Corso di Formazione Specifica in Medicina GeneraleLA GESTIONE DEL MALATO IPERTESO

Le ipertensioni secondarie

Dott. Arrigo MenozziMMG

QUANDO PENSARE ALL’IPERTENSIONE SECONDARIA

Età di esordio <20 anni o > 50 anniIpertensione grave e/o resistenteRapida comparsa e/o aggravamento dell’ipertensioneImportante danno d’organoRisposta inadeguata ad un trattamento adeguatoAssenza di familiarità per ipertensioneVa ricordato che una forma di ipertensione secondaria può sovrapporsi ad un’ipertensione essenziale, complicandone il decorso

IPERTENSIONE SECONDARIAIpertensione nefro-parenchimale

E’ la causa più comune di ipertensione secondaria L’ipertensione è sia causa che conseguenza della malattia renaleLe nefropatie croniche rappresentano una delle cause più frequenti di ipertensione secondariaL’ipertensione è frequente nei pazienti con insufficienza renale con FG<50 ml/min. o creatininemia > 1,5 mg/dl e la frequenza di ipertensione aumenta in modo lineare ed inversamente proporzionale alla caduta del filtrato glomerulare

IPERTENSIONE SECONDARIAIpertensione nefro-parenchimale

malattie renali parenchimalimalattia policisticavasculitiidronefrosinefropatia diabeticatrapianto renaletumore secernente renina

MECCANISMI PATOGENETICI IN CORSO DI IRC

Ritenzione idrosalina con VFG~80ml/min

Meccanismocompensatorio renale:

aumento della escrezione frazionale di

sodio per singolonefrone

Ulteriore riduzione del filtrato

Meccanismo compensatoriorenale insufficiente:

incremento dei volumiintravascolari, incremento

della gittata cardiaca, aumento delle resistenze

periferiche, attivazione del sistema renina-angiotensina-

aldosterone.

Ipertensione volume erenino-dipendente

MECCANISMI PATOGENETICI IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA

Accumulo di acqua e sodio in sede extravascolare

Ipovolemia

Esaltata attività del sistema reninico

IPERTENSIONE NEFROPARENCHIMALETest di screening

• Creatininemia (clearance creatinina)

• Esame urine con sedimento

• Ecografia renale

IPERTENSIONE SECONDARIAIpertensione nefro-vascolare

E’ la seconda causa di ipertensione secondaria con una prevalenza pari al 2 % delle forme di ipertensione valutate in centri specialistici

La causa più frequente specialmente nella popolazione anziana, è la presenza di una stenosimono o bilaterale delle arterie renali dovuta a processo aterosclerotico

IPERTENSIONE SECONDARIAIpertensione nefro-vascolare

nel giovane fibrodisplasia fibromuscolare(la più frequente causa di ipertensione nei giovani)

nell’anziano stenosi su base aterosclerotica

Conclusive diagnosis in 136 patients “clinically” considered as

hypertensive nephrosclerosis

Zucchelli P, Zuccalà A:Contib Nephrol . Basel, Karger, 1993; 105:13-24

Condizioni che possono far sospettare una ipertensione nefrovascolare

ipertensione arteriosa insorta in giovane età (< 30 anni), soprattutto in giovani donne

comparsa improvvisa di uno stato ipertensivo in un’età > 55-60 anni

ipertensione che non risponde a trattamento plurifarmacologico

improvviso scarso controllo della pressione arteriosa in paziente con lunga storia di ipertensione ben controllata

retinopatia di 3° o 4° grado all’esame del fundus dell’occhio

precedenti eventi cardiovascolari (IMA, TIA, ictus, claudicatio)

aterosclerosi pluridistrettuale (arti inferiori, carotidi, coronarie)

pazienti ipertesi: forti fumatori e/o dislipidemici e/o diabetici

presenza di soffi addominali

aumento della creatinina con minima proteinuria

riduzione della funzione renale dopo somministrazione di ACE inibitori

alterazione della funzione renale in assenza di altre nefropatie

asimmetria renale in paziente iperteso(> 1,5 cm)

Ipertensione nefro-vascolare Protocollo diagnostico nell’ipertensione nefrovascolare

Ricercare elementi clinici suggestivi

Dosaggio dell’attività reninica plasmatica

Test al captopril

Scintigrafia renale (associata con test al captopril)

Eco color Doppler arterie renali

Angio-RMN, angio-TAC spirale arterie renali

Angiografia renale

Dosaggio della renina nel sangue refluo delle vene renali

Urografia e.v.

E.V. Dovellini (Ital Heart J 2000; 1 (Suppl 5): 53-59

Ipertensione nefro-vascolare Test diagnostici

Dosaggio della renina nel sangue periferico

Dal momento che l’ipersecrezione di renina da parte del rene ipoperfuso èl’evento primitivo dell’ipertensione nefrovascolare è ovvio andare a dosare la renina plasmatica (o meglio l’attività reninica plasmatica-PRA) periferica.

La reninemia basale, però, ha un potere discriminante troppo basso, e di fatto non è molto utilizzata.

E.V. Dovellini (Ital Heart J 2000; 1 (Suppl 5): 53-59

Ipertensione nefro-vascolare Test diagnostici

Test al captopril

Il dosaggio della reninemia 1 ora dopo somministrazione di captopril(25-50 mg per os), è un test più accurato.

In una metanalisi di 9 studi pubblicati la sensibilità è risultata 74%, la specificità 89%.

E.V. Dovellini (Ital Heart J 2000; 1 (Suppl 5): 53-59

Ipertensione nefro-vascolare Test diagnostici

Dosaggio della renina nel sangue refluo dalle vene renali

Il dosaggio della renina nel sangue refluo dalle vene renali prelevato mediante cateterismo venoso dalla vena femorale, costituisce un test piùaccurato e può essere utile per stabilire il significato funzionale della stenosi e per predire i benefici derivanti dalla sua eliminazione

E.V. Dovellini (Ital Heart J 2000; 1 (Suppl 5): 53-59

Ipertensione nefro-vascolare Test diagnostici

Scintigrafia renale

È un esame molto utile in quanto oltre a fornire l’immagine dei reni (iodio131-ippurato, paraminoippurato-PAH e mercaptoacetiltriglicina-MAG3 marcati con Tc-99m), consente di ottenere informazioni sul flusso (PAH, MAG3) e sul filtrato glomerulare(dietilenetriaminopentacetico-Tc-99m) separatamente per i due reni.

Il test al captopril, associato alla scintigrafia, ne ha migliorato sensibilmente l’accuratezza diagnostica: sensibilità e specificità superiori al 90%.

E.V. Dovellini (Ital Heart J 2000; 1 (Suppl 5): 53-59

Ipertensione nefro-vascolare Test diagnostici di tipo morfologico

eco-Doppler Angio-RMAngio-TC delle arterie renali Angiografia renale.

E.V. Dovellini (Ital Heart J 2000; 1 (Suppl 5): 53-59

Ipertensione nefro-vascolare Test diagnostici di tipo morfologico

eco-Doppler Angio-RMAngio-TC delle arterie renali Angiografia renale.

E.V. Dovellini (Ital Heart J 2000; 1 (Suppl 5): 53-59

SEDI IN CUISEDI IN CUI PUOPUO’’ SVILUPPARSI UN TUMORESVILUPPARSI UN TUMORECROMAFFINE IN GRADO DI SECERNERECROMAFFINE IN GRADO DI SECERNERE

CATECOLAMINE CATECOLAMINE

FEOCROMOCITOMA Midollare del surreneMidollare del surrene

PARAGANGLIOMA Gangli simpaticiGangli simpatici paraortici intraddominaliparaortici intraddominali

Organo di ZuckerkandlOrgano di Zuckerkandl

Vescica urinaria Vescica urinaria

Ilo epatico e renaleIlo epatico e renale

Torace (<2%)Torace (<2%)

Collo (<2%)Collo (<2%)

FEOCROMOCITOMA SEGNI E SINTOMI

FEOCROMOCITOMA

Catecolamine plasma

DIAGNOSIDIAGNOSIDIAGNOSI

Catecolamine urinarieCatecolamineCatecolamine urinarieurinarie

Acido vanilmandelicoAcidoAcido vanilmandelicovanilmandelico

Metanefrine urineurineMetanefrineMetanefrine urine

Metanefrine plasmaplasmaMetanefrineMetanefrine

CatecolamineCatecolamine plasmaplasma

plasma

FEOCROMOCITOMA TESTS DINAMICI

•Test inibizione con clonidina:agonista centrale alfaagonista centrale alfa--2 recettori e sopprime 2 recettori e sopprime il rilascio diil rilascio di catecolaminecatecolamine, ma non influisce sul rilascio da parte di neoplasie, ma non influisce sul rilascio da parte di neoplasie

0.3 mg0.3 mg clonidinaclonidina, dopo 2, dopo 2--3h3hNEGATIVONEGATIVO se riduzionese riduzione catecolaminecatecolamine del 50% o NA <3del 50% o NA <3 nmolnmol/L (500/L (500 pgpg/ml)/ml)(basso numero di falsi negativi)(basso numero di falsi negativi)

•Test di stimolo con Glucagone:

1 mg e.v.1 mg e.v. GlucagoneGlucagonePOSITIVO POSITIVO se dopo 2se dopo 2 minmin incremento 3 volteincremento 3 volte catecolaminecatecolamine basali o NA >12basali o NA >12 nmolnmol/L/L(praticamente abbandonato per i suoi potenziali effetti dannosi)(praticamente abbandonato per i suoi potenziali effetti dannosi)

FEOCROMOCITOMA

LocalizzazioneLocalizzazione

TCTC

RMNRMN

131131II--MetaiodiobenzilguanidinaMetaiodiobenzilguanidina

PET con PET con 1818FF--dopaminadopamina

CateterismoCateterismo venosovenoso

IPERTENSIONE SECONDARIAIperaldosteronismo primario

La prevalenza di questa condizione varia dal 1% all’11% di tutti i soggetti ipertesi

La determinazione del potassio sierico è considerata test di screenig per la formulazione della diagnosi, anche se solo in un ridotto numero di pazienti può essere rilevata ipopotassiemia nelle fasi precoci della malattia.

Le cause sono rappresentate: • Nel 30% dei casi da un adenoma surrenalico, più frequente nelle donne

che nei bambini• Nel 70% da un’iperplasia surrenalica

IPERTENSIONE SECONDARIAIperaldosteronismo primario

Si può sospettare la presenza di una forma di iperaldosteronismo primario nei soggetti con un’ipopotassiemia senza causa apparente o nei pazienti con ipertensione resistente.

La diagnosi può essere confermata dal: Test alla soppressione al fludrocortisone

(La somministrazione di fludrocortisone per 4 giorni non si dimostra in grado di sopprimere l’aldosterone al di sotto di un valore soglia)

A completamento diagnostico, si esegue: Dosaggio dell’aldosterone e della renina plasmatica in condizioni

standardizzate

QUADRO CLINICO DELL’IPERALDOSTERONISMO

Ipertensione arteriosa di grado variabile talora resistente al trattamentoEtà 30-50 anni, per lo più femmineIpokaliemiaAstenia, crampi muscolari, facile stancabilitàAlcalosi ipokaliemica (tetania)Nefropatia ipokaliemica (poliuria da danno tubulare)Segni elettrocardiografici (alterazioni dell’onda T, comparsa dell’onda

U, extrasistolia, fibrillazione ventricolare)

CRITERI DI LABORATORIO PER LA DIAGNOSI DI IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

Ipopotassiemia (K < 3.2 mEq/l) *Potassiuria (K > 25 mEq/24 ore)Elevati livelli di aldosterone plasmatico e urinario

Bassa PRA

Aumentato rapporto Aldo/PRA

Mancata soppressione dell’aldosterone dopo carico salinoIpomagnesiemiaIpernatriemiaAlcalosi metabolica

* La concentrazione del potassio è normale nel 7-38% dei casi (Am.Journ. Med. 1970; 48:343-356)

IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO Indagini diagnostiche

Indagini di laboratorio• Dosaggio elettroliti (Na, K) plasmatici ed urinari• Dosaggio Aldosterone plasmatico ed urinario• Dosaggio attività reninica plasmatica• Test di infusione salina

Indagini strumentali• Ecografia surrenalica• TAC o RMN surrenalica• Scintigrafia con I131-colesterolo• Cateterismo venoso vene surrenaliche

APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL SOSPETTO DI IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO

Escludere l’assunzione di sostanze ad azionemineralcorticoide (liquirizia, farmaci)

Determinazione in clino e in ortostatismo di aldosterone e attività reninica plasmatica.Rapporto, in ortostatismo, aldosterone (ng/dl)/attività reninica plasmatica (ng/ml/ora):< 25 normale; 25 suggestivo; >50 diagnostico per adenoma secernente aldosterone.

SINDROME DI CUSHING

Condizione caratterizzata da eccesso diglucocorticoidi conseguente all’eccessiva produzione surrenalica per causa primitiva o per l’eccessiva produzione di ACTH da tumore ipofisario od altro tumore

Cause di Sindrome di CushingS.Cushing ACTH - dipendente

Malattia di Cushing da adenoma ipofisario 68%Sindrome da ACTH ectopico 12%Sindrome da CRH ectopico <<1%

Cause di Sindrome di CushingS. Cushing ACTH - indipendente

Adenoma Adrenocorticale 10%Carcinoma Adrenocorticale 8%Iperplasia micronodulare 1% bilateraleIperplasia macronodulare <<1%bilaterale

SINDROME DI CUSHINGPrincipali segni di ipercortisolismo

Obesità centrale (80 - 97%)Pletora facciale (60 - 90%)Intolleranza ai carboidrati (50 - 90%)Ipertensione arteriosa (75 - 90%)Irsutismo (65 - 80%) Strie rubre addominali (50 - 70%)

SINDROME DI CUSHINGPrincipali segni di ipercortisolismo

Ecchimosi - petecchie (40 - 70%)Osteopenia/osteoporosi (40 - 50%)Acne (30 - 60%)Poliuria (30 - 40%)Iperpigmentazione (10 - 15%)Esoftalmo (10 - 15%)

SINDROME DI CUSHINGPrincipali segni di ipercortisolismo

Astenia (50 - 90%) Turbe neuropsichiche (40 - 80%)Disfunzione erettile (60 - 80%)Oligo/amenorrea (60 - 80%)Cefalea (20 - 40%)Dolori addominali (10 - 20%)

Principali anormalità di laboratorioin corso di Sindrome di Cushing

Aumentato tasso di secrezione del cortisoloAumentata escrezione urinaria giornaliera dicortisolo libero e suoi metabolitiPerdita del normale ritmo circadiano delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo

Principali anormalità di laboratorioin corso di Sindrome di Cushing

Preferenziale aumento delle concentrazioni serali del cortisolo plasmatico (soprattutto alle ore 24:00)Resistenza relativa o assoluta al feed-back negativo con glucocorticoidi (desametasone) sulla secrezione di cortisolo

Test di soppressione nella S. di Cushing

Test di soppressione rapida con desametasone(Test di Nugent)Valutazione del cortisolo plasmatico basaleSomministrazione ore 23.00 di 1 mg di

desametasoneRivalutazione del cortisolo plasmatico del mattino successivo

Test di soppressione nella S. di Cushing

Test di soppressione rapida con desametasone(Test di Nugent)

Risposta normale: valori inferiori a 5 µg/dl dopo soppressione.

Nel Cushing: valori generalmente superiori a 10

µg/dl.

Terapia della malattia di Cushing(adenoma ipofisario ACTH - secernente)

Terapia della malattia di Cushing(adenoma ipofisario ACTH - secernente)

Chirurgia transfenoidaleChirurgiaChirurgia transfenoidaletransfenoidale

Non curati 20%Non curati 20% Curati 80 %Curati 80 %

20-30%20-30%Non curatiNon curati

RadioterapiaRadioterapia

Curati 70-80% (Recidiva 10-30%)

Curati 70-80% (Recidiva 10-30%)

Surrenalectomia totale bilateraleSurrenalectomia totale bilaterale

La sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno (OSAS)

La sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno (OSAS) è caratterizzata da episodi di ostruzione completa o parziale delle vie aeree superiori durante il sonno con ripetuti episodi di apnea durante il sonno.Apnea ostruttiva notturna: periodica cessazione (apnea) o riduzione (ipopnea) del flusso d’aria attraverso le vie aeree superiori superiori con persistenza dello sforzo inspiratorio del diaframma e di altri muscoli respiratoriApnea: completa cessazione dell’afflusso d’aria per > 10 secondi con riduzione saturazione Hb di ossigeno > 4%L’indice apnea/ipopnea (AHI index): entità del disturbo (n° episodi per ora di sonnoAHI 5-15 lieve AHI 15-30 moderata AHI > 30 severo

Fattori di rischio per OSAS

Obesitá e distribuzione del grasso corporeoEtáSesso, razzaRischio familiare e geneticoUso di tabacco e alcoolRussamentoSonnolenzaFarmaci

Strohl and Redline, AJRCCM 1996; 154: 279-289

OSAS Conseguenze cliniche

Alterazioni comportamentali

AsteniaSonnolenza diurnaPeggioramento delle attività diurne

Alterazioni endocrino-metabolicheInsulino –resistenzaDefiti GHObesità

Alterazioni cardiocircolatorieAlterazione regolazione

autonomicaAritmieIpertensioneCardiopatia ischemicaStrokeIpertensione polmonare

VALUTAZIONE DEI SEGNI CLINICI PER LA DIAGNOSI

BASSO VALORE PREDITTIVO

UTILI

Apnee nel sonno

Russamento

Alterazioni VAS

Obesitá

Ipertensione

Sonnolenza

Esame fisico

Strohl and Redline, AJRCCM 1996; 154: 279-289

L’OSAS è associata a ipertensione, iperinsulinemia,ipertrigliceridemia, riduzione del colesterolo HDL, aumento del rapporto colesterolo/HDL ed ad aumento dell’HOMA index, indipendentemente da età, BMI, fumo, alcolici

OSAS E IPERTENSIONE

I potenziali meccanismi patogenetici che correlano la OSAS all’ipertensione sono:

attivazione del sistema vegetativo simpatico;sistema renina-angiotensina-aldosterone;stress ossidativo;infiammazione;disfunzione endoteliale;correlazioni tra OSAS e obesità.

OSAS DIAGNOSI

La Saturimetria notturna permette solo la registrazione di saturazione di ossigeno e frequenza cardiaca: non è una metodica di valutazione strumentale accettata dalle linee guida internazionali per la diagnosi di OSAS in quanto considerata non sufficientemente accurata e precisa.

Secondo l’American Academy of Sleep Medicine il “Gold Standard” per la diagnosi di OSAS è la polisonnografianotturna in Laboratorio perché esso è l’unico esame che valuta sia il sonno che i parametri cardiorespiratoricontemporaneamente all’osservazione del paziente e del tracciato.

COARTAZIONE DELL’AORTA

All'esame obiettivo, quando può essere auscultato a livello toracico, si apprezza un soffio sistolico a livello interscapolare proveniente dalla sede della coartazione e un soffio sistolico diffuso, in crescendo-decrescendo, udibile su tutto il torace, con origine dalle arterie collaterali intercostali .

Il polso femorale è assente o ritardato rispetto al polso radiale e l'ipertensione si rileva agli arti superiori, mentre i valori pressori agli arti inferiori sono ridotti o addirittura non misurabili.

IPERTENSIONE INDOTTA DA FARMACI

Liqueriziacontraccettivi orali Steroidi antinfiammatori non steroideicocaina anfetamineeritropoietina Ciclosporina tacrolimo

IPERTENSIONE INDOTTA DA FARMACI Trattamento Estro-progestinico

Molte donne in terapia con estro-progestinici presentano un lento rialzo della pressione arteriosa, ma solo il 5% o meno sviluppa ipertensione dopo un periodo di 5 anni di terapia (Fregley, 1977)

La causa più importante di ipertensione provocata da contraccettivi sembra essere rappresentata dagli estrogeni presenti nella preparazione.

I dati riportati da Shinoiri et al. (1983) confermano l’incremento di substrati della renina ad alto peso molecolare (HMVRS) che hanno alta affinità per la renina e una più elevata tendenza a produrre angiotensina.

Margaret Harper, Linn Parsons, Paul Meis; Ipertensione 1995

IPERTENSIONE INDOTTA DA FARMACI Trattamento Estro-progestinico

Usare la dose più bassa di estrogeniMonitorare accuratamente la P.A. per i primi 6-12 mesi dopo l’inizio della terapia (a seconda dei casi)Impiego prudente di altri farmaci che agiscono sulla P.A.Se la P.A. è moderatamente aumentata, interrompere la terapia con estro-progestiniciSe dopo 1-3 mesi dall’interruzione della terapia estro-progestinica, la PA dovesse mantenersi elevata, ricercare le possibili cause

Margaret Harper, Linn Parsons, Paul Meis; Ipertensione 1995

IPERTENSIONE E TERAPIA ORMONALE SOSTITUIVA

La somministrazione di estrogeni in post-menopausa, come terapia sostitutiva, presenta effetti minimi sulla pressione arteriosa; i rari casi di ipertensione indotta dagli estrogeni rappresentano una reazioneidiosincrasica a questa terapia.

Il ricorso alla terapia ormonale sostitutiva con estrogeni, essendo associato ad un aumento della morbilità e mortalità per cause cardiovascolari, non è consigliato di routine.

Waters DD, Alderman et al. Jama 2002; 288:2432-2440