Terapia con Terapia con IpoglicemizzantiIpoglicemizzanti Orali:Orali:

quali raccomandazioni dalle quali raccomandazioni dalle linee guida?linee guida?linee guida?linee guida?

Dott.DonatoDott.Donato ZocchiZocchi MMGMMG

Contenuti della presentazioneContenuti della presentazione

•• Stili di vita nel diabeticoStili di vita nel diabetico

•• Cosa dicono le linee guida sugli Ipoglicemizzanti Orali Cosa dicono le linee guida sugli Ipoglicemizzanti Orali (IpO)(IpO)(IpO)(IpO)

•• Quando iniziareQuando iniziare•• Che obbiettivo perseguireChe obbiettivo perseguire•• Con quale farmaco iniziareCon quale farmaco iniziare•• Come modificare la monoterapiaCome modificare la monoterapia•• Raccomandazioni sulla sicurezzaRaccomandazioni sulla sicurezza

•• ConclusioniConclusioni

Linee GuidaLinee Guida

Come e dove le abbiamo Come e dove le abbiamo

cercate e selezionate

(ricerca sistematica)

Abbiamo considerato solo quelle che …

– Contenevano raccomandazioni su IpO

– Avevano una buona qualità metodologica

Reperite 49 linee guidaReperite 49 linee guida

Escluse 42

Linee GuidaLinee Guida

– Includevano popolazioni caucasiche (simili ai nostri pazienti)

– Erano state pubblicate dopo il 2001

Escluse 42

7 linee guidaanalizzate

Come abbiamo valutato la Qualità delle Linee Guida

� Panel multidisciplinareTutte le figure (mediche e non-mediche) importanti nel percorso di cura sonopresenti

�� Presenza di MMG nel panelPresenza di MMG nel panel�� Presenza di MMG nel panelPresenza di MMG nel panel

�� GradingGradingViene esplicitato con che forza vengono espresse leraccomandazioni, e da che tipo di prove (livello di prova) sono state ricavate

�� Ricerca sistematicaRicerca sistematicale raccomandazioni sono formulate a partire da una revisione sistematica della letteratura

2007 2007 . . . . �� ..

2007 2007 �� �� �� ..

2008�� �� �� ��

2003 2003 �� �� �� ..

National Institute for Clinical

Excellence (UK)

American Diabetes

Association (USA)Canadian Diabetes

Association (CAN)

Associazione Medici

Diabetologi (I)

2006 2006 �� �� �� ..

20032003�� �� �� ��

��Panel multidisciplinare Panel multidisciplinare ��Presenza di MMG nel panel Presenza di MMG nel panel ��GradingGrading ��Ricerca sistematicaRicerca sistematica

20062006�� �� �� ��

Department of Veterans Affairs (USA) Institute for Clinical Systems Improvement

(USA)

Haute Autorité de Santé (F)

Il nostro uomoIl nostro uomo ……

A. Fisiologica:A. Fisiologica:

48 anni, artigiano. Svolge un’attività sedentaria. E’ 48 anni, artigiano. Svolge un’attività sedentaria. E’ sposato, ha problemi familiari. Alimentazione sposato, ha problemi familiari. Alimentazione disordinata e non equilibrata. Non ha mai fumato.disordinata e non equilibrata. Non ha mai fumato.

A. FamiliareA. Familiare::A. FamiliareA. Familiare::madre diabetica e ipertesa. madre diabetica e ipertesa.

A.P. RemotaA.P. Remota::da 20 anni sovrappeso.da 20 anni sovrappeso.Da 1 anno diabete, in buon compenso senza farmaci. Da 1 anno diabete, in buon compenso senza farmaci. Normoteso. Esegue regolarmente gli esami Normoteso. Esegue regolarmente gli esami ematochimici e i controlli pressori.ematochimici e i controlli pressori.

Esame ObiettivoEsame Obiettivo

Peso: Peso: 85 kg85 kg

Altezza: Altezza: 182 cm182 cm

BMI: BMI: 25.7 kg/m25.7 kg/m22BMI: BMI: 25.7 kg/m25.7 kg/m22

PA: PA: 130/80 mmHg130/80 mmHg

Non lesioni al piede. Non lesioni al piede.

Non segni di neuropatia periferica. Non segni di neuropatia periferica.

Polsi arteriosi periferici normoPolsi arteriosi periferici normo--isosfigmiciisosfigmici

Eseguito un ECG, riferito dal paziente nella norma Eseguito un ECG, riferito dal paziente nella norma

Esami in visioneEsami in visione

Glicemia a digiuno: 150 mg/dlGlicemia a digiuno: 150 mg/dl HbA1c: 7.8%HbA1c: 7.8%Colesterolo totale: 268 mg/dlColesterolo totale: 268 mg/dl HDL: 41 mg/dlHDL: 41 mg/dlTrigliceridi: 205 mg/dlTrigliceridi: 205 mg/dl LDL (calc.): 186 mg/dlLDL (calc.): 186 mg/dlAST: 38 UI/lAST: 38 UI/l ALT: 40 UI/lALT: 40 UI/lUricemia: 6.2 mg/dlUricemia: 6.2 mg/dl Es. urine: nella normaEs. urine: nella normaMicroalbuminuria: 10 mg/lMicroalbuminuria: 10 mg/l Creatinina: 0.8 mg/dlCreatinina: 0.8 mg/dlMicroalbuminuria: 10 mg/lMicroalbuminuria: 10 mg/l Creatinina: 0.8 mg/dlCreatinina: 0.8 mg/dl

Fundus Oculi: non retinopatia diabetica.Fundus Oculi: non retinopatia diabetica.ECG: tracciato nei limiti della norma.ECG: tracciato nei limiti della norma.ECD TSA: modesta sclerosi dei vasi esaminati con ECD TSA: modesta sclerosi dei vasi esaminati con ispessimento intimale diffuso. Non lesioni stenosanti.ispessimento intimale diffuso. Non lesioni stenosanti.

ElementiElementi in ingressoin ingresso

•• Alimentazione scorretta, vita sedentaria, Alimentazione scorretta, vita sedentaria,

stressstress

•• Paziente giovane con recente diagnosi di Paziente giovane con recente diagnosi di

diabetediabete

•• Diabete tipo 2, dislipidemia, sovrappeso Diabete tipo 2, dislipidemia, sovrappeso

corporeocorporeo

Come procediamo?Come procediamo?

•• Schema alimentare Schema alimentare senzasenza farmaci farmaci

•• Schema alimentare Schema alimentare concon farmacifarmaci

Quando iniziare una terapia con IpO?Quando iniziare una terapia con IpO?

la correzione degli stili di vita deve precedereed accompagnare le terapie farmacologiche

TUTTE LE LINEE GUIDA CONCORDANO

La nostra scelta…La nostra scelta…

•• Schema alimentare Schema alimentare

•• Raccomandazioni su regolare attività fisicaRaccomandazioni su regolare attività fisica

Terapia medica non farmacologicaTerapia medica non farmacologica

modificazione modificazione

Riduzione apporto calorico

Calo

Moderata riduzione dell’apporto calorico

(riduzione di 500/1000 kcal/die)

lenta ma progressiva riduzione del peso

(-0.45/0.90 kg/settimana)

modificazione modificazione stile di vitastile di vita

Aumento attività fisica

ponderale

Non indicate diete a basso contenuto di carboidrati (>130 g/die)

Attività fisicaAttività fisica

•• inizialmente modesta inizialmente modesta

•• intensità tarata sul pazienteintensità tarata sul paziente

•• aumentata gradualmente aumentata gradualmente •• aumentata gradualmente aumentata gradualmente

•• distribuita in almeno 3 distribuita in almeno 3 giorni/settimana (non più di 2 giorni/settimana (non più di 2 giorni consecutivi senza attività)giorni consecutivi senza attività)

Perché promuovere attività fisica e dieta?Quali prove di efficacia?

HbA1c HbA1c

Risultati di quattro revisioni sistematiche:Moore 2004, Norris 2005, Snowling 2006, Thomas 2006

si riduce significativamente (0.5%-1%) agendo intensivamente sugli stili

di vita (attività fisica e/o dieta)

Peso corporeo, valori di PA, circonferenza vitatendenzialmente si riducono, ma senza differenze statisticamente

significative (disponibili pochi studi con pochi pazienti)

…e naturalmente:astensione dal fumo

•• Non esistono studi che ne Non esistono studi che ne

abbiano misurato gli effetti abbiano misurato gli effetti

positivi sui pazienti diabeticipositivi sui pazienti diabeticipositivi sui pazienti diabeticipositivi sui pazienti diabetici

•• I vantaggi dell’astensione dal I vantaggi dell’astensione dal

fumo sono trasferibili a tuttifumo sono trasferibili a tutti

6 mesi dopo6 mesi dopo ……

A.P. RecenteA.P. Recente::Non modifica del peso e dei parametri metaboliciNon modifica del peso e dei parametri metabolici

Come procediamo?Come procediamo?

•• Schema alimentare senza farmaci Schema alimentare senza farmaci

•• MetforminaMetformina

•• SecretagogoSecretagogo•• SecretagogoSecretagogo

•• GlitazoneGlitazone

•• Associazione tra più farmaciAssociazione tra più farmaci

•• InsulinaInsulina

Quando iniziareQuando iniziareuna terapia con IpO?una terapia con IpO?

Quando iniziare una terapia con IpO?Quando iniziare una terapia con IpO?

HbA1c: parametro da considerare quale obiettivo da raggiungere per ogni pazienteobiettivo da raggiungere per ogni paziente

TUTTE LE LINEE GUIDA CONCORDANO

Terapia con IpO: Terapia con IpO: quale obiettivo perseguire?quale obiettivo perseguire?

CAN CAN 20032003

VETVET20032003

HASHAS20062006

ICSIICSI20062006

ADA ADA 20072007

AMD AMD 20072007

NICE NICE 20082008

bozzabozza

Valori di HbA1cValori di HbA1c

<7% 7.0% 6.5% <7.0% 7.0% 7.0% 6.5%

Fino a 9% se Fino a 9% se complicanze complicanze microvascomicrovasco--

lari e/o lari e/o aspettativa aspettativa

di vita ridottadi vita ridotta

<7.0%<7.0%in triin tri--

terapiaterapia

Livelli Livelli superiori superiori

se se ipoglicemia ipoglicemia

grave, grave, ridotta ridotta

aspettativa aspettativa di vita, di vita, gravi gravi

comorbilitàcomorbilità

<7.5%<7.5%in biin bi--

terapiaterapia

Da Da quali prove derivano queste quali prove derivano queste raccomandazioni?raccomandazioni?

Studio UKPDS 35Stratton, BMJ 2000;321:405-12

Disegnoosservazionale prospettico

Pazienti4585

Inci

denz

a st

anda

rdiz

zata

x 1

000

anni

/per

sona

(%

)Riduzione dell’1% di HbA1c = riduzione relativa media del 21% (95%IC 17%-24%) complicanze

cliniche legate al diabete

4585

Follow-up mediano10 anni

Outcome primarioQualsiasi evento o morte legato al diabete + mortalità totale

Valore medio di HbA1c (concentrazione %)

Inci

denz

a st

anda

rdiz

zata

x 1

000

anni

/per

sona

(%

)

Con quale farmaco iniziare?

CAN 2003

VET2003

ICSI2006

HAS 2006

ADA 2007 AMD

2007

NICE 2008

bozza

BMI≥25 BMI>25Tutti i

pazientiTutti i

pazientiBMI>25

Pazienti obesi

La metformina è di I°sceltanei pazienti sovrappeso

pazienti pazienti obesi

. METin tutti i pazienti obesi e

non

TUTTE LE LINEE GUIDA CONCORDANO

CAN 2003

VET2003

ICSI 2006

HAS 2006

ADA 2007

AMD 2007

NICE 2008bozza

Qualsiasi MET,

…e nei pazienti non obesi o non sovrappeso?

Qualsiasi IpO,

insulina, biterapia

MET,SULF

MET MET

Qualsiasi IpO,

insulinaparimenti efficaci

MET,SULF

(SULF di I°scelta se

necessaria risposta rapida)

insulina anche

in mono-terapia

SULF, GLIT

se METContro-indicata

Opzione SULF, GLIN

se BMI <27

METin tutti i pazienti obesi e

non

Da quali prove derivano queste Da quali prove derivano queste raccomandazioni?raccomandazioni?

N°pazienti

Ogni evento Ogni evento correlato al diabetecorrelato al diabete

MortalitàMortalitàInfarto Infarto

miocardicomiocardico

MET MET vvs s

Metforminaprove di efficacia su outcomes clinici

RCT in aperto, Follow-up mediano 11 anni

Studio UKPDS 34Turner, The Lancet 1998;352(9131):854-65

METFORMINAMET MET vvs s trattamento trattamento intensivo conintensivo conSULF / INSSULF / INS

12931293Riduzione assoluta Riduzione assoluta

del rischio del rischio 8%8%NNT 12NNT 12

Riduzione assoluta Riduzione assoluta del rischio del rischio 5%5%

NNT 19NNT 19

Non Non significativosignificativo

MET MET vs vs trattamento non trattamento non intensivointensivo

753753Riduzione assoluta Riduzione assoluta

del rischio del rischio 10%10%NNT 10NNT 10

Riduzione assoluta Riduzione assoluta del rischio del rischio 7% 7%

NNT 14NNT 14

Riduzione assoluta Riduzione assoluta del rischio del rischio 6% 6%

NNT 16NNT 16

Molti pazienti

Follow-up lungo (11 anni)

Risultati “robusti” su outcomes clinici (non surrogati)

La nostra scelta…

• Schema alimentare

• Raccomandazioni sulla regolare attività fisica

• Metformina 500 mg x 3/die

Due anni dopo …

A.P. Recente:da 2 anni in trattamento con metformina.Normoteso. Dislipidemia in trattamento con statina. Esegue regolarmente gli esami ematochimici e i controlli pressori.pressori.Non assume sempre con regolarità la terapia prescritta.

Ha avuto un progressivo peggioramento del quadrometabolico nell’ultimo anno.

Esami in visione

Glicemia a digiuno: 195 mg/dl HbA1c: 8.5%Colesterolo totale: 182 mg/dl HDL: 38 mg/dlTrigliceridi: 133 mg/dl LDL (calc.): 117 mg/dlAST: 19 UI/l ALT: 20 UI/lAST: 19 UI/l ALT: 20 UI/lUricemia: 5.2 mg/dl Es. urine: nella normaMicroalbuminuria: 9 mg/l Creatinina: 0.7 mg/dl

Come procediamo?

• Aumento dosaggio metformina

• Associazione metformina con un altro farmaco• Associazione metformina con un altro farmaco

• Insulina

Veterans 2003 ICSI 2006

Iniziare: 500mg x 2/dieIncrementi di 500mg/ settimana

Iniziare: 500mg x1 o x 2/dieMax dose normalmente efficace:

Dosaggi della metforminaCosa consigliano le linee guida?

fino a 1000mg x 2/die

Dose max: 2550mg/die

1000mg x2/die

Dose max: 2550mg/die o 1000mg x2/die

In scheda tecnica, dose massima giornaliera: 2500 – 3000 mg / die

La nostra scelta…

• Schema alimentare e regolare attività fisica

• Metformina a 850 mg x 3/die

Il paziente dopo 6 mesiIl paziente dopo 6 mesi

Ha seguito con difficoltà la dieta e non riesce ad Ha seguito con difficoltà la dieta e non riesce ad incrementare l’attività fisica. Assume regolarmente la incrementare l’attività fisica. Assume regolarmente la metformina secondo la prescrizione. metformina secondo la prescrizione.

Peso: 89 kg (in diminuzione lieve)Peso: 89 kg (in diminuzione lieve)

BMI: 26.9 kg/mBMI: 26.9 kg/m22

PA: 125/80 mmHgPA: 125/80 mmHg

HbA1c: 8.0%HbA1c: 8.0%

Quale farmaco associare?Quale farmaco associare?

•• Metformina + secretagogoMetformina + secretagogo

•• Metformina + glitazoneMetformina + glitazone•• Metformina + glitazoneMetformina + glitazone

•• Metformina + AcarboseMetformina + Acarbose

•• Insulina +/Insulina +/-- MetforminaMetformina

CAN CAN 20032003

VETVET20032003

ICSI ICSI 20062006

ADA ADA 20072007

AMD AMD 20072007

NICE NICE 20082008bozzabozza

HAS HAS 20062006

Metformina + qualsiasi Metformina + qualsiasi IpOIpO

Quale farmaco associare?....

Cosa dicono le LGCosa dicono le LG

IpOIpO

Obesi:Obesi:

MET+GLITMET+GLIToppureoppureMET+MET+ACARBACARB

Non obesi:Non obesi:

MET+ SULFMET+ SULFoppureoppureMET+GLINMET+GLINoppureoppureSULF+GLITSULF+GLIT

MET + SULFMET + SULF

se con SULF compare se con SULF compare ipoglicemia:ipoglicemia: MET + GLIT MET + GLIT

Sicurezza degli IpO

quando decidiamo di usare una sulfonilurea

le linee guida fanno distinzioni tra diverse molecole ?

Tutte le linee guida•• eguale efficacia ipoglicemizzanteeguale efficacia ipoglicemizzante delle diverse delle diverse

molecole di questa classemolecole di questa classe

Alcune linee guida

SULFONILUREE

Alcune linee guidacautelacautela nell’uso, per maggior rischio di ipoglicemia, in nell’uso, per maggior rischio di ipoglicemia, in pazienti pazienti

•• anzianianziani•• con con insufficienza renaleinsufficienza renale•• maggior rischio di episodi di ipoglicemia con le maggior rischio di episodi di ipoglicemia con le

molecole a lunga durata d’azionemolecole a lunga durata d’azione rispetto a rispetto a quelle a breve durataquelle a breve durata

SULFONILUREE

• nei pazienti anziani non è opportuno

utilizzare la clorpropamide e glibenclamide

• preferibili gliclazide e glimepiride

Cosa ci dicono le linee guida sulla metformina ?

METFORMINA e scompenso cardiacoMETFORMINA e scompenso cardiaco

NICE 2008NICE 2008““ In caso di In caso di disfunzione cardiacadisfunzione cardiaca il beneficio il beneficio della terapia con metformina dovrebbe essere della terapia con metformina dovrebbe essere

discusso con il pazientediscusso con il paziente ””

ADA 2007ADA 2007““ Nei pazienti in trattamento per Nei pazienti in trattamento per scompenso scompenso

cardiacocardiaco la metformina è la metformina è controindicatacontroindicata ””

Metformina: cautela nei pazienti con Metformina: cautela nei pazienti con insufficienza renale o epaticainsufficienza renale o epatica

– Rivalutare dose se creatinina >1,5 mg/dl o VFG<45 ml/min/1.73 m2

– Interrompere se creatinina >1,7 mg/dl o VFG <30 ml/min/1.73 m2

– Cautela se rischio di rapido deterioramento della funzione renale, o di declino di VFG<45 ml/min/1.73 m2

– Nei pazienti con insufficienza epatica lieve / moderata il – Nei pazienti con insufficienza epatica lieve / moderata il beneficio della terapia dovrebbe essere discusso

� Anziani : non opportuna se creatinina >1,5mg/dl (>1,4 mg/dl se femmine) o se la clearancedella creatinina è suggestiva di ridotta funzionalitàrenale

� controllo della creatininemia almeno una volta all’annoe in caso di incremento posologico (misurare la clearance della creatinina se età >80 anni o ridottamassa muscolare)

Metformina

e rischio di acidosi lattica

Quanto è clinicamente rilevante il problema?Quanto è clinicamente rilevante il problema?

Metformina e acidosi lattica

Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus

Salpeter 2006

Un rischio molto basso

L’uso di metformina non ha prodotto alcun evento di acidosi lattica in 47.846 pazienti-anno

(osservazione da 206 studi)

Salpeter 2006

In sintesiIn sintesi

•• Nelle principali LG la concordanza delle Nelle principali LG la concordanza delle raccomandazioni è maggiore (anche se non raccomandazioni è maggiore (anche se non completa) su completa) su aspetti generaliaspetti generali della strategia della strategia terapeutica (stili di vita, livelli glicemici target, e terapeutica (stili di vita, livelli glicemici target, e utilizzo della metformina)utilizzo della metformina)utilizzo della metformina)utilizzo della metformina)

•• Nella scelta di associazioni farmacologiche tutti Nella scelta di associazioni farmacologiche tutti gli IpO (anche i più recenti) vengono presentati gli IpO (anche i più recenti) vengono presentati come come sovrapponbilisovrapponbili in termini di efficaciain termini di efficacia