

Sergio ChimentiClinica DermatologicaUniversità degli Studi di Roma TorVergataPoliclinico di Tor VergataViale Oxford, 8100133 [email protected]

La dermatite atopica (DA) è una patologia cutanea ad elevata prevalenza che insorge generalmente nellaprima infanzia e può persistere nell’età adulta. La malattia ha andamento cronico e può avere un significativoimpatto sulla qualità di vita dei pazienti. Si tratta di una patologia multifattoriale le cui cause sono note solo inparte. I caposaldi del trattamento sono stati per anni gli antistaminici orali, i corticosteroidi per uso topico e gliemollienti. Recentemente, grazie all’aumento delle conoscenze fisiopatogenetiche, l’armamentario terapeuti-co si è arricchito di nuovi farmaci quali immunosoppressori, antimetaboliti e dei nuovi immunomodularoritopici (TIM).

Atopic dermatitis: from pathogenesis to topical immunomudulation

SummaryAtopic dermatitis (AD) is a common skin disorder that most often arises in infants and children, but canappear or persist into adulthood. It is a chronic condition and has an enormous impact on quality of life.Atopic dermatitis is a multifactorial disease with many pathogenetic aspects still unknown. The mainstayof therapy has been oral antihistamines, topical corticosteroids and emollients substances. In recent yearsnew management approaches have evolved in understanding of the pathophysiology of the disorder suchas the immunosuppressant drugs, antimetabolites, and the newest topical immune response modifiers(TIM).

Esposito M, Chimenti S. Atopic dermatitis: from pathogenesis to topical immunomudulation. Trends Med 2004;4(3):191-205.© 2004 Pharma Project Group srl

Key words:atopic dermatitis (AD)quality of lifeimmunosuppressant drugsantimetabolitestopical immune responsemodifiers (TIM)

La dermatite atopica (DA) èuna malattia cutanea infiam-

matoria a carattere cronico-re-cidivante altamente pruriginosa,che insorge generalmente nellaprima infanzia ma può persi-stere o anche esordire nell’etàadulta1. La malattia è frequen-temente associata con l’aumen-to dei livelli circolanti di immu-noglobuline IgE, con la presen-za di una storia personale o fa-miliare di DA, rinite allergica oasma. La diagnosi si basa sul ri-conoscimento di alcune carat-teristiche cliniche, variabili infunzione dell’età del paziente,dello stadio e della gravità del-la malattia (tabella 1). Sono statiindividuati due tipi di dermati-te atopica: una forma estrinse-ca, associata a sensibilizzazio-

ne IgE mediata, che riguarda il70-80% dei pazienti, ed unaforma intrinseca non IgE me-diata che coinvolge il restante20-30% dei pazienti3. L’interes-se per questa patologia scatu-risce dalla sua crescente preva-lenza e dai rilevanti effetti ne-gativi che può avere sulla qua-lità della vita.

Epidemiologia

Con una prevalenza del 10-20%nei bambini e dell’1-3% negliadulti la DA è un problema disanità pubblica4. Si osserva unalieve preponderanza di casi nelsesso femminile, con un rappor-to donna/uomo di 1,3:14. Negliultimi trent’anni la prevalenzadella malattia è aumentata di 2-

M. Esposito, S. Chimenti

192 Trends in Medicine Luglio 2004 Volume 4 Numero 3

3 volte nei Paesi ad economiaavanzata, mentre risulta moltopiù bassa nei Paesi meno indu-strializzati come Europa del-l’Est, Cina, Asia centrale ed Afri-ca. E’ stata dimostrata, inoltre,una maggior prevalenza nellearee urbane rispetto alle areerurali e nei ceti sociali più eleva-ti rispetto alle fasce di popola-zione meno agiate5.

Eziopatogenesi

La dermatite atopica è una pa-tologia ad eziologia complessamultifattoriale, in cui predispo-sizione genetica, alterazioni im-munologiche e fattori ambien-tali sono variamente coinvoltinella patogenesi.

Genetica

La malattia è geneticamente de-terminata, come si evince dalla

presenza nel 70% dei casi di unastoria familiare6. Si è osservatoche genitori affetti da DA, conuna più forte influenza mater-na, conferiscono un rischio piùalto alla prole di quanto fannogenitori con altre patologie ato-piche, quali asma o rinite aller-gica; questa osservazione sugge-risce l’esistenza di geni specificiper la dermatite atopica6. Alcu-ne regioni cromosomiche con-tengono geni candidati ad esse-re fisiopatologicamente rilevan-ti, in particolare geni per cito-chine ed interleuchine (IL) coin-volte nel meccanismo patogene-tico. Ad esempio sul cromoso-ma 5 (5q31-33) è stato eviden-ziato un cluster di geni per l’IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 e per il GM-CSF6. Si è osservato inoltre unlink tra il cromosoma 3 (3q21) ei livelli sierici della IgE. E’ inte-ressante notare che sono stati re-

Criteri maggiori Criteri minori

Prurito Iperreattività I tipo ed aumentati livelli IgE

Storia personale o familiare Allergie alimentari

di malattia atopica Intolleranza agli irritanti e alla lana

Morfologia e distribuzione tipica Predisposizione alle infezioni cutanee

delle lesioni Cheilite

Andamento cronico-recidivante Eczema dei capezzoli

Dermatiti aspecifiche di mani e piedi

Pitiriasi alba

Xerosi/Ittiosi

Cheratocono

Imbrunimento orbitale

Cataratta anteriore subcapsulare

Congiuntiviti ricorrenti

Segno di Dennie-Morgan (piega infraorbitaria)

Segno di Hertoghe (perdita da grattamento delle ciglia)

Pallore del viso

Pieghe anteriori del collo

Prurito alla sudorazione

Influenza di fattori ambientali ed emozionali sull’anda-mento dalla malattia

Cheratosi pilare (accentuazione perifollicolare)

Dermografismo bianco

Esordio nei primi anni di vita

Tabella 1. Criteri clinici per la diagnosi di dermatite atopica. La diagnosi è posta in presenza di almenotre criteri maggiori e tre criteri minori. (Adattata da Hanifin e Rajka 19802).

centemente individuati loci co-muni sul cromosoma 1 (1q21) e17 (17q25) coinvolti sia nella pa-togenesi della DA e che dellapsoriasi7.

Alterazioniimmunologiche

L’alterazione fondamentale nellapatogenesi della dermatite ato-pica è lo squilibrio Th1/Th2. Inparticolare, l’alterata sintesi diIgE è il risultato della disrego-lazione delle cellule T, che si ma-nifesta in un’anomala rispostainfiammatoria agli allergeni8.Nei soggetti sani, le risposteTh1, caratterizzate dalla produ-zione di Interferon γ (IFN-γ) edIL-12, sono prevalenti. Nei pa-zienti affetti da DA invece, siviene a creare un profilo altera-to di espressione citochinica; se-condo il modello patogeneticobifasico esisterebbe una predo-

Trattamento della dermatite atopica: dall’eziopatogenesi all’immunomodulazione topica


minanza in fase precoce di ri-sposta Th2 ed uno switch ver-so reazioni di tipo Th1 mediateda intensa produzione di IFN-γ in fase cronica8. A promuove-re tale trasformazione sembre-rebbe essere l’IL-12 prodottadalle numerose cellule presen-tanti l’antigene (APC) che com-pongono l’infiltrato infiamma-torio9.Le cellule Th2 secernono in ec-cesso IL-4, IL-5, IL-6, IL-10,IL-13 e sono responsabili delladisregolazione immunologica.Al contrario, le cellule Th1 conla produzione di IFN-γ, inibi-scono le risposte IgE-mediate elo sviluppo di cellule Th210.Queste alterazioni immunologi-che sono di estrema importan-za, infatti, l’iperproduzione del-le interleuchine Th2 promuovelo switch isotipico verso le IgE,induce l’espressione di moleco-le di adesione vascolare, comeVCAM-1 ed altre, coinvolte nel-l’infiltrazione eosinofila, ed è re-sponsabile della down-regula-tion delle citochine prodottedalle cellule Th1. L’iperattivazio-ne Th2 sembra essere quindidirettamente responsabile dellaformazione dell’infiltrato in-fiammatorio cutaneo, dell’au-mento dei livelli di IgE e dell’eosinofilia. Il riscontro di bassilivelli sierici di IFN-γ, in faseacuta, potrebbe esser determi-nato da un deficit di IL-18, uninduttore della produzione diIFN-γ11,12.

Fattori ambientali

A dimostrazione dell’importan-za del fattore ambientale, unostudio comparativo svolto nellaGermania dell’est e dell’ovest hadimostrato che le abitudini divita e l’ambiente svolgono unruolo determinante nell’espres-sione delle patologie allergichee della DA13. In particolare lostile di vita “occidentale” sem-

brerebbe legato all’insorgenza dialcune patologie allergiche. Al-cuni Autori chiamano in causala cosiddetta “ipotesi igienica”,secondo la quale un ridotto nu-mero di infezioni durante l’in-fanzia e l’assenza di segnali po-larizzanti le cellule Th1 deputa-te alla difesa, potrebbe predi-sporre ad un aumento di rispo-ste allergiche di tipo Th214.

Fattori alimentari

Allergeni alimentari possonoindurre manifestazioni eczema-tose e contribuire a determina-re la severità delle lesioni cuta-nee in circa il 40% dei bambiniaffetti15. Tuttavia, l’argomento èmolto dibattuto, infatti, non esi-ste ancora accordo tra gli espertisul ruolo degli alimenti nellapatogenesi della malattia. Tradi-zionalmente, gli alimenti chia-mati in causa sono il latte vacci-no ed i suoi derivati, l’uovo, ilpesce, il pomodoro e le arachi-di. Va sottolineato tuttavia, cheil riscontro di IgE specifiche(RAST) contro un alimentonon implica che esso sia coin-volto nel processo patogeneti-co16,17.Nonostante la tendenza allaiperproduzione di IgE, la DAnon rappresenta un puro feno-meno di ipersensibilità di tipoimmediato ed infatti, nella mag-gioranza dei casi, l’introduzionedell’allergene alimentare deter-mina la comparsa di un infiltra-to mononucleare solo a distan-za di 24-48 ore. In soggetti alta-mente sensibilizzati ed in parti-colare in età infantile, però, nonè raro osservare un rush cutaneoimmediatamente dopo l’assun-zione di determinati alimenti.

Aeroallergeni

In pazienti affetti da DA sensi-bilizzati, in seguito a prove discatenamento indotte dall’inala-zione bronchiale o intranasale di

aeroallergeni, si può osservare lacomparsa di lesioni cutanee ec-zematose e prurito18. Inoltre,l’applicazione epicutanea di ae-roallergeni, quali polvere di casa,graminacee, forfore animali eacari mediante patch test su cuteindenne, può determinare lariaccensione di lesioni eczema-tose nel 30-50% dei casi19,20. Èstato dimostrato che il grado disensibilizzazione IgE mediataverso aeroallergeni è direttamen-te correlato alla gravità dellaDA21. Inoltre, l’isolamento a li-vello delle lesioni cutanee di cel-lule T che rispondono selettiva-mente al Dermatophagoides pte-ronyssinus e ad altri aeroallergeniconferma che la risposta immu-ne a livello della cute di pazienticon DA può esser determinataanche da aeroallergeni22.

Agenti infettivi

I pazienti con dermatite atopi-ca hanno un’aumentata suscet-tibilità alle infezioni batterichee fungine. In particolare, è statosottolineato il ruolo di Staphilo-coccus aureus, batterio che accen-tua e mantiene la flogosi cuta-nea attraverso la produzione disuperantigeni che stimolano l’at-tivazione immunologica23,24 e diPityrosporum orbicolare (Malasseziafurfur). Quest’ultimo microrga-nismo è presente frequentemen-te nelle zone seborroiche, sulcuoio capelluto e nelle forme didermatite della testa e del collo.

Alterazioni della barrieracutanea

L’alterazione funzionale dellabarriera cutanea sembra dovuta

La dermatite atopica è unamalattia a patogenesi mul-tifattoriale, che può avereun impatto significativosulla qualità di vita delpaziente.



ad un alterato contenuto di lipi-di, in particolare di sfingolipidi.Recentemente è stata messa inevidenza in questi soggetti la ri-dotta concentrazione delle cera-midi epidermiche e l’alterataconversione dell’acido linoleni-co in acido γ-linolenico25. Talianomalie si esprimino clinica-mente in estrema secchezza cu-tanea o xerosi, nell’aumentataperdita transepidermica di acquaed in una esagerata irritabilitàcutanea26.

Figura 1. Caratteristiche cliniche della dermatiteatopica. In (a) DA con esteso interessamento delviso in un neonato. In (b) lesioni eritemato-lichenificate, con escoriazioni da grattamento del-la regione del collo, in ragazzo di 16 anni. In (c) e(d) lesioni croniche eritemato-papulose a carico ditronco e arti inferiori in soggetti adulti. In (e) ecze-ma cronico delle mani.

B

D E

Manifestazioni cliniche

Nella fase di esordio e nelle ria-cutizzazioni, le lesioni hanno ca-rattere eritemato-essudativo,mentre nella forma cronica as-sumono un aspetto scarsamen-te eritematoso, con prevalenzadi lesioni papulose, lichenifica-zione e lesioni da grattamento.La xerosi cutanea ed il pruritosono le caratteristiche invariabil-mente presenti in tutte le formedi DA. La distribuzione delle

lesioni ed il pattern di reattivitàcutanea variano con l’età delpaziente e l’attività della malat-tia. La maggior parte dei pazientipresenta manifestazioni primadei 12 anni: il 60% entro il pri-mo anno, il 30% entro i 5 anni,il 10% tra 5 e 20 anni. Tuttavia,nel 60% circa dei casi ad esor-dio infantile si assiste alla remis-sione clinica prima dell’adole-scenza4.Nei primi due anni di vita, lelesioni eczematose della DA

C

A



coinvolgono prevalentemente ilviso, specialmente le guance ela fronte, con risparmio eletti-vo della sede periorale e dei sol-chi nasogenieni (figura 1a). Daidue anni di età all’adolescenzale sedi tipiche sono rappresen-tate dalle regioni flessorie degliarti superiori ed inferiori, dallecaviglie, dalle regioni laterali delcollo (figura 1b).Nell’adolescente e nell’adulto lamalattia presenta estremo poli-morfismo clinico. Le sedi piùtipiche sono rappresentate daalcune aree del viso, quali la re-gione periorale, la fronte ed inparticolare le palpebre. Nelleforme più gravi si ha interessa-mento diffuso del tronco e de-gli arti (figura 1c e d). In moltipazienti adulti, un eczema cro-nico delle mani può rappresen-tare la manifestazione primariadella malattia (figura 1e).

Trattamento

L’approccio ideale al trattamen-to prevede un intervento inte-grato che coinvolga la cura quo-tidiana della cute, in particolarenel bambino, l’individuazione el’allontanamento dei fattori sca-tenanti ed una corretta terapiafarmacologica: questa è volta acontrastare la malattia e le fre-quenti sovrainfezioni batterichee virali. Fattori irritativi, qualisaponi e detergenti, il contattocon sostanze chimiche presentinei diversi prodotti per l’igiene,il fumo ed alcuni indumentipossono peggiorare la xerosi.Vanno preferiti detergenti conscarso potere delipidizzante edun pH neutro.

Identificazione ed allon-tanamento dei fattoriscatenanti

Attraverso un’accurata anamne-si e l’esecuzione di specifici testallergologici (Prick Test, Rast,

Atopy Patch Test, prove di sca-tenamento orale ed intranasale)è possibile individuare gli aller-geni potenzialmente responsa-bili delle manifestazioni clinichedella malattia.Di norma diete di esclusionemolto drastiche non comporta-no alcun miglioramento signifi-cativo della sintomatologia edanzi possono determinare gravideficit nutrizionali27. Al contra-rio, l’esclusione dalla dieta di ali-menti individuati attraverso testcontrollati, determina un evi-dente miglioramento clinico.Molti bambini allergici ad ali-menti superano questa loroipersensibilità nei primi anni divita, rendendo questo fattorescatenante meno cruciale in etàadulta.Un’attenta bonifica dell’ambien-te domestico comporta, in pa-zienti sensibilizzati all’acaro del-la polvere, un netto migliora-mento delle condizioni cliniche.L’efficacia dell’immunoterapiaspecifica con aeroallergeni neltrattamento della DA non è sta-ta ancora dimostrata con certez-za.

Terapia tradizionale

Catrame

Sebbene l’impiego dei catramivegetali sia oggi molto limitato,il loro utilizzo storicamente harappresentato una valida opzio-ne nel trattamento della DA. Lepreparazioni a base di catramepossiedono un effetto cutaneoanti-pruriginoso ed anti-infiam-

matorio, ma hanno minore ef-ficacia rispetto ai corticosteroi-di topici28. Inoltre il trattamen-to può favorire l’insorgenza difenomeni di fotosensibilizzazio-ne e follicoliti batteriche. Esisteinoltre il rischio teorico che l’im-piego di catrame si associ allosviluppo di alcune neoplasiecutanee.

Wet Wrap Therapy

Tale modalità di trattamento,prevalentemente diffusa nei pa-esi del nord Europa, consistenell’impiego di un bendaggiocon garza tubulare inumiditacon acqua, eventualmente in as-sociazione a medicamenti topi-ci29. Tale sistema di trattamentotrova indicazione particolare nelneonato; il bendaggio consentedi aumentare l’idratazione dellacute, di creare una barriera neiconfronti dei microtraumi e delgrattamento e di ridurre pruritoed infiammazione. In particola-re se ne consiglia l’impiego du-rante le ore notturne per i pa-zienti soggetti a grattamento in-volontario, principalmente per lelocalizzazioni del viso e degliarti.

Corticosteroidi

Il trattamento con corticosteroi-di topici ha rappresentato il gol-den standard nel trattamentodella dermatite atopica per ol-tre 40 anni. A partire dal 1960sono stati condotti numerositrials clinici sull’efficacia e la si-curezza dei corticosteriodi nelledifferenti formulazioni e classidi potenza30. Tuttavia, tali studispesso presentano errori meto-dologici, casistiche e tempi ditrattamento limitati, rendendodifficile un giudizio di efficaciaunivoco.Gli effetti collaterali degli ste-roidi topici sono direttamentecorrelati alla potenza d’azionedella molecola impiegata e alla

Nella scelta del trattamen-to va effettuato un bilan-cio tra l’efficacia terapeu-tica, la necessità di terapiea lungo termine e il rischiodi effetti collaterali.



durata del trattamento. I prin-cipali sono: atrofia cutanea, so-vrainfezioni batteriche e virali,strie rubre, discromie, telean-gectasie, acne, ipertricosi e der-matiti da contatto sono i più fre-quenti. Per tale motivo è neces-sario sensibilizzare il pazientecirca tali rischi ed effettuare unbilancio tra i benefici, la neces-sità di una terapia a lungo ter-mine ed il rischio di effetti col-laterali talvolta irreversibili.In ragione di queste considera-zioni, si preferisce impiegare icorticosteroidi prevalentemen-te nel controllo delle fasi acutee delle esacerbazioni della sin-tomatologia. Inoltre, è preferi-bile utilizzare steroidi moltopotenti solo per periodi brevi,nelle aree di lichenificazione,con esclusione del viso e dellepieghe cutanee. Per evitare le re-crudescenze alla sospensione èimportante, oltre alla riduzionescalare delle dosi, l’intensifica-zione del trattamento locale conidratanti ed emollienti.

Antistaminici

Sebbene non sia completamen-te chiarito l’esatto meccanismodel prurito nella DA, esso rap-presenta uno dei caratteri distin-tivi della malattia. Gli antistami-nici agiscono attraverso il bloc-co dei recettori di tipo H1 deimastociti dermici. Sebbenel’istamina sia soltanto uno deinumerosi mediatori del prurito,un discreto numero di pazientitrae giovamento dal trattamen-to con antistaminici.Gli antistaminici di seconda ge-nerazione, quali terfenadina, lo-ratadina, azelastina, fexofenadi-na, cetirizina, levocetirizina edebastina hanno scarsi effetti se-dativi e possiedono altresì unmodesto effetto antinfiamma-torio, inibendo il rilascio dei me-diatori della flogosi e della che-miotassi leucocitaria31.

I lavori di recente pubblicazio-ne sull’efficacia dei nuovi anti-staminici sul controllo del pru-rito sono discordanti e nel 1999un vasto lavoro di revisione sul-l’efficacia degli antistaminicinon sedativi ha messo in eviden-za che non esistono valide pro-ve che supportino il loro uso neltrattamento del prurito associa-to alla DA32.

Antibiotici topici

Nel trattamento dei pazientiscarsamente controllati che ma-nifestano una colonizzazione ouna infezione da S. aureus, è uti-le l’impiego di antibiotici per viatopica33. Per lesioni impetiginiz-zate di tipo localizzato mupiro-cina ed acido fusidico sembre-rebbero più adatti, mentre, incaso di estesa superinfezione daparte di colonie di S. aureus sen-sibili, risulta utile un ciclo di te-rapia antibiotica di tipo sistemi-co con eritromicina o nuovimacrolidi (azitromicina e clari-tromicina); in caso di resistenzaai macrolidi, vanno preferite lepenicilline penicillasi-resistenti ele cefalosporine di prima gene-razione34. Nei pazienti nei qualisi sospetti un’infezione da Ma-lassezia furfur ed altri dermatofi-ti è prudente effettuare un ciclodi trattamento con antimicoticitopici o sistemici34.

Nuove terapie

Nel corso degli ultimi anni sonostati impiegati con successo nu-merosi farmaci in grado di in-terferire direttamente con i mec-canismi immunologici alla basedella malattia, in particolare gliimmunosoppressori, ciclospori-na A ed antimetaboliti (azatio-prina, micofenolato-mofetil,methotrexate). Molto recente-mente molecole ad attività im-munomodulante, ampiamenteutilizzate nei trapianti, sono sta-

te formulate in preparazioni peruso topico (tacrolimus epimecrolimus). Riferiremo inol-tre sull’impiego della fototera-pia e sui nuovissimi farmaci incorso di sperimentazione(IFN-γ, antagonisti dei leuco-trieni e delle fosfodiesterasi,anti-TNFα).

Immunomodulatori topici

Nell’ultimo decennio si è avutauna progressiva evoluzione deifarmaci immunomodulatori,molecole ad elevata selettivitàd’azione che agiscono a montedei processi patogenetici e che,pertanto, sono dotati di effica-cia e tollerabilità superiore ri-spetto ai tradizionali farmaci an-tinfiammatori. L’introduzionedegli immunomodulatori topici(TIM) nel trattamento della DArappresenta un enorme pro-gresso nella gestione della ma-lattia35.I due principali farmaci appar-tenenti a questa categoria sonoil tacrolimus ed il pimecrolimus.Il loro meccanismo d’azione èin parte sovrapponibile a quel-lo della ciclosporina A (CsA)36.Esistono alcune importanti dif-ferenze tra TIM, ciclosporina Ae corticosteroidi in quanto a ca-ratteristiche fisiche, meccanismifarmacodinamici ed effetti col-laterali (tabella 2).La possibilità di impiego in for-mulazione topica del tacrolimuse del pimecrolimus è determi-nata da alcune caratteristiche fi-siche di tali molecole, quali ilbasso peso molecolare e l’ele-vata lipofilia, che ne consento-no l’attraversamento della bar-riera cutanea e delle membranecitoplasmatiche35. Entrambiquesti farmaci agiscono iniben-do le funzioni della calcineuri-na (Cn), una proteina citopla-smatica ad attività fosfatasica,attraverso la formazione di uncomplesso tra il farmaco ed una



proteina citoplasmatica notacome proteina legante, laFKBP-12, una macrofillina di12kD. Il complesso che si vienea creare blocca l’attività della cal-cineurina, interferendo con ilmeccanismo di attivazione delfattore nucleare di attivazionedei linfociti T (NFAT). Ciò de-termina la conseguente inibizio-ne della produzione dell’IL-2,che rappresenta il principale fat-tore di stimolazione autocrinadei linfociti T, nonché di IL-3,IL-4, IL-5, GM-CSF e TNF-α,anch’esse coinvolte nel proces-so flogistico35,36 (figura 2).L’impiego di tali molecole puòessere vantaggioso nel tratta-mento di pazienti che non ri-spondano in modo soddisfa-cente agli steroidi, che abbianomanifestato effetti collaterali,che siano reticenti al loro utiliz-zo oppure nel trattamento del-le dermatiti del viso e del collo,aree soggette ad atrofia cutaneae sovrainfezioni da prolungatoimpiego di steroidi. L’utilizzo ditali farmaci sembra molto van-taggioso anche nella terapia dimantenimento e nella preven-zione delle recidive.

Tacrolimus Pimecrolimus Ciclosporina A IdrocortisoneFK506 SDZ ASM 981

Peso Molecolare 822,5 Da 810,48 Da 1203 Da 362 Da

Permeabilità SI SI NO SIattraverso la cute

Atrofia cutanea NO NO NO SI

Target FKBP FKBP Ciclofillina Recettore nucleare(macrofillina- 12) (macrofillina-12) dei corticosteroidi

Meccanismo Inibizione Inibizione Inibizione Blocco attivitàd’azione Calcineurina Calcineurina Calcineurina trascrizionale

Blocco NFAT Blocco NFAT Blocco NFAT sulle citochine esul collagene

Effetti ↓ IL-2, IL-3, ↓ IL-2, IL-3, ↓ IL-2,IL-3, ↓ IL-1, IL-2,IL-4, IL-5, IL-4, IL-5, IL-4, IL-5, IL-6,

GM-CSF, TNFα GM-CSF, TNFα GM-CSF, TNFα IFN-α, TNFα

Tabella 2. Confronto tra caratteristiche degli immunomodulatori topici, della ciclosporina A edell’idrocortisone.

Tacrolimus

Il tacrolimus (FK 506), nelle dueformulazioni topiche oggi di-sponibili (0,03% e 0,1% unguen-to) è il primo immunomodula-tore topico (TIM) non steroideospecificamente sviluppato per iltrattamento della dermatite ato-pica. Il principio attivo è statooriginariamente isolato dalloStreptomyces tsukubaensis, un eu-

batterio miceliale identificatoper la prima volta in Giappone.Come precedentemente dettograzie alla elevata lipofilia ed albasso peso molecolare è in gra-do di penetrare attraverso lacute, in particolare nelle sedi dilesione35,36.Efficacia. Il farmaco ha otte-nuto in Italia la prima autoriz-zazione nel febbraio del 2002,ed attualmente è commercializ-

Figura 2. Meccanismo d’azione degli immunomodulatori topici (TIM)e della ciclosporina A nella dermatite atopica.

Ciclosporina

TacrolimusPimecrolimus

↓↓↓↓↓ IL-2

↓IL-3, IL-4, IL-5,GM-CSF, TNFα

CyP

NF-AT

gene IL-2

Cn

FkBP



zato in due formulazioni (0,03%e 0,1%), indicate per il tratta-mento della DA nell’adulto.Numerosi studi clinici ne han-no confermato l’efficacia e lasicurezza sia in età adulta chepediatrica37-41. I risultati del pri-mo importante studio europeosono stati resi noti nel 199742.Questo studio ha mostrato unariduzione media della gravitàdelle lesioni del 67%, 83% e75% nei tre gruppi di pazientiche applicavano il farmaco aconcentrazione rispettivamentedello 0,03%, 0,1% e 0,3%, sen-za differenza di efficacia nellevarie sedi trattate. L’irritazionelocale nella sede di applicazioneè risultato il principale effettocollaterale.In seguito, altri studi di fase II,condotti su campioni più ampied anche su casistiche pediatri-che hanno confermato l’effica-cia e la tollerabilità del farmaco,senza differenze significative trala formulazione 0,1% e 0,3%. Inbase a tali evidenze, le formula-zioni 0,03% e 0,1% sono stateprescelte per le valutazioni ne-gli studi clinici di fase III con-dotti negli anni successivi. Talistudi hanno definitivamente va-lidato l’efficacia del tacrolimusnella DA. Dati significativi sonostati ottenuti da Hanifin e colla-boratori su pazienti adulti conlesioni di grado moderato-seve-ro ed estensione >45% della su-perficie corporea43. I risultati diquesto studio sono riportati infigura 3. Sia negli adulti che neibambini il trattamento è risulta-to associato ad un rapido con-trollo della malattia, paragona-bile a quello ottenuto con l’im-piego di corticosteroidi topici dimedia ed alta potenza, con be-neficio significativo sui sintomie sulle manifestazioni clinichegià durante i primi 7 giorni ditrattamento; nei pazienti adultiil mantenimento dell’efficacia

persiste fino a 12 mesi.Tacrolimus unguento alla con-centrazione dello 0,03% è statoapprovato nel bambino (2-15anni) per la terapia a breve ter-mine delle forme moderate-gra-vi o nella terapia a lungo termi-ne di tipo intermittente. In fi-gura 4 è riportato il caso di unanostra paziente di 5 anni primae dopo trattamento con tacroli-mus.In uno studio condotto su 351bambini con età media di 6 anni(range 2-15 anni) sono stati os-servati tassi di risposta clinica,intesi come miglioramento del-le elsioni e del prurito >90% ri-spetto al basale in circa il 30%dei trattati44.Effetti collaterali. La sensazio-ne locale di bruciore è l’eventoavverso più frequente (47%-58%)37. Alcune casistiche ripor-tano anche una maggior fre-quenza di infezioni cutanee, inparticolare di eczema erpeticumed herpes simplex. Questo datotuttavia non è apparso rilevante

nel più recente studio condottospecificamente su questo aspet-to. Su complessivi 1554 pazien-ti trattati con entrambe le for-mulazioni non si è osservato al-cun aumento significativo deltasso di infezioni, nè in pazientiadulti nè nei bambini (figura 5).A causa dell’aumentata inciden-za di tumori cutanei non mela-nocitari registrata tra i pazientisottoposti a trapianto d’organoe trattati con tacrolimus per viasistemica, è consigliata la foto-protezione delle aree cutaneetrattate.I numerosi studi di tollerabilitàdella formulazione topica han-no dimostrato che la sommini-strazione di tacrolimus non al-tera i livelli di immunoglobulinecircolanti, non modifica i valoridelle sottopopolazioni linfocita-rie, non interferisce con le rispo-ste immunologiche e non deter-mina effetto immunosoppressi-vo sistemico45. Inoltre, a diffe-renza degli steroidi topici, anchenel trattamento molto prolun-

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Placebo

Unguento 0,3%

Unguento 0,1%

Responder

(%)

≥90% ≥50%

Miglioramento (rispetto basale)

Figura 3. Risposta clinica dopo 12 settimane di trattamento contacrolimus unguento. Endpoint erano estensione delle lesioni eprurito, con valutazione sia oggettiva che soggettiva. (Hanifin etal.43).



gato non si verifica atrofia insede di applicazione, con possi-bilità di impiego anche nelle le-sioni del viso e delle palpebre39.Benché valori ematici elevati ditacrolimus non sono mai statiosservati, ad eccezione di casisporadici nelle fasi iniziali di trat-tamento, tale rischio va comun-que considerato in bambini conforme molto estese45. In situa-zioni a rischio di assorbimentosistemico va perciò sempre con-siderata la possibilità di moni-toraggio dei livelli ematici delfarmaco.

PimecrolimusIl pimecrolimus (SDZ ASM981) è un’immunomodulatoretopico non steroideo, apparte-nente alla categoria dei macroli-di naturali derivante dal fungoStreptomyces hygroscopicus var.Ascomyceticus40,46. I primi trialsclinici sull’efficacia del farmaconella DA risalgono al 199846;negli anni successivi sono staticondotti vasti studi multicentri-ci di fase III. Pimecrolimus nel-la formulazione in crema allo0,2%, 0,6% e 1% si è dimostra-to superiore al placebo e dotatodi buona attività nel controllodelle manifestazioni cliniche.Nella formulazione all’1% hadimostrato un’efficacia superio-

re al betametasone con effetticollaterali nettamente inferiori48.Altri studi, dedicati all’impiegodel farmaco in pazienti di etàcompresa tra i 3 mesi ed i 18anni hanno mostrato che l’ap-plicazione 2 volte al giorno per6 settimane consente di ottene-re miglioramenti significativi giàalla fine della prima settimana,con una quota di pazienti che ot-tiene remissione completa osemi-completa variabile dal 12%

al 17%49. Pimecrolimus cremaall’1% è approvato in molti Pae-si, ma non ancora in Italia, perla terapia a breve termine e neltrattamento intermittente a lun-go termine della DA lieve e mo-derata nei pazienti di età supe-riore ai due anni.

Immunosoppressori

Nei pazienti con forme severee/o resistenti ad altri trattamen-ti, si dimostrano utili i farmaci

30

25

20

15

10

5

0

Infe

zio

ni (f

requenza %

)

Placebo

Unguento 0,3%

Unguento 0,1%

Adulti Bambini

p=n.s. p=n.s.

Figura 5. Tassi di infezione registrati dopo 12 settimane di tratta-mento con tacrolimus. (Fleischer et al.47).

Figura 4. Bambina di 5 anni con lesioni eritematose della regione flessoria prima (a) e dopo 15 giornidi trattamento con tacrolimus 0,03% (b).



in grado di inibire la rispostacellulare T-mediata ed il rilasciodi citochine pro-infiammatorie.

Ciclosporina-A

La Ciclosporina-A (CsA) è unamolecola peptidica di originefungina, dotata di attività immu-nosoppressiva sui linfociti T edi effetto antinfiammatorio sullecellule effettrici della flogosi.Inizialmente il farmaco è statoimpiegato nella prevenzione enel trattamento delle reazioni dirigetto dei trapianti d’organo; inseguito ne è stato esteso l’impie-go a numerose patologie immu-nomediate, comprese alcunedermatosi36. Il primo studio cli-nico controllato contro placebosull’impiego della CsA (5 mg/kg) nella DA grave dell’adultorisale al 199150: il farmaco si èdimostrato efficace nel ridurreil prurito già nel corso della pri-ma settimana di trattamento,con progressivo miglioramentodelle manifestazioni cliniche nelcorso del primo mese51. Gli ef-fetti collaterali (incremento de-gli indici di funzionalità renale,aumento dei valori pressori,ipercolesterolemia, ipertriglice-ridemia, cefalea, parestesie, iper-plasia gengivale) sono risultatipoco frequenti, dose dipenden-ti e reversibili alla sospensionedel trattamento52. Negli annisuccessivi numerosi lavori scien-tifici ed in particolare una Con-sensus Conference europea nehanno confermato l’efficacia ela sicurezza in questa patologia,benchè non vi fosse accordogenerale circa schemi e tempi ditrattamento53-57. Per alcuni Au-tori, infatti, era preferibile l’im-piego di bassi dosaggi (2-2,5mg/Kg/die) allo scopo di mi-nimizzare il rischio di effetti ne-frotossici, per altri invece il do-saggio pieno (2,5-5 mg/Kg/die)garantiva una risposta più rapi-da, con effetti collaterali rari e

comunque ben controllabili,consentendo di migliorare lagestione della malattia con be-neficio significativo sulla quali-tà di vita. Altri Autori, inoltre,hanno proposto l’impiego di do-saggi fissi, indipendenti dal pesocorporeo, di 300 mg/die nei casipiù gravi o di 150 mg/die neicasi in cui sia necessario un piùattento monitoraggio degli ef-fetti renali, cardiovascolari oematologici. Nella nostra espe-rienza la dose di 2,5-5 mg/Kg/die, impiegata per cicli di tratta-mento di breve durata (3-5mesi), sembra essere più adattaal controllo dei casi di DA gra-ve e resistente al trattamentoconvenzionale, purchè venganoeffettuati controlli periodici co-stanti e scrupolosi per la possi-blile insorgenza di effetti colla-terali.I trials clinici condotti su casi-stiche pediatriche hanno mo-strato risultati molto soddisfa-centi, sovrapponibili a quelli ri-scontrati nell’adulto sia in termi-ni di efficacia e sicurezza che dimiglioramento della qualità divita. I casi canditati al trattamen-to con CsA in età pediatricasono quelli con esteso e graveinteressamento della superficiecutanea, resistenti alle terapietradizionali, caratterizzati da di-sturbi del sonno, interferenzacon le attività quotidiane, conl’apprendimento e significativoimpatto sulla qualità di vita delbambino e della famiglia56,57. Lanostra esperienza di impiegodella CsA nella DA si è svilup-pata nell’arco degli ultimi 10anni. Sono stati trattati nume-rosi pazienti affetti da DA gra-ve, con coinvolgimento cutaneosuperiore al 60% della superfi-cie corporea, con manifestazio-ni cliniche e sintomatologia pru-riginosa resistenti ai trattamenticonvenzionali. Lo schema im-piegato era di tipo intermitten-

te, con cicli di trattamento delladurata di 3-5 mesi alla dose di2,5-5 mg/kg/die e riduzionescalare di 0,5-1 mg/kg/die ognidue settimane dopo il raggiun-gimento dell’effetto terapeutico.Ai pazienti veniva richiesto ilcontrollo mensile per le valuta-zioni di efficacia ed il monito-raggio dei possibili eventi av-versi tramite l’esame clinico ela lettura degli esami ematochi-mici.Sono stati esclusi dalla terapia ipazienti affetti da ipertensionearteriosa grave e resistente, in-sufficienza cardiaca, renale oepatica, dislipidemie, infezionigravi, malattie neoplastiche edimmunosoppressione; viceversala gravidanza non rappresenta-va una controindicazione asso-luta.L’efficacia terapeutica si è dimo-strata elevata: in particolare ilmiglioramento della sintomato-logia pruriginosa è apparso si-gnificativo nella quasi totalità deipazienti già dai primi giorni ditrattamento, così come si è os-servato precocemente il rallen-tamento nella comparsa di nuo-ve lesioni, in genere con carat-teristiche di gravità minore. Conil proseguire della terapia e la ri-duzione del grattamento l’effi-cacia clinica raggiunge il suomassimo, offrendo ai pazientiperiodi anche prolungati di be-nessere. Alla sospensione, so-prattutto nelle forme più gravi,le recidive si sono manifestatenell’arco di 30-40 giorni, gene-ralmente con sintomatologiameno intensa rispetto alle con-dizioni di base e facilmente con-

Il trattamento con ciclospo-rina si dimostra altamenteefficace sotto il profilo cli-nico e di qualità della vita.



trollabili con trattamenti topicidi mantenimento.Il trattamento si è dimostratomaneggevole ed il grado di sod-disfazione dei pazienti è risulta-to molto elevato.Gli effetti collaterali prevalente-mente osservati sono rialzo deivalori pressori, ipertrigliceride-mia, ipercolesterolemia, incre-mento degli indici di funziona-lità renale, iperplasia gengivale,irsutismo, cefalea e parestesie.Tali effetti, osservati in un esi-guo gruppo di pazienti, si sonodimostrati lievi e reversibili neicasi in cui è stata necessaria lasospensione del trattamento.Alla luce di tali valutazioni ed inconsiderazione della ormai va-sta esperienza d’impiego acqui-sita dai dermatologi nel corsodegli ultimi dieci anni, la CsA vaconsiderata come trattamentosistemico di scelta della DA gra-ve e resistente, sia in età adultache nei bambini.

Micofenolato mofetil

Il micofenolato è un inibitoredella biosintesi delle purine neilinfociti B e T, con azione mol-to selettiva mediata dalla formametabolicamente attiva del far-maco, l’acido micofenolico.Nonostante la scarsità degli stu-di finora pubblicati e la mancan-za di casistiche ampie, i risultatifinora ottenuti con questa mo-lecola sembrano incoraggianti.È stato dimostrato che il tratta-mento breve con micofenolato(2 g/die) in monoterapia provo-ca la remissione delle lesionicutanee negli adulti affetti da DAresistenti ad altri trattamenti. Ilmicofenolato sembra possede-re una buona tollerabilità ed unelevato rapporto rischio/bene-ficio58. Alla sospensione del trat-tamento, che nella maggior par-te dei Centri ha una durata di cir-ca 8 settimane, i pazienti in re-missione clinica mantengono i

benefici per periodi duraturi. Incaso di mancata risposta dopole prime 4-8 settimane, l’assun-zione del farmaco deve essereinterrotta58.

Methotrexate

E’ un antimetabolita con unpotente effetto inibitorio sullasintesi delle citochine pro-in-fiammatorie e sulla chemiotassicellulare. Il farmaco è stato im-piegato nei pazienti con formegravi e resistenti ad altri tratta-menti59. Gli studi ad oggi dispo-nibili risultano tuttavia scarsi.

Azatioprina

Si tratta di un analogo purinicocon effetto anti-infiammatorioed anti-proliferativo, efficace neltrattamento della DA grave.Sebbene il suo utilizzo nella pra-tica clinica sia diffuso soprattut-to nei Paesi anglosassoni, fino-ra sono stati pubblicati pochistudi clinici controllati nella der-matite atopica60. Il farmaco èutilizzato alla dose di 2,5 mg/kg/die. Disturbi gastro-intesti-nali, leucopenia ed incrementodegli enzimi epatici rappresen-tano gli eventi avversi più fre-quenti e la concentrazione ema-tica della tiopurin-metiltransfe-rasi costituisce un indice predit-tivo del rischio individuale disviluppare effetti collaterali.

Fototerapia

E’ osservazione comune che laradiazione solare abbia efficaciaterapeutica nei pazienti con DA.A partire dal 1970 la fototera-pia con lampade a fluorescenzae spettro di emissione ben defi-nito è stata inserita nel tratta-mento di diverse patologie der-matologiche. La fototerapiaUVB ed UVA a banda larga e lafotochemioterapia con psorale-ni più UVA (PUVA-terapia) rap-presentano le modalità fotote-rapiche classiche per il tratta-

mento della dermatite atopica.Negli ultimi anni si è assistitoanche all’introduzione degliUVB a banda stretta (311 nm)e degli UVA-1 (340-400 nm),nonché della fotoferesi e dellacombinazione di UVA conUVB61-64. La fotochemioterapiacon psoraleni ed UVA é riser-vata a pazienti con forme gravie diffuse, sebbene siano neces-sari ulteriori studi comparativiper meglio valutare rischi, bene-fici ed indicazioni di questa me-todica nella dermatite atopica62.La fotoferesi extracorporeaconsiste nell’attraversamento daparte di leucociti trattati conpsoralene di un sistema extra-corporeo a raggi UVA65. E’ sta-to infatti descritto in letteraturail miglioramento dei sintomi as-sociato alla riduzione della con-centrazione delle IgE sieriche inalcuni pazienti affetti da formesevere e resistenti di DA trattaticon fotoferesi extracorporea inassociazione al trattamento concorticosteroidi topici.Seguendo il modello patogene-tico bifasico della malattia è pos-sibile suddividere le diversemodalità fototerapiche in baseal momento clinico della malat-tia: in fase acuta e nelle riaccen-sioni sembrano più indicate laPUVA terapia o l’UVA-1 ad altedosi, o in alternativa la fotofe-resi. In fase cronica invece sem-brerebbe consigliabile l’impiegodi UVB o UVA a banda larga,degli UVB a 311 nm oppure lacombinazione di UVB piùUVA. Nella quasi totalità dellemetodiche di fototerapia, gli ef-fetti collaterali a breve terminesono principalmente l’eritema,il fastidio, il prurito e l’iperpig-mentazione in sede di applica-zione; i rischi a lungo termineriguardano essenzialmente ilfotoinvecchiamento, il foto-danneggiamento e la cancero-genesi.



Luce monocromatica adeccimeri

Nella nostra clinica, nel corsodegli ultimi due anni, abbiamomaturato una significativa espe-rienza sull’utilizzo di una nuovamodalità di trattamento, defini-ta luce monocromatica ad ecci-meri. Si tratta di una radiazioneUVB con lunghezza d’onda paria 308 nm, non molto differenteperciò da quella impiegata nellafototerapia ad UVB a bandastretta; essa produce una densi-tà di potenza di 48 mW/cm2 alladistanza di 15 cm dalla sorgen-te. Abbiamo trattato con lucemonocromatica ad eccimeri pa-zienti in età pediatrica affetti daDA con interessamento limita-to al 25-30% della superficie cu-tanea. Le lesioni sono state trat-tate con irraggiamento inizialedi 8 secondi (0,4 J/cm2) ed in-cremento di 3 secondi (0,15J/cm2) nei trattamenti successi-vi, fino ad un massimo di 25 se-condi (1,25 J/cm2). Lo schemadi trattamento prevede un’appli-cazione settimanale per com-plessive 12 sedute. Durante iltrattamento ai pazienti è statoconsentito unicamente l’impie-go di idratanti. La riduzione delprurito è stata riferita dalla mag-gior parte dei pazienti già a par-tire dalla terza applicazione, con

graduale miglioramento fino allascomparsa dello stato infiamma-torio. Dopo un follow-up di 2mesi i pazienti da noi studiatinon hanno manifestato recidi-ve. Non sono stati osservati ef-fetti collaterali importanti. Alcu-ni pazienti hanno presentato lie-ve eritema in sede di trattamen-to e, in pochissimi casi, alla ri-soluzione delle lesioni infiam-matorie si è rilevata iperpigmen-tazione di grado lieve. La possi-bilità di trattare in modo seletti-vo le lesioni, preservando la cutesana dai possibili rischi a lungotermine degli UV, congiunta-mente alla rapida remissione deisintomi e all’ottima tollerabilità,rappresentano i vantaggi di que-sto nuovo approccio terapeuti-co in pazienti opportunamenteselezionati

Terapie in corso disperimentazione

Trattandosi di una malattia apatogenesi particolarmentecomplessa, è evidente la possi-bilità di interferire su diversi tar-gets, umorali e cellulari, diretta-mente o indirettamente coinvol-ti nell’espressione clinica dellastessa. Per queste ragioni sonoattualmente in corso numerosistudi clinici con svariate classi difarmaci. Sono di seguito ripor-tate le molecole più promettenti.

Interferon gamma

Come precedentemente dettol’IFN-γ inibisce le risposte IgE-mediate e down-regola l’attivitàdelle cellule Th210; nella DA isuoi livelli, in particolare nellafase acuta di malattia, sono ri-dotti. E’ stato dimostrato che iltrattamento con IFN-γ ricom-binante provoca un migliora-mento clinico apprezzabile, at-traverso la correzione dello squi-librio immunologico66. L’effica-cia del farmaco nel contrastarele manifestazioni patologichecorrelate alla DA dipende dallasua capacità di ridurre l’eosino-filia plasmatica. Purtroppo l’in-sorgenza precoce di alcuni ef-fetti collaterali, soprattutto disintomatologia simil-influenza-le, rende poco maneggevole elimita l’impiego di questa cito-china.

Antagonisti dei leucotrieni

I leucotrieni (LT) sono media-tori pro-infiammatori moltopotenti derivati dall’acido arachi-donico grazie all’attività della li-possigenasi. I leucotrieni sem-brano coinvolti nella patogene-si delle malattie allergiche, ed inparticolare nella DA. AlcuniAutori hanno segnalato negliultimi anni l’utilizzo nella dera-matite atopica di antagonisti dei

Figura 6. Uomo di 60 anni: a sinistra lesioni eritemato-essudative della regione palpebrale associate alesioni da grattamento, esiti sclero-cicatriziali con restringimento della rima palpebrale e parziale perdi-ta degli annessi piliferi; a destra significativo miglioramento delle manifestazioni cliniche dopo un mesedi trattamento con etanercept.



leucotrieni, in particolare dimontelukast. Tali studi hannodimostrato che il trattamentoper 4-8 settimane possiedeun’efficacia significativa nel con-trollo dei sintomi e delle mani-festazioni della malattia con unprofilo di tollerabilità moltobuono67,68.Inibitori delle fosfodiesterasi(PDE)I leucociti dei pazienti con der-matite atopica dimostranoun’aumentata attività fosfodie-sterasica cellulare cAMP-PDE,mentre i monociti presentanoun’aumentata concentrazione diPGE-2 ed IL-10, molecole ingrado di inibire la produzione dil’IFN-γ da parte delle cellule T.Di recente è stato dimostratoche l’impiego di inibitori dellePDE, in particolare della cipam-fillina 0,15% in crema, è in gra-do di normalizzare l’attività fo-sfodiesterasica, migliorando ilquadro clinico della dermatiteatopica69.

Altri trattamentiCome è noto, l’IL-12 è una mo-lecola centrale nel processo in-fiammatorio, essendo responsa-bile dello switch Th1-Th2. Nel-l’induzione in vitro di tale cito-china appare necessaria la pre-senza di alcune molecole, tra cuiin particolare il TNF-α9. IlTNF-α è una citochina pro-in-fiammatoria prodotta per lo piùda macrofagi e monociti attiva-ti; il suo ruolo nella DA è anco-ra discusso, ma sembrerebbeagire sia come secondo segnale

nell’induzione dell’IL-12 siacome fattore chemiotattico peril richamo degli eosinofili attra-verso la stimolazione della pro-duzione di eotaxina9.Etanercept. Sono in studio di-verse molecole in grado di inibi-re l’attività biologica e gli effettipatogenetici del TNF-α. Tra que-sti l’etanercept è da alcuni anniimpiegato nel trattamento di va-rie malattie a patogenesi immu-nologica; si tratta di una protei-na di fusione tra il recettore uma-no p75 del TNF-α con il fram-mento Fc delle immunoglobuli-ne ottenuta attraverso tecniche diDNA ricombinante. Come il re-cettore solubile, l’etanercept silega con elevata affinità al TNF-α circolante, bloccandone l’atti-vità biologica70.Presso la nostra Clinica abbia-mo trattato due pazienti adultiaffetti da dermatite atopica gra-ve, di lunga durata (oltre 30anni) e con rapido e recentepeggioramento del quadro cli-nico. I pazienti erano resisten-ti alle terapie tradizionali (cor-ticosteroidi topici, antistamini-ci, ciclosporina A, methotrexa-te) e, in un paziente, erano evi-denti numerosi danni attribui-bili al prolungato impiego dicorticosteroidi sistemici (iper-tensione arteriosa, cataratta). Ilfarmaco è stato somministra-to bisettimanalmente per viasottocutanea alla dose di 25 mgper sei mesi. In un caso abbia-mo osservato un miglioramen-to dei sintomi e segni della ma-lattia già a partire dalla secon-

da settimana di trattamento e,al termine del primo mese, si èosservata riduzione dell’erite-ma, delle lesioni da grattamen-to con cicatrizzazione dellearee escoriate (figura 6).Sono tuttavia necessari studipiù approfonditi e su casistichepiù ampie per meglio definireil valore reale di queste osser-vazioni.

Conclusioni

Negli ultimi anni i progressi del-la biologia molecolare hannoconsentito l’ampliamento delleconoscenze sull’eziopatogenesidella DA. Le novità terapeutichedi cui attualmente disponiamo,nate grazie all’identificazione deitarget molecolari coinvolti neimeccanismi patogenetici, rap-presentano un enorme avanza-mento. Ciononostante, la malat-tia rappresenta ancora oggi unproblema in campo dermatolo-gico, per le difficoltà terapeuti-che, in particolare nelle formepiù gravi e per l’impatto negati-vo della malattia sulla qualità divita dei pazienti e delle famiglie71.Inoltre, la costante crescita del-la prevalenza, e la possibilità chela DA nel bambino rappresentiun indice prognostico per losviluppo, nel corso della vita, dialtre e più gravi patologie aller-giche giustificano il crescenteinteresse per questa malattia espingono la ricerca verso l’iden-tificazione farmacogenetica dimolecole sempre più moderne,selettive ed efficaci. TiM

Bibliografia

1 . Bieber T, Leung DYM, eds. Ato-pic dermatitis. New York: MarcelDekker, 2002.

2. Hanifin JM, Rajka G. Diagno-stic features of atopic eczema. ActaDerm Venereol (Stockh) 1980;92:44-47.

3. Johansson SG, Hourihane JO,

Bousquet J, et al. A revised no-menclature for allergy: an EAACIposition statement from the EAA-CI nomenclature task force. Aller-gy 2001; 56:813-824.

4. Schultz-Larsen F, Hanifin JM.

Epidemiology of atopic dermati-tis. Immunol Allergy Clin North

Am 2002; 22:1-24.5. Taylor B, Wadsworth J, Wa-

dsworth M, et al. Changes in thereported prevalence of childhoodeczema since the 1939-15 war. Lan-cet 1984; 2:1255-1257.

6. Forrest S, Dunn K, Elliott K,

et al. Identifying genes predispo-sing to atopic eczema. F Allergy



Clin Immunol 1999; 104:1066-1070.

7. Cookson WO, Ubhi B,

Lawrence R, et al. Genetic linka-ge of childhood atopic dermatitisto psoriasis susceptibility loci. NatGenet 2001; 27:372-373.

8. Akdis CA, Akdis M, Traut-

mann A, et al. Immune regula-tion in Atopic Dermatitis. CurrentOpin Immunol 2000; 12:641-646.

9. Lim YC, Henault L, Wagers

AJ, et al. Expression of functio-nal selectin ligands on Th cells isdifferentially regulated by IL-12and IL-4. J Immunol 1999;162:3193-3201.

10. Lester MR, Hofer MF, Gately

M, et al. Down-regulation effectsof IL-4 and IL-10 on the IFN-ãresponse in atopic dermatitis. JImmunol 1995; 154:6174-6181.

11 . Higashi N, Gesser B, Kawana

S, et al. Expression of IL-18mRNA and secretion of IL-18 arereduced in monocytes from patien-ts with atopic dermatitis. F AllergyClin Immunol 2001; 108: 607-614.

12. Van Reijsen FC, Bruijnzeel-

Koomen CA, Kalthoff FS, et al.Skin-derived aeroallergen-specificT-ell clones of Th2 phenotype inpatients with atopic dermatitis. FAllergy Clin Immunol 1992;90:184-193.

13. Schäfer T, Krämer U, Vieluf D,

et al. The excess of atopic eczemain East Germany is related to theintrinsic type. Br F Dermatol 2000;143:992-998.

14. Von Mutius E. The environmentalpredictors of allergic disease. F Aller-gy Clin Immunol 2000; 105:9-19.

15. Sampson HA. Food allergy. Part1: immunopathogenesis and clini-cal disorders. F Allergy Clin Immu-nol 1999; 103:717-728.

16. Lever R, MacDonald C, Wau-

gh P, et al. Randomised control-led trial of advice on an egg exclu-sion diet in young children withatopic eczema and sensitivity toeggs. Pediatr Allergy Immunol1998; 9:13-19.

17. Van Reijsen FC, Felius A,

Wauters EA, et al. T-cell reacti-vity for a peanut-derived epitope inthe skin of a young infant with ato-pic dermatitis. F Allergy Clin Im-munol 1998; 101:207-209.

18. Tupker RA, De Monchy JG,

Coenraads PJ, et al. Inductionof atopic dermatitis by inhalationof house dust mite. F Allergy ClinImmunol 1996; 97:1064-1070.

19. Wheatley LM, Platts-Mills

TAE. Role of inhalant allerSafetygens in atopic dermatitis. In: LeungDYM, Greaves MW, eds. Allergicskin disease: a multidisciplinary ap-proach. New York: Marcel Dekker,2000: 423.

20. Tan BB, Weald D, Strickland

I, et al. Double-blind controlledtrial of effect of housedust-miteallergen avoidance on atopic der-matitis. Lancet 1996; 347:15-18.

21. Scalabrin DM, Bavbek S, Per-

zanowski MS, et al. Use of spe-cific IgE in assessing the relevanceof fungal and dust mite allergensto atopic dermatitis: a comparisonwith asthmatic and nonasthmaticcontrol subjects. F Allergy ClinImmunol 1999; 104:1273-1279.

22. Keller P. Beitrag zu den Beziehun-gen von Asthma und Ekzem. ArchDerm Syph Berl 1924; 148:82.

23. Leung DY, Harbeck R, Bina P,

et al. Presence of IgE antibodiesto staphylococcal exotoxins on theskin of patients with atopic derma-titis. Evidence for a new group ofallergens. F Clin Invest 1993;92:1374-1380.

24. Breuer K, Wittmann M, Bo-

sche B, et al. Severe atopic der-matitis is associated with sensitiza-tion to staphylococcal enterotoxinB (SEB). Allergy 2000; 55:551-555.

25. Fartasch M, Diepgen TL. Thebarrier function in atopic dry skin.Acta Derm Venereol Suppl(Stockh) 1992; 176:26-31.

26. Taieb A. Hypotesis: from barrierdysfunction to atopic disorder.Contact Dermatitis 1999; 41:177-180.

27. David TJ, Waddinngton E,

Stanton RHJ. Nutritional hazar-ds of elimination diets in childrenwith atopic dermatitis. Arch DisChild 1984; 59:323-325.

28. Langeveld-Wildschut EG, Rie-

dl H, Thepen T, et al. Modula-tion of the atopy patch test reac-tion by topical corticosteroid andtar. J Allergy Clin Immunol 2000;106:737-743.

29. Wolkerstorfer A, Visser RL, De

Waard van der Spek FB, et al.Efficacy and safety of wet-wrapdressing in children with severe ato-pic dermatitis: influence of corti-costeroid dilution. Br J Dermatol2000; 143:999-1004.

30. Furue M, Terao H, Rikihisa W,

et al. Clinical dose and adverse ef-fects of topical steroids in daily ma-nagement of atopic dermatitis. BrJ Dermatol 2003; 148:128-133.

31. Henz BM, Metzenauer P,

O’Keefe E, et al. Differential ef-fect of new-generation H1-recep-tor antagonist in pruritic dermato-ses. Allergy 1998; 53:180-183.

32. Klein PA, Clark RAF. An evi-dence-based review of the efficacyof antihistamines in relieving pru-ritus in atopic dermatitis. ArchDermatol 1999; 135:1522-1525.

33. Leung DY. Infection in atopicdermatitis. Curr Opin Pediatr 2003;15:399-404.

34. Leung DYM, Bieber T. AtopicDermatitis 2003; 361:151-160.

35. Nghiem P, Pearson G, Langley

RG. Tacrolimus and Pimecroli-mus: from clever prokaryotes toinhibiting calcineurin and treatingatopic dermatitis. J Am Acad Der-matol 2002; 46:228-241.

36. Schreiber SL, Crabtree GR.

The mechanism of action of cyclo-sporin A and FK 506. ImmunolToday 1992; 13:136-142.

37. Reitamo S, Wollenberg A,

Schopf E, et al. Safety and effi-cacy of 1 year of tacrolimus oint-ment monotherapy in adults withatopic dermatitis. The EuropeanTacrolimus Ointment StudyGroup. Arch Dermatol 2000;136:999-1006.

38. Rustin M. Tacrolimus ointmentfor the management of atopic der-matitis. Hosp Med 2003; 64:214-217.

39. Ellis CN, Drake LA, Prender-

gast MM, et al. Cost-effectivenessanalysis of tacrolimus ointmentversus high-potency topical corti-costeroids in adults with moderateto severe atopic dermatitis. J AmAcad Dermatol 2003; 48:553-563.

40. Eichenfield LF, Beck L. Elidel(pimecrolimus) cream 1%: a non-steroidal topical agent for the tre-atment of atopic dermatitis. J Al-lergy Clin Immunol 2003;



111:1153-1168.41. Rico MJ, Lawrence I. Tacrolimus

ointment for the treatment of ato-pic dermatitis: clinical and pharma-cologic effects. Allergy AsthmaProc 2002; 23:191-197.

42. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E,

et al. A short term trial of Tacro-limus ointment for atopic derma-titis. European Tacrolimus multi-center study group. N Eng J Med1997; 337:816-821.

43. Hanifin JM, Ling MR, Langley

R, et al. Tacrolimus ointment forthe treatment of atopic dermatitisin adult patients: part I, efficacy. JAm Acad Dermatol 2001; 44 (1Suppl.):S28-S38.

44. Paller A, Eichenfield LF, Leung

DY, et al. A 12-week study of ta-crolimus ointment for the treat-ment of atopic dermatitis in pedia-tric patients. J Am Acad Dermatol2001; 44 (1 Suppl.):S47-S57.

45. Lauerma Al, Surber C, Maiba-

ch HI. Absorption of topical ta-crolimus (FK506) in vitro thtoughhuman skin: comparison withcyclosporin A. Skin Pharmacol1997; 10:230-234.

46. Van Leent E, Graber M, Thur-

ston M, et al. Effectiveness of theascomycin macrolattam SDZ ASM981 in the topical treatment of ato-pic dermatitis. Arch Dermatol1998; 134:805-809.

47. Fleischer AB Jr, Ling M, Ei-

chenfield L, et al. TacrolimusOintment Study Group. Tacroli-mus ointment for the treatment ofatopic dermatitis is not associatedwith an increase in cutaneous in-fections. J Am Acad Dermatol2002; 47:562-570.

48. Luger T, Van Leent EJ, Grae-

ber M, et al. SDZ ASM 981: anemerging safe and effective treat-ment for atopic dermatitis. Br JDermatol 2001; 144:788-794.

49. De Prost Y, Wahn U, Bos J, etal. Pimecrolimus cream reducesthe number of flares and the needfor topical corticosteroids in chil-dren with atopic dermatitis: a 12months, double blind, controlledstudy. At: Am Acad Dermatol An-

nual Meeting 2002 Feb New Orle-ans LA.

50. Sowden JM, Berth-Jones J,

Ross JD, et al. Double-blind, con-trolled, crossover study of cyclo-sporin in adults with severe re-fractory atopic dermatitis. Lancet1991; 338:137-140.

51. Wahlgreen CF, Scheynius A,

Hagemark O. Antipruritic effectof oral Cyclosporin A in AtopicDermatitis. Acta Derm Venereol1990; 70:323-329.

52. Feutren G, Abeywickrama K,

Friend D, et al. Renal functionand blood pressure in psoriatic pa-tients treated with cyclosporin A.Br J Dermatol 1990; 122 (Suppl36):57-69.

53. Van Joost T, Heule F, Kor-

stanje M, et al. Cyclosporin inatopic dermatitis: a multicentre pla-cebo-controlled study. Br J Derma-tol 1994; 130:634-640.

54. Granlund H, Erkko P, Sinisa-

lo M, et al. Cyclosporin in atopicdermatitis: time to relapse and ef-fect of intermittent therpy. Br JDermatol 1995; 132:106-112.

55. Harper JI, Ahmed I, Barclay G,

et al. Cyclosporinfor severe atopicdermatitis: short course versus con-tinuous therapy. Br J Dermatol2000; 142:52-58.

56. Berth Jones J, Finlay AY, Zaki

I, et al. Cyclosporin in severe chi-ldhood atopic dermatitis: a multi-center study. J Am Acad Dermatol1996; 34:1016-1021.

57. Gonzalez-Otero F. Cyclosporinin children with severe atopic der-matitis. J Am Acad Dermatol 1997;36:1029-1030.

58. Grundmann-Kollmann M,

Podda M, Ochsendorf F, et al.Mycophenolate Mofetil is effecti-ve in the treatment of atopic der-matitis. Arch Dermatol 2001;137:870-873.

59. Dutz JP, Ho VC. Immunosup-pressive agents in Dermatology. AnUpdate. Dermatol Clin 1998;16:235-251.

60. Berth-Jones, Takawale A, Tan

E, et al. Azathioprine in severe adultatopic dermatitis: a double blind,

placebo-contolled, crossover trial. BrJ Dermatol 2002; 147: 324-330.

61. Sheinfeld NS, Tutron WD,

Weinberg JM, et al. Photothe-rapy of atopic dermatitis. Clin Der-matol 2003; 21:241-248.

62. Morison WL, Parrish JA, Fi-

tzpatrick TB. Oral psoralen pho-tochemotherapy of atopic eczema.Br J Dermatol 1978; 98:25-30.

63. Hjerppe M, Hasan T, Saksala

I, et al. Narrow-band UVB treat-ment in atopic dermatitis. ActaDerm Verereol 2001; 81:439-440.

64. Abeck D, Schmidt T, Fesq H,

et al. Long-term efficacy of me-dium-dose UVA1 phototherapy inatopic dermatitis. J Am Acad Der-matol 2000; 42 (2 Pt 1):254-257.

65. Prinz B, Nachbar F, Plewig G.

Treatment of severe atopic derma-titis with extracorporeal photophe-resis. Arch Dermatol Res 1994;287:48-52.

66. Chang TT, Stevens SR. Atopicdermatitis: a role of recombinantinterferon-gamma therapy. Am JClin Dermatol 2002; 3:175-183.

67. Yanase DJ, David-Bajar K. Theleukotriene antagonist montelukastas a therapeutic agent in atopic der-matitis. J Am Acad Dermatol 2001;44:89-93.

68. Chari S, Clark-Loser L, Shu-

pack J, et al. A role for leukotrie-ne antagonist in atopic dermatitis?Am J Clin Dermatol 2001; 2:1-6.

69. Griffiths CE, Van Leent EJ,

Gilbert M, et al. Randomizedcomparison of the type 4 phospho-diesterase inhibitors, cipampyllinecream, cream vehicle and hydrocor-tisone 17-butyrate cream for thetreatment of atopic dermatitis. BrJ Dermatol 2002; 147:200-307.

70. Suffredini AF, Reda D, Banks

SM, et al. Effects of recombinantdimeric TNF-receptor on humaninflamatory responses following IVendotoxin administration. J Immu-nol 1995; 155:5038-5045.

71. Ben-Gashir MA, Seed PT, Hay

RJ. Quality of life and disease se-verity are correlated in childrenwith atopic dermatitis. Br J Derma-tol 2004; 150:284-290.


ADV

La dermatite atopica: dall’eziopatogenesi all’immunomodulazione … · 2017. 11. 22. · La...

Documents

Transcript of La dermatite atopica: dall’eziopatogenesi all’immunomodulazione … · 2017. 11. 22. · La...