DermatiteatopicaeorticariaProf.Pajno5/10/16

[Lalezionedelprof.Pajnosudermatiteatopicaeorticariaèstatamoltobreveeframmentataperproblemialproiettore.Nonèscesonellospecificoatrattareleduepatologiemahafattopiùunadiscussionedicaratterepraticoehamostratodelleslides.Consiglioquindidistudiarel’argomentodalcompendiopoichéinquestalezioneilprofessoresilimitaunicamenteafaredeicennidell’unaedell’altra.Hotrascrittoinparticolareiconcettichesulcompendiononsonopresenti.]Dermatiteatopica(oeczema)Classicapatologiachecolpiscesiaillattantesiailbambinopiùpiccolo,malattiacaratterizzatadalprurito,elementocaratteristicoanchedell’orticaria.Senzapruritononsipuòparlaredieczemaoorticaria.Epidemiologicamenteèunamalattiachepuòavereundecorsosubacuto,ocomunquelimitarsineltempo,equindiriguardarel’etàpediatrica,tuttavianondiradoècronicaepuòriguardareancheadolescenteeadulto.Ladermatiteatopicaaqualiallergiealimentaripuòtalvoltaassociarsi?Nellattante:lattevaccino,uovo.Terapia:Usiamocortisonicitopicicometerapiadielezione.Essendotopicipossiamoutilizzarlialungo(persettimane)senzarischiodieffetticollaterali,ancheperchéoggineesistonoalcuniabassapotenza(quindiscarsieffetticollaterali)maugualmenteefficaci.Daapplicareunavolta,lasera,sullezoneinteressate.Antibiotico-terapia:perchélacuteeczematosaèmoltodeboleeportadiingressoperpatogeni.Diamounmacrolideoamoxicillinaperviagenerale.Terapiasintomatica:antistaminiciNuovifarmaci:inibitoridellacalcineurina(utilizzatinellapsoriasienelladermatiteatopicadell’adulto).Unbuon40%faràlamarciaallergicaesvilupperàbroncospasmoeasmaallergico.OrticariaL’orticariaèl’archetipodellasindrome.Orticarianonvuoldireallergie.Abbiamo:

- formeacute<4settimane- formesub-acutetra4e6settimane- formecroniche>6settimane.

Perchél’orticariapuòessereuncampanellodiallarme?Perchépuònonessereunaveraorticariamaunaspiadiqualcos’altro(linfomadiHodgkin).Cos’èl’angioedema?Insensospicciolo:l’orticariadelvolto,conedemasoprattuttosoprapalpebrale.Raggiungendoancheiltessutosottocutaneo,puòesserenonpruriginoso.Diagnosidifferenzialeconcosa?Conlamastocitosi,patologiamoltofrequenteinetàpediatrica,econladermatiteerpetiformediDuhring,manifestazionedermatologicadipazienticonceliachia.

LapubertàfisiologicaepatologicaProf.ArrigoLa pubertà è il picco massimo di crescita rispetto a tutto il periodo di crescita degli anniprecedenti, e in cui si raggiunge la statura definitiva. Essa ha delle peculiarità temporali,fisiche, endocrine, edè importante saperequandoessaènormaleequandoèpresenteunapatologia.Durante la pubertà il bambino cessa di essere un bambino e si prepara a diventare unadolescenteequindiungiovaneadulto.Tuttoquestosicaratterizzaper:

- sviluppodeicaratterisessualisecondari- scattodicrescitadurantelafasedisviluppo(diversapermaschiefemmine)- aumentodidimensionidellegonadi

Questo è possibile grazie ad un’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi econtemporaneamente grazie ad un retrocontrollo rappresentato dai feedback che negarantisce l’equilibrio. Questa secrezione di ormoni sessuali porterà ad un aumento dellasecrezione di ormone della crescita, il bambino cresce di più, fino al completamento dellapubertà. Questi ormoni cambiano la mentalità del bambino, l’adolescente ha una serie diproblemipsichiciecomportamentalifisiologici.Quali fattori definiscono la pubertà? Più di tutto i geni che possediamo e che abbiamoereditato dai nostri genitori. Se i nostri genitori hanno avuto una pubertà tarda la avremopurenoi,viceversasehannoavutounapubertàprecoce.Poicisonoalcunepeculiarità:il bambino nato con sindrome adreno-genitale SGA ha una pubertà anticipata, il bambinoobeso ha una pubertà anticipata, perché un ruolo molto importante viene svolto dallanutrizione.Insiemeallacomponentegenetica, lapubertàdipendepoida tuttaunaseriedi fattoripreepost-natali. Se tutto è andato bene fino al momento pre-puberale, nella pubertà si ha unanormale attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, gli organi genitali sono formati e lapubertàseguiràefficientementeilsuocorso.Unaragazzinachepuòaverelosviluppocompleto,manonhalemestruazioni,cosapotrebbeavere?Potrebbeavereunasindromefinoaquelmomentomisconosciuta,comelasindromediRokitansky, caratterizzata da un’agenesia uterina per alterato sviluppo dei dotti di Muller.Quindiquestaragazzaavràunsenobensviluppato,unpelopubicobensviluppato,nonfaràmailemestruazioniperchénonhal’utero.

Alloracos’èfondamentaleperattivarelapubertà?Intantoc’èun’etàbiologica,chesarebbelamaturazionescheletrica,quindisipuòpartireinpubertàa11anni,perchésihaun’etàosseaadeguata,sipuòpartireinpubertàa7anniperchél’etàosseaèaccelerata.Macosainfluiscesull’età biologica? Al di là dell’età anagrafica, il sesso influisce, c’è differenza di cronologiadegli eventi tramaschi e femmine, le femmine comincianounpo’prima rispetto aimaschi,cosi come la razza (gli indiani la iniziano prima, gli svedesi dopo). Tra i fattori ambientalisicuramentelanutrizioneèilfattoreprincipale,infattiimalnutritisviluppanodopo,gliobesisviluppano prima. Lo stress influisce negativamente sullo sviluppo puberale. Cosi comeeventualilesionicentralipossonoanticipareoritardarel’eventopuberale.Fino alla pubertà è presente un “gonadostato” ipotalamico, dopodichè questo orologiobiologico,influenzatodatuttiquestifattori,attivailGnRH,cheattivaFSHedLH,cheattivalegonadiaprodurreormonisessuali.Sesso femminile: l’età cronologica alla quale non ci preoccupiamo per la comparsa deicaratterisessualisecondariè8anni.Ilprimosegnochefacapirechevièstataun’attivazionedell’asse è la comparsa del bottone mammario. In realtà il bottone mammario potrebbecomparire anche per introduzione esogena di estrogeni. Quindi non è quello il primo verosegnale,quantopiuttostol’aumentodidimensionidellegonadi,chenellafemminapotremmovederesoloconun’ecografiapelvica: l’ovaioèattivatosopra i2ccdivolume.Lasecrezioneovaricadiestrogeniportaallacomparsadelseno,perparlareinungergo“medichese”,sidiceB1,B2,B3,B4,B5(BREAST),seèB0nonhaseno,seèB5 losviluppodelsenoècompleto.Questaprogressionedi sviluppodel seno si associa alla comparsadelpelopubico, chepuòessereprima,puòesseredopo,ilpeloèunfenomenochesiassocia,manonèfondamentaleperlosviluppopuberaleperchénascedallasecrezionediandrogenisurrenalici.Percuipuòesserechecompaiaprimaodopo.AnchequiP1,P2,P3,P4,P5vidice l’evoluzionedelpelopubico,elostessoperipeliascellari,da1a5.Grossomodo lapubertàdura5anni,masevogliamodareunacronologiacertadeglieventi:inizia la secrezione di estrogeni ovarici, compare il seno (telarca), aumenta di dimensioni,dopo2anniemezzodallacomparsadelsenosiverificailmenarca.Lacosafondamentaleèlo

scatto di crescita, le femmine crescono appena inizia la secrezione di estrogeni, durantequestoperiodocresconodi20cm,dalmomentodelmenarca(abbiamodetto2anniemezzodaltelarca),sicrescemoltopoco,5cm.Importante: ilguadagnostaturalepuberaleèunguadagno fisso.Sevogliamolottareperfarcrescereunbambinoabbiamopochistrumenti.Potremmobloccare lapubertàedargli ilGH,masitrattadiunamanipolazionedellapubertà,perchéunavoltacomparsalapubertàeuna volta che si conclude, si chiudono le cartilagini di coniugazione e sulla statura nonpossiamointervenire.Maschi: la pubertà comincia fisiologicamente dopo i 9 anni, anche qua si accompagna alpubarca, l’adrenarca in generale (pelo pubico e ascellare),ma il primo segno, anche qui, èl’aumentodidimensionidelle gonadi.Quipossiamoosservarlo epalparlo, verifichiamo conmanol’attivazionedellegonadi,corrispondentea4cc,mentrenelprepubereèsottoi3cc.Progressionedellacrescitagonadica:G1,G2,G3,G4,G5,einquestaprogressionegliormonifarannoaumentare ledimensionidelpene, farannocomparire lapeluriaanchealpettoealvolto,quandocambiailtimbrodellavocelapubertàèquasiconclusa.Ilpiccodicrescitanonècomenellefemmine,lefemminecresconoappenacomincialapubertà,imaschicresconoallostadio9-10ccdeitesticoli(checorrispondeaunG3).L’età ossea è fondamentale, perché noi ci basiamo sulle curve di crescita per vedere se ilbambino segue l’andamentogeneralee com’è il suopiccodi velocitàdi crescita.Durante lapubertàuneventocentraledicuinonsipreoccupaquasinessuno,èl’acquisizionedelpiccodimassa ossea. Molti degli anziani che prendono bifosfonati a causa dell’osteoporosi, nonavevanoraggiuntounbuonpiccodimassaosseadurantelapubertà,acausadellanutrizioneoacausadiunapubertàritardata.Percuièchiarochevaconsideratoilruolosvoltodatuttigliormoni, sessuali, GH, paratormone, vitamina D, alimentazione, che servono per lamineralizzazione ossea, oltre che tutte la patologie infiammatorie croniche che possonocontrastare l’ormone della crescita, o, sotto stress cronico, il cortisolo che può abbassare ilivellidiormonedellacrescita,equindianchelamineralizzazioneossea.Sevolessimocapireilmomentoincuihainiziolapubertàdovremmodosarel’LHnotturno,poichéunasecrezionepulsatileduranteleorenotturneèlaprimaacomparire,maoranonsifapiùperchéesistonoitest da stimolo checidiconose lapubertàsièattivataoppureno.C’èunperiodo incui legonadotropine sono attive ed è nel periodo della vita intrauterina in cui le gonadotropineattivanolegonadifacendosi,nelmaschio,chediscendanoitesticolinelcanaleinguinale.Poic’èunperiododiquiescenza,ilprimoannodivitaancorapossiamotrovarequalchetracciadigonadotropine,poic’ètuttoilperiododell’infanziaincuisefacessimoundosaggiobasaledigonadotropine non ne troveremmo. Poi compare l’adrenarca, un po’ prima, un po’ dopo, siattiva l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e quindi aumentano gonadotropine e ormoni sessualichefannoprogredireglistadipuberali.Alivellosurrenalicoaumentalaproduzionediormonisurrenalici, c’è una conversione periferica di testosterone in diidrotestosterone, che facomparirelapeluria,percuisec’èunapatologiarecettorialecisaràunamancanzadipeluriaalivellodelcorposiapubicacheascellare.Peculiaritàpuberalinelmaschio:Nelmaschio l’aumento delle dimensioni delle gonadi sotto l’effetto delle gonadotropineporta all’aumento delle cellule del Sertoli per quanto riguarda la linea germinale (e checontribuisce all’aumento effettivo delle dimensioni dei testicoli), e le cellule del Leydigproducentitestosterone(sottolostimolodell’LH).Durantelapubertàsiverificaunevento,lacomparsadelbottoncinomammariocheprendeilnomediginecomastia, laginecomastiaècaratteristicadelmaschio!Nellafemminaèuneventonormale.Siaccompagnaallapubertàe

deve scomparire fisiologicamente alla fine della pubertà. È dovuto a uno squilibro traproduzione di estrogeni e testosterone, a una riduzione dell’SHBG che stimola quindi laghiandolamammaria.Nellostadio3-4diTannersiritrovanoglispermatozoinelleurinedelmattino(spermarca),tuttoquestoèfisiologia.Nellefemmine:Perlefemmineèpiùfacileinquadrarel’iniziodellapubertàperchéfacilmentericorderannoilmomentodelmenarca,all’incircaa11anniemezzo.Diversistudihannomesso inevidenzacomecisiaun’accelerazionesecolaredellacrescita,iragazzidioggisonopiùaltirispettoallagenerazioneprecedente(inlineadimassima)eleragazzehannoilmenarcaprimarispettoalsecolo passato. Con l’attivazione dell’asse si ha la produzione dell’FSH che porta, a livellouterino,allaproliferazionedell’endometrio,l’LH(eilprogesterone)portaallacomparsadellafase secretiva, quando non c’è l’annidamento cade il progesterone e si ha lo sfaldamentoendometriale. Questo determina un sanguinamento (lamestruazione), tenendo conto che iprimi cicli possono essere alterati fisiologicamente. Ci sono ragazzine che hanno il cicloregolare da subito, altre hanno un ciclo alterato per i primi due anni (2 anni è il tempofisiologicoincuiuncicloirregolareèaccettabile)espessoèsoltantodovutoall’assestamento(dellamaturazionedell’asse).Ilmenarcadunqueavvieneintornoa11anniemezzo,c’èunavecchissimateoriadi(nonsisente)delpesocritico,incuisidicevachealdisottodei48kgnonsipotevamestruare.Sisainvecechelamestruazioneavvieneinbaseailivellidileptina.Quindisipuòpesareanche40kgedaveredeicicliregolariacondizionechecisiaunadeguatolivellodileptina(equindiditessutoadiposo).Caratteristichedelciclomestrualefisiologico:

• Etàmediadelmenarca:12anni(11-15)• Peso“critico”almenarca:49.8±0.5Kg• Intervallomestruale28±3giorni• Duratadellamestruazione2-7gg• Quantitàdelflusso30-40ml

Inriferimentoalpesocritico,dopol’iniziodellemestruazioni,tutteleragazzinealdisottodel10°centiledelrapportopesostaturahannol’amenorrea,proprioperchémagarisonoarrivateadavereilciclomanonriesconoa“tenerlo”.Patologia:daunaparteabbiamolapubertàprecoce,dall’altraabbiamolapubertàritardata.Nellafemmina:

- pubertàprecoce<8anni- pubertàtardiva>13anni

Nelmaschio:

- pubertàprecoce<9anni- pubertàtardiva>14anni

PubertàprecoceveraÈunaattivazionedell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadicheavvieneprimadel tempo fisiologicoprevisto (8 nella femmina, 9 nel maschio). È chiaro che la femmina avrà il suo percorso(sviluppofemminileprecoce)eilmaschioilsuo(sviluppomaschileprecoce).Al contrario, nella pseudopubertà precoce ci possono essere elementi femminilizzanti nelmaschio, o virilizzanti nella femmina, poiché essanonnascedaun attivazionedell’assemanascedaun’attivazioneanomaladelsurreneodellegonadi.Poiinpediatriaesistonodellemanifestazioniisolate:pubarcaprecoceisolato,telarcaprecoceisolato,menarcaprecoce isolato.Menarca precoce isolato: condizione in cui labambinaè“piatta”, ma ha del sangue nelle mutandine. È sempre di più raro riscontro, ma diffidatesempre di un menarca precoce isolato! È impropriamente definito isolato, poiché spessoassociato,neicasimigliori,adunavaginite,mapotrebbetrattarsidiuntumorebotrioidedellavagina, potrebbe aver subito una violenza sessuale. Pubarca precoce isolato: precocecomparsa del pelo pubico o ascellare; anche qui l’aggettivo isolato si aggiunge dopo avereseguito l’iter diagnostico per escludere patologie (?). Telarca precoce isolato: è unosviluppoprecoceebenignodelsenoneiprimimesiodelprimoannodellabambina,legatoalpassaggio transplacentare di ormoni durante la gravidanza o durante l’allattamento chehanno stimolato la ghiandola mammaria. Stesse considerazioni per quanto riguardal’aggettivoisolato(escluderealtrepatologie).Talvoltaneiprimimesisiosservalacosiddettacrisi genitale, unapseudomestruazione in cui gli estrogenimaternihanno stimolatoanchel’endometriodellabambina;quandoquestopassaggiodiormonisiinterrompevienesimulatoilcrolloestrogenicoesihalosfaldamentodellamucosauterina.Vaindagataericonosciuta.

Lapubertà precoce vera è una patologia rara, 1:5000- 1:10.000 casi, sono più colpite lefemminerispettoaimaschi,nellefemminenellastragrandemaggioranzadeicasihacaratteredi benignità con carattere familiare a trasmissione autosomica dominante, nei maschi èpiuttosto rara. Ci sono alcuni fattori che ci portano a osservare sempre di più questeanticipazionipuberali:cisonofattorigenetici,fattorirazziali,obesità,esposizioneasostanzealimentari, ormoni alimentari, inquinanti atmosferici che nell’adulto possono non dare unsegnoevidente,nelbambinosi.Lebambinenatepiccoleperetàgestazionalefannolapubertàprecoce nel tentativo di recuperare il difetto iniziale, altra ipotesi causale è lo stress(soprattuttoneimaschi).

Questoprofilomette a confrontounapopolazionenativabelga condellebambine adottate.Nella fascia A c’è la popolazione belga negli anni ’60. Nel tratto B questo studio nel 2000.Considerando il B2 (di Tanner), si osserva come con l’inizio della pubertà solo un 3% (deinativi) viene sottoposto allo screening per la pubertà precoce,mentre le bambine adottatehannoun10%diapproccioperilriconoscimentodellapubertàprecoce.Questoperdirvicheibambini adottati: prima di essere adottati sono spesso malnutriti, vivono in istituti, sonosoggetti alla deprivazione affettiva, motivo per cui appena cambiano stile di vitaimmediatamenteriprendonolacrescitaepartonoconlapubertà.C’è un collegamento tra il grasso e l’inizio della pubertà: ragazzine con una deviazionestandarddelBMIdi+0.8/0.9,a6-7annisonogiàallostadio2diTannerrispettoaragazzinenormopesocheavranno il telarcaa8-9anni.Piùaltoè ilBMI,piùaltoè il livellodi leptina,primasivaincontroallosviluppopuberale.

Lapubertàprecocesidividepoiingonadotropinedipendenteoindipendente.Lapubertàprecoceveragonadotropine-dipendentepuòessere:

- idiopatica- legataadunamartomaipotalamico- conseguenteairradiazionicerebraliabassedosi(perleucemiaoaltro)- conseguenteatraumicranicidilieveentità- encefaliti- idrocefaloderivato- germinoma(produzionedibetaHcg)neimaschi

Lapubertàprecocegonadotropineindipendentepuòesserelegatoa:

- tumoreovarico,testicolare,surrenalico- sindromicomelaS.diMcCuneAlbright,l’ipomelanosidiIto.

Per inquadrare e diagnosticare un’eventuale pubertà precoce è necessario seguire diversipassaggi.Anamnesi:capirecomesisonosviluppatiigenitori,sesononatigiustiperetàgestazionale.Daconsiderarechelebambine,perunacarenzafisiologicadiestrogenineiprimiannidivita,possonoaverelasinechiadellepiccolelabbra;alloranoidiamounapomataagliestrogeni,daapplicaremassimoperunasettimana,cherisolveilproblema.Spessoseneabusaequesta,seapplicatapermoltotempoeingrandiquantità,puòaccelerarelamaturazionescheletrica.Poidobbiamo sapere se all’anamnesi sono presenti tutti quei fattori detti prima: irradiazioni,idrocefalo,traumicranici,obesitàecc.Indagaresesonopresentiperditevaginaliedichetipo:spessoleperditebiancastresonodipreparazioneallamestruazione,laperditaematicaèunafrancamestruazione.Poi:peso,statura,velocitàdicrescita,BMI,staturadeigenitori,targetedetàossea.Esame obiettivo: il bambino va visitato nudo. Quando pensare che siamo di fronte ad uneccessodiandrogeni?Quandoaumentanolemassemuscolari,c’èuntuositàdeicapelli,l’acne(l’acneèdell’adolescente,ilbambinoprepuberenonpuòaverel’acne!),l’odoredelsudore,iltimbrodella voce. Ricerchiamo tutti questi elementi. Guardandolo attentamente, cerchiamopoimacchie caffè e latte, perun’eventualeneurofibromatosi ounaS. diMcCuneAlbright, emacchiedepigmentateperricercareunaIpomelanosidiIto(essuldorsoeaddome).

La neurofibromatosi può portare a una colonizzazione di neurofibromi a carico del SNC edeterminareunapubertàprecoceassociataamacchiettecaffèelattepiccoleabordiregolari.DiversesonolemacchiecaffèelattedellaMcCuneAlbright,checausapubertàprecoce(laprofdice pseudopubertà precoce) e macchie molto frastagliate con attivazione autonoma dellegonadipermutazionedellaproteinaGs-alfadimembranaregolantel’AMP-ciclico.LaMcCune-Albrightsichiamaanchedisplasiafibrosapoliostoticaperchéportaadanomaliescheletricheedeformazioniconsequenziali.Sempreall’EOdobbiamodefinirelostadiopuberale,daB1aB5,daP1aP5,daG1aG5,sec’èipertrofiadelclitoridesicuramentequalcosanonvabene,ci sonoandrogeni. Cipuòessereunalieveasimmetriadelledimensionitesticolaricosìcomedellaconsistenza,vipuòessereunB4eunB2,manonunB1eunB5.Poiènecessariocapiresesiamodifronteadunapubertàisosessualeoeterosessuale.Cosa serve per fare diagnosi? Dipende cosa vogliamo sapere: nella pubertà precocedovremmosaperecomesonolegonadimaschiliefemminili.Nelmaschiobastatoccarli(sopra4ccsonoattivati),nellafemminadobbiamofarel’ecografiapelvica.Comelaboratorio:

- gonadotropinebasali:nonsonomoltoutiliperfarediagnosidipubertàprecoce.- Dobbiamoinvecefareiltestdastimolo,conGnRHoconglianaloghidell’LHRH.Fatto

questo test vediamo quant’è il picco di gonadotropine: in pubertà l’LH diventasuperioreall’FSH. Inbaseallarispostadel testall’LHRHvediamosec’èpulsatilità,sec’èsecrezionediFSHedLHconinversionedelpicco,prevalentel’LHsull’FSH,oppureselegonadotropinesonosoppresse.Intalmodoorientiamolanostradiagnositraunapubertàprecoceveraeunapseudopubertàprecoce.

- Testall’ACTHlofaremoquandoc’èunadrenarcaprecoce.Acheciservequestotest?Risposta: a valutare il rilascio di cortisolo. Prof: cortisolo e.. diciamo che serve pervalutare larispostadelcortisolo,peròsiccomeilcortisolonellacascatahaunatappaprecedente che è il 17OH-progesterone, lo dobbiamo fare perché una disfunzionecongenitadel surrenepuòportare adun aumentodel 17OHprogesteroneperdeficit

enzimaticoavalle(21-idrossilasipiùfrequentemente)eadunariduzionedeilivellidicortisolo.ServequindipercapireseuneventualepubarcaèisolatooppureèlegatoadunaSAGlateonset(S.adrenogenitaleasviluppotardivo).

- Ormoni tiroidei e prolattina, sebbene il prolattinoma dia più che altro un ritardo dicrescitaequindirientratralecausedipubertàritardata.

- Beta-hcgperquantoriguardailgerminoma.Questo è il nomogramma di M. New, colei che ha scoperto la sindrome adrenogenitale adinsorgenza tardiva, che permette al bambino di arrivare senza problemi a 7-8 anni. Alcontrario, la s. andrenogenitale classica, nello specifico quella con perdita di sali, porta amorte ilbambinogiàdopo15giornidallanascita, tant’èche inalcuneregionièpresente loscreening neonatale (da noi no). È chiaro che un bambino che abbia vomito e diarrea neiprimissimigiornidivitaenellacuifamigliasiapresenteunastoriadimortalitàneonatale,vafatto immediatamente il dosaggiodel17OHprogesterone che risulterà aumentato. Simuoreperchéèchiaro,insiemealcortisolovieneprodottol’aldosteronecheregolasodioepotassio,questibambiniinassenzadialdosteronetrattengonopotassioehannounaperditadisodio,ilpotassioelevatoportaamorteperarrestocardiaco.Nelcasospecificodellapubertàprecocenon andiamoa cercare la sindromeadrenogenitale classica, che si sarebbemanifestata allanascita, ma cerchiamo quella virilizzante semplice o quella late-onset [in cui il17OHprogesterone viene deviato a sintetizzare ormoni maschili]. Nel nomogramma vienemostratocometantopiùaltoèilvaloredel17OHPdopotestdastimolo,tantopiùfacilmenteilsoggettoavràunasindromeadrenogenitale(dicuidobbiamopoiandarearicercareilgenespecifico mutato mediante uno studio genetico). L’ecografia pelvica è importante per lavalutazionedellapubertàprecoce,l’ecografiatesticolaresoloquandopensiamochecisiaunaneoplasia, l’ecografia surrenalica quando pensiamo che ci sia una neoplasia, altri esami sepensiamo che ci sia una patologia centrale (RMN), scintigrafia ossea se pensiamo ad unaMcCuneAlbright.L’ecografiapelvicanonèmoltograditadallebambine,chedevonostareunpo’conlavescicapiena,peròcidàindicazioniimportanti.Elementicheciindicanounapubertàavviata:

- Lunghezzadell’utero>34mm- Rimaendometrialepresente(cisonoestrogeni)- Rapportocorpo:colloafavoredelcorpo- Ovaie>2cc

Diagnosidifferenziale:telarcaprecoceisolatoE se clinicamente osserviamo un pubarca come si fa a capire se sia anch’esso un pubarcaisolato o se rappresenta invece la manifestazione di una pubertà precoce o di una SAG?All’esameobiettivonelpubarcaprecoceisolatoingenerelastaturaèsovrapponibilealtarget,nonc’èaccelerazionedellacrescitanédell’etàossea,nonc’èbottonemammario,neimaschinon c’è aumento del volume testicolare e nelle femmine non c’è ipertrofia del clitoride. E’evidente che si tratti di un pubarca precoce, ma prima di aggiungere l’aggettivo isolatodobbiamodosareil17OHP.TelarcaprecoceisolatoComegiàdettopuòcapitarechelebambinenascanoeabbianolacosiddetta“crisigenitale”,quindi tanto più piccole sono, tanto più facile è che non sia una pubertà precoce ma unfenomeno isolato. Presente fin dalla nascita, non c’è accelerazione della crescita e dell’etàossea,sepoi,cometalvoltacapita,èmonolaterale,capiamochenonpuòesseredaeccessodiestrogeni, altrimenti dopo la prima mammella si svilupperebbe consensualmente anche laseconda.Davantiaifenomeniisolaticisirassicura,malapazientenonvienemandataacasain

via definitiva, è opportuno che si faccia seguire nel tempo dal medico curante, se ci sonomodificheparticolarineltemposuccessivo,adesempioaumental’etàossea,potrebbeanchedarsi che questo telarca (o nel casoprecedente il pubarca isolato) stia portando verso unapubertàprecoce.Percontro,anchedifronteadunsospettodipubertàprecoceèopportunofarpassareunpo’ditemposenzaintervenire,perché,trannechenonsiaun’evidentepubertàprecoceinstadiomoltoavanzato,inunostadioinizialeB2P2bisognacapiresequestamanifestazionesiaunaformaslowprogressingorapidamenteprogressivaelofacciamoutilizzandountempobreve(2-3mesi)dicontrollo.Terapiadellapubertàprecoce:Come viene gestito quindi un bambino o una bambina con pubertà precoce? Quanto piùpiccolo è, tanto più necessaria sarà la terapia. Se ci si trova in una fase di stallo, cioè unbambinochea7anniemezzoinizialapubertà,èpossibilediscutereconlafamigliasesianodispostiafarelaterapiaconanaloghidell’LHRH,chedeveessereportataavantiperalmenodueannieconcuisipuòavereun’azionepositivadibloccodellavelocitàdicrescitaedellapubertà.Èobbligatoriaquando:

- lapubertàcompareprimadei6- l’etàosseaèavanzatadi2annirispettoall’etàcronologica- èrapidamenteprogressiva- la previsione che noi facciamo della statura finale risulta nettamente al di sotto del

targetgenetico.Il trattamentononfaguadagnare20cm,maalmenopreserviamoilmantenimentodiquellastaturafinalevicinaallastaturafamiliare.Grossomodolaprevisionedistaturafinalemiglioradi 4-5 cm.Non è obbligatoria quando ha una progressione lenta e quando la previsione distaturafinaleèaccettabile.Laterapiadellapseudopubertàprecocedipendedallacausa:seladiagnosièdiSAGlate-onsetsidàidrocortisone,secisonomasseovaricheosurrenalicheinviamoilpazientealchirurgo,secisononeoplasiefacciamoterapiaradiante/chirurgica,seladiagnosièdiMcCuneAlbrightdiamogliinibitoridiaromatasi.Casoclinico(vedipaginadopo):bambinodi15mesi,genitalimoltosviluppati,peluriapubica,cosìcome lemassemuscolari,èuntorello.17OHP1.4ng/ml(normale),betaHCGnegativo,testosterone412ng/ml,unavaloremoltoaltoperchénormalmenteneibambiniè20ng/ml.Somatomedinaaltissima(458ng/ml),unbambinodiunannoemezzopuòaverealmassimo80-90.PiccodiFSHdi25eunpiccodiLHdi42.Piccoaltissimoperchénormalmenteall’iniziodella pubertà il picco può essere 10 di LH e 7 di FSH (nel momento in cui si verifical’inversionedel picco). C’è anche il refertodiunaRM (chenella figuranon si legge): haunamartoma ipotalamico secernente GnRH che ha causato questa franca pubertà precoce. Èormaida3 anni in terapia, il pene si è ridottodipoco, i peli sono caduti, i testicoli si sonoridotti e continuerà questa terapia soppressiva con analoghi dell’LHRH fino a che non siraggiungeràl’etàidoneaall’iniziopuberale.

PUBERTARITARDATALimitiperchécomincifisiologicamentelapubertà:13anninellafemmina14nelmaschio

Perchélapubertàpuòritardare?Esisteilritardocostituzionaledicrescitaepubertà,ilqualenonrappresentaunproblemapoichè in famiglia è presente come dato anamnestico, semplicemente il ragazzino sisvilupperà più in là nel tempo. L’unico caso in cui interveniamo è se il ritardo puberaleinfluiscenotevolmentesulbambinodalpuntodivistapsicologico.Altrecause(tutteadandamentocronico):

- anoressia nervosa: se insorge in età peripuberale (più frequentemente nelleragazzine)èunproblemamoltoserio.Questoèinfattiilperiodoincuisideveacquisireilpiccodimassaossea,sideveraggiungerelastaturafinale,secisialimentadimenotuttociòvieneostacolatoevisaràunapenalizzazionedelrisultatofinale.

- Asma- MICI- Malattieinfiammatoriecronichearticolari- Malattieendocrinenondiagnosticate- Celiachia- Fibrosicistica- Malnutrizioneperaltrecause- Eccessivoeserciziofisico(ritardopuberaledelleballerine,ginnaste)- IRC

Intuttiquesticasiinterveniamo,equandotrattiamolapatologiadibasepotremmoavereunaripresanormaledellosviluppo.Altra cause fondamentali (nella slide indicate comePubertal failure) hanno come elementocomunel’ipogonadismo,chepuòessere:

- ipogonadotropo, il quale può inquadrarsi in delle sindromi (Sindrome di Kallmann,SindromediPraderWilli,SindromediLaurence-Moon-Biedl),oesseresecondarioadanomaliedelSN(esnellaleucemiainseguitoaradiazionisihafibrosidialcuneregioniencefaliche).

- Ipergonadotropo,con laS.diTurnernelle femminee laS.diKlinefelternelmaschio.Esiste la possibilità che ci sia un ipogonadismo ipergonadotropo nei talassemici, neileucemici, che sono stati sottoposti a trapianto di midollo e quindi ad irradiazione.Perché? R: “Perché vengono irradiate anche le ovaie”. E nel caso della galattosemiacongenita? Perché si instaura un ipogonadismo ipergonadotropo? Marra:“perché imetaboliticherestanoincircolorisultanotossici”.Ricordatecheciòsiverificadurantelavitafetale.Ilgalattitolo,chesiaccumulaperildeficitenzimatico,èmoltotossico,esebbene si faccia diagnosi alla nascita grazie allo screening e alla sintomatologia(vomito continuo assumendo latte), il danno alle gonadi è già avvenuto prima dellanascita.

Tornandoalritardocostituzionaledicrescitaepubertà,ilbambino,avendoquestoritardodicrescita,avràunhabituseunucoide,unpo’comeavvienenellaKlinefelter,siallunganogliartie iltroncocrescedimeno.Ovviamenteildisturboèprevalentementepsicologicoperchénelmomento incuisinormalizza lacrescitasinormalizzanoanche leproporzionicorporeemagiàildisagiopsicologicopuòessereundatosufficienteadiniziareunaterapia.SeitestdiconocheècarenteilGHsiaiutaunpo’conGH,c’èlapossibilitàdibrevicicliditestosteronecomeinduttorepuberale,ediversistudineconfermanol’utilità.Perquantoriguardalamalnutrizione,qualunquesialacausadellamalnutrizione(anoressia,esercizio fisicoestremo,mici, celiachia)vi saràunaridottasecrezionedi leptina,unostresscronicoconriduzionedeilivellidiGHediormonisteroidei.

SindromediKallmann-Casoclinico:sviluppopsicomotorioregolare,èunadolescentedi15annicondeficitstaturalemodesto,haun G1 P3 I3 , testosterone basso, gonadotropine basse, e non aumentano dopo stimolo.Andando a fondo nell’anamnesi si scopre che in famiglia non sentono gli odori. La RMNmostraun’ipoplasiadeibulbiolfattivieall’analisigeneticavienefuoriunamutazioneacaricodelgeneKAL1,cheoltreadeterminareipo/anosmiaportaadunaridottaoassentesecrezionedigonadotropine(SindromediKallmann).Èdifficiledainquadrareperchéclinicamentenonèfacilecapireseunapersonasenteonogliodori,essendoundifettochehadasempre,espessosentegliodoripiùfortimanonquellidelicati.SindromediBardet-Biedl

DifettodiGHSonopiccolini,hannol’aspettodibambola,hannoungravedeficitdellastaturadi-3DS,manmanochecresconodobbiamovederesequestodifettoèisolatooèassociatoaldeficitdialtretropineipofisarie.

Ragazzinodi14anniobesoesadattiliapubertàritardataretinitepigmentosaInuncasodelgenerepensareaunasindromeèd’obbligo.Quandocisonoalmeno3elementidisospettoperunaqualsiasisindrome,inviaresempreilpazienteadunaconsulenzagenetica.

Nellafotoinaltoadestraèpossibileosservareunragazzodi25anniconetàosseadi13anni.Deficit ipofisario multiplo, ipoplasia dell’ipofisi, andava incontro a crisi ipoglicemiche perdeficitdiGHe cortisolo, assenza totaledellapeluria, habitus eunucoide.Ha iniziato terapiaconGH,oraha35anni,èpurepiùaltodeigenitorienormalmentesviluppato,hachiestodiinterrompereilGHma,danondimenticare,laterapiaconGHinchineècarentevacontinuatapertuttalavita,sebbeneadosaggiodiversonell’adultorispettoalbambino.SindromediTurnerCaratterizzata da basso peso alla nascita, scarso sviluppo con assenza del picco di crescitapuberaleestaturafinalepiùbassadellamedia,ipogonadismoipergonadotropo.Ilcariotipopuòessere45,X;45,Xconunmosaicismodi46,XX,cipuòessereuncromosomaadanellomailfenotipocomuneèquellocaratteristicodelTurner.GlidiamoilGHmanonraggiungerannomaiunastaturaadeguata.Linfedemadimaniepiedi.Plicanucale.

SindromediKlinefelter(47,XXY)Bisognaallertarsiquandovediamoinostribambiniinambulatoriochesonopiùaltideglialtriehannoqualchedisabilitàintellettiva.

Chi ne è affetto non seguirà uno sviluppo puberale normale, avrà ginecomastia, testicolipiccoli,puòandare incontroadunaseriedialterazioniquali ildiabete,comesuccedeanchenelTurner,perchéchihaunacromosomopatia,indipendentementedaltipo,èmaggiormentearischiopermalattieautoimmuni.Legonadotropinebasali(alte)ciconsentonofarediagnosi,mettendoinluceunipogonadismoipergonadotropo.Laconfermasihapoicolcariotipo.DiscorsogenericosullaterapiaAndiamo,quandopossibile,atrattarelapatologiadibase:se c’è unamalattia celiaca togliamo il glutine dalla dieta, se c’è unmalassorbimento diamodegli integratori, enzimi digestivi, per le MICI cortisonici o farmaci biologici, se c’è unaneoplasia si interviene chirurgicamente. Per l’anoressia mentale adottiamo un approcciomultidisciplinarerappresentatodapsicoterapiaedieta.Malattieinfiammatoriecronichedell’intestino(MICI)Prof.SferlazzasNelbambinohannounapresentazioneeunapprocciounpo’diversorispettoall’adulto.Casoclinico:Silvano, 14 anni all’epoca della prima osservazione, da un anno era trattato con delleinfiltrazioni intraoculari di cortisone per uveite, era andato in ambulatorio da noi inendocrinologia perché aveva una bassa statura (<3 DS), e aveva anche un ritardo dell’etàossea. In seguito a un approfondimento diagnostico, viene fuori che il ragazzo avevafrequentementemaldipancia,unastoriadiaftealcavoorale,avevaspesso indicidi flogosi

Infertilità99-100% Microrchidismo99-100% Ginecomastia50-75% Ridottapeluriapubica30-60% Ridottapeluriaalvolto60-80% Ridottivaloriditestosterone65-85% Elevativaloridigonadotropine90-100% Micropene10-25%

elevatiattribuitiall’uveite,vienecondottaun’endoscopiachemetteinluceunmorbodiCrohnalivellodell’ileoterminale,delcolondestroedeltrasverso.Donatella, 13 anni, storia di dolori addominali, anoressia, vomito, perdita di peso, avevanofatto diagnosi di anoressia nervosa e ha fatto psicoterapia per un anno. Dopo un annocomparediarrea, febbreeafte cheporta, consuccessive indagini, alla scopertadiunCrohndell’ileoterminaleedelcolondestro.Davide, 10 anni, 5 anniprimaaveva avutouna fistolaperianale che veniva trattata condelcurettage senza mai guarire del tutto. Negli ultimi mesi, rispetto alla prima osservazione,aveva avuto degli episodi di rettorragia autolimitantesi, che era stata collegata alla fistola.Contrariamenteaglialtriavevaunacrescitasempreregolare,indicidiflogosisemprenegativi.CiònonostanterisultòavereancheluiunCrohndell’ileoterminaleedelcolondestro.Questo permettere in luce come non sempre, in particolare in età pediatrica,ma anche inaltreetà,unamalattiasimanifestanellastessamaniera.PrevalenzadelleMICIinetàpediatrica:

- Rettocoliteulcerosa50%- MorbodiCrohn40%- Coliteindeterminata10%

Iduepicchidiincidenzasonoadolescenzaedetàsuperioreai50anni,maesistono,sebbenerari,casidirettocoliteoCrohnneonatale.Cisonodiverse ipotesi,sicuramentesonopatologieautoimmuniadeziologiamultifattoriale,hannocaratterefamiliarevariabile,ilfumodisigarettasembrerebbeunfattoreprotettivoperla RCU e un fattore di rischio per il Crohn. L’appendicectomia potrebbe anch’esso esserefattoredirischioperCrohn,l’ipotesipiùplausibileècherimuovendol’appendicesivengaadinnescareundisequilibriotrailsistemaimmunitarioelafloraintestinalesaprofitainsoggettichepossiedonoilNOD2/CARD15.DalpuntodivistamacroscopicogiàèpossibileipotizzareunaMICI,sebbenelaconfermasiaistologica.RCUNellarettocoliteulcerosa ilrettoèsempre interessato,èuna lesionecontinuaconuna lineanetta di demarcazione tra l’area affetta da patologia e l’intestino sano, la mucosa apparefriabile e facilmente sanguinante al tatto, l’essudato è giallastro e il processo flogistico chepermane porta alla formazione di pseudopolipi infiammatori che sono alla base dellacomplicanzapiùtemutadell’rcu, l’adenocarcinomadelcolon. Istologicamente, tipicodell’rcusonoladistorsionedellecripteegliascessicriptici.CrohnNelCrohnspessoilrettoèindenne,lalocalizzazionepiùfrequenteèileo-colica,lelesionisonoasalto,leulceresonopiùprofondeesonointerposteconmucosasana.L’ispessimentodellamuscolaris mucosae è responsabile dell’aspetto “cobblestone” ad acciottolato e dellasuccessivastenosi.LadifferenzasostanzialetraRCUeCrohn,chepoicondizional’evoluzioneclinica e le complicanze, è la localizzazione e l’estensione di parete della flogosi: nella RCUabbiamouninteressamentodimucosaesottomucosa,nelCrohnc’èuncoinvolgimentoatutto

spessore.Unsoggettocheabbiadellelesioniaftoseeunastenosiounafistola,nonpuòesserealtrocheCrohn.Sipotrebbepensareche,essendopatologieadandamentocronico,edessendopoilaterapiaper certi aspetti comune, non sia necessaria una diagnosi di certezza almeno all’inizio. InrealtàèmoltoimportantesaperefindasubitodiqualeMICIsitratta,siaperunfattoetico,masoprattutto perché nel caso di una RCU, rimuovendo il tratto interessato eliminiamo lapatologia.(Inrealtàtalvoltalasintomatologiapermaneperchénonsiriesceadasportareconuna mucosectomia quegli ultimi centimetri a livello rettale che rimangono affetti dapatologia).Nonsempreèpossibileconcertezza,dalpuntodivista istologico,chiariresesi trattadiunCrohnodiunaRCU.Sidiceinfattiinletteraturacheèprassidiunqualsiasigastroenterologoè, ameno che non ci si trovi di fronte a segni caratteristici dell’uno o dell’altro (es stenosidell’ultimaansaileale,fistoleperianali),sidiceaggiungesemprel’aggettivo“sospetto”(Crohno rcu), perché solo l’evoluzione temporale permetterà di definire il disturbo. Quandodobbiamo sospettarlo, in particolare in pediatria? Dipendemolto dalla localizzazione, se lalocalizzazioneècolica,iomidevoaspettarediarrea,chenonsempreèpresente,iltenesmo,el’ematochezia. L’ematochezia non sempre è presente nel Crohn, soprattutto se prossimale,moltopiùfrequentenell’RCU.Selalocalizzazioneèallivellodeltenueinmanieradiffusa,diarrea,doloreaddominale,caloponderale,chenonc’èselalocalizzazioneèsolocolica.Se c’è una subocclusione avremo vomito, dolore addominale, in alcuni casi addirittura unamassapalpabile.Massapalpabileèfrequentementeriscontrataallapalpazioneinfossailiacadestra,quandoavvertiamol’ileoterminalestenosato.Nelbambinopossiamoavere frequentementedeisintomiextra intestinali,uveite, ritardodicrescita, ritardopuberale,anoressia, febbricola,afte,eritemanodoso,piodermagangrenoso,artrite,ipertransaminasemiaisolata,colangitesclerosante.Se la localizzazione è alta, a livello dello stomaco o dell’esofago, saranno presenti sintomiquali:dispepsia,pirosi,nausea,doloreepigastrico.[Brevedigressione suunagiovanepazientedapocodimessa chepresentava come sintomoprincipale, insieme a qualche scarso e aspecifico sintomo gastrointestinale, un eritemanodoso. Eritema nodoso che si presente tipicamente agli arti inferiori, rilevato, dolente,inizialmentedicoloritorossochetendeadiventareviolaceoperpoiscomparire].AltrosegnocaratteristicodelmorbodiCrohninetàpediatricaèlapresenzadiskintag,delleescrescenzecarnosesimiliapiccolefogliechesipresentanoalivellodell’ano.Dadifferenziaredalcosiddetto“bouchon”,ilqualeinveceèl’esitocicatrizialediunaragadedastipsichevaacostituireunasortadicappucciodoveprimaerapresentelafissurazione.ProcedimentodiagnosticoSullabasedeisintomiriferiti:

- Anamnesiapprofondita- Esameclinico- Laboratorio: come una qualsiasi malattia infiammatoria cronica, ciò che si modifica

inizialmenteè: emocromo,VES,pcr.Daeseguire sempredopoun sospettoderivantedall’esameclinicoaccurato.

- Esamestrumentaleprincipeper ladiagnosi:pancolonscopia(conbiopsiaeconfermaistologica). Se si tratta di RCU, valutiamo l’estensione in senso prossimale e cifermiamo. Se si tratta di Crohn dobbiamo stadiarlo, valutare quanto estesamente è

interessato il trattoGI,percuiassociamounaesofago-gastroscopia(NB:nelpazientepediatrico,l’interessamentoprossimaleèpiùfrequentechenell’adulto).

Dosaggiodellacalprotectinafecale:Esiste un altro esame, da eseguire non tanto per la diagnosi quanto per il follow-up,rappresentato dal dosaggio della calprotectina nelle feci, una proteina della citolisi deineutrofili che, seaumentata,dimostra lapresenzadiuna flogosi inattoa livello intestinale.Potrebbetalvoltarisultarefalsamentepositivaneicasiincuisiapresenteunacoliteinfettivada altra causa oppure falsamente negativa. Si usa quindi nel follow-up come esame noninvasivo per capire se la comparsa di un dolore addominale sia un sintomo innocuo orappresentiunariaccensionedellapatologia.Se lacalprotectinarisultaaumentatasiesegueun’endoscopia.Sangueocculto:nonpiùindicatocomeesame.Radiografiadirettadell’addome:Perché potrebbe essere utile? Vale l’assunto che dove ci sono feci non c’è flogosi. Sebbenepocoaccuratapuòservireancheperdiscriminareunintasamentodafecidaunacomplicanzadella rettocoliteulcerosa, ilmegacolon tossico.Nonviene comunqueutilizzato comeesameperfarediagnosi,allimiteperlecomplicanze.Clisma:potrebbeessereeseguitoqualorailpazienterifiutiononsopportilacolonscopia.Ecografia: èutile se sonopresenti deidubbi e si voglia andare ad identificare l’ultimaansailealeinmodorapidoesenzaradiazioni.Scintigrafia:potrebbeessereutilepermettereinlucelazonaaffettadaflogosi,soprattuttosesospettiamo una localizzazione sparsa e diffusa a livello del tenue, in zone quindi nonraggiungibilidall’endoscopio.EnteroRM: non dà radiazioni, è utilissimo per osservare le complicanze, fistole, ascessi,ispessimenti. Limite: il bambino deve essere fermo (sedato e intubato) per avere delleimmagininitide.L’esamecardinerimanecomunquel’esameendoscopico.UgoCucinotta