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N U T R A C E U T I C I E A N T I O S S I D A N T I

CONTROVERSIE NELLA TERAPIA MEDICA DELLE VERTIGINI

B. GiannoniR. Pecci, P. Vannucchi

Congresso Nazionale del Cenacolo di Audiovestibologia

Chieti, 23-24-25 giugno 2016

1

Medicina «alternativa o non convenzionale (MA)»

Pratica generale di prescrivere sostanze per trattare alcune patologie quando la FDA non ha approvato il loro uso a causa di una

insufficiente prova scientifica

Medicina «integrativa o complementare (MI)»Quando queste sostanze vanno ad integrare

la terapia riconosciuta da FDA

Medicina tradizionale (MT) criticabile perché poco rappresentativa dei

problemi del singolo paziente e gravata da effetti collaterali

MA non ha bisogno di rigorose prove scientifiche sec. MT

Le terapie «non provate» si rivolgono al sintomo e non alla patologia perché

non hanno bisogno di diagnosi

«gray area» tra MT e MA

2

Nutraceutico (da «nutrimento» e «farmaceutico» - (S. De Felice,

1989): integratore dietetico che contiene una forma concentrata di una sostanza con presunta azione bioattiva, originariamente derivata da un alimento ma attualmente presente in una matrice non alimentare e usata per migliorare lo stato di salute in dosi più elevate rispetto a quelle potenzialmente assumibili con quell’alimento.

Sinonimi: alimento funzionale o farmalimento, alicamento o pharma-food.

In realtà:«nutraceutico» è la singola sostanza con proprietà medicamentose originariamente presente nell’alimento

«farmalimento o alimento funzionale» identifica l’intero cibo che presenta proprietà benefiche

DEFINIZIONE

3

• Acidi grassi polinsaturi essenziali (Omega 3 e 6)• Acido antranilico• Acido ascorbico (Vit. C)• Acido Folico (Vit. M)• Acido Lipoico ( o acido Tiottico o Vit. N)• Acido Urico• Antocianine• Bioflavonoidi• Caffeina• Carnitina• Carotenoidi• Coenzima Q10 ( Ubichinone o Vit. Q)• Colecalciferolo (Vit. D)• Colina (Vit. J)• Creatina• D-ribosio• Ficocianine• Fruttosio• Glucosammina• Inositolo (VIT. B7)• Isoflavoni• Lievito di birra

• Maltodestrine• Octacosanolo (olio di germe di grano)• Proantocianidine• Probiotici• Resveratrolo• Sali minerali (calcio, cloro, fluoro,fosforo,

iodio, magnesio, potassio, ferro, selenio, sodio, zinco)

• Steroli vegetali• Taurina• Teanina• Teina,• Triptofano• 5-idrossitriiptofano• Vit. A, gruppo B, E,K,

NUTRACEUTICI

4

Non esistono linee guida sull’uso di NU e/o Aox in ORL

2003 - AACE guidelines for the clinical use of dietary supplements and nutraceuticals

• Definizione

• Esempi di DS/N che si possono

dover valutare

• Suggerire strategie di

informazione/discussione medico-

paziente

• Potenziali interazioni tra DS/N e

farmaci e con altri DS/N

• Delineare l’uso razionale di DS/N

nel quadro della MT basata

sull’evidenza

5

Antiossidante sostanza chimica (molecola, ione, radicale) o

agente fisico che rallenta o impedisce l’ossidazione di altre sostanze.

Ossidazione: reazione chimica che trasferisce elettroni da una sostanza ad un ossidante

Le reazioni di ossidazione possono produrre radicali liberi responsabili di una reazione a catena che danneggia la cellula.

Gli antiossidanti fermano queste reazioni intervenendo sui radicali intermedi e facendo ossidare se stessi.

La carenza di antiossidanti crea stress ossidativo (S.O.) e potenziale danno cellulare.

Lo S.O. potrebbe essere la causa (ma anche l’effetto) di molte malattie umane tra cui quelle neurodegenerative

DEFINIZIONE

11

Paradosso:O2 indispensabile per esistenza organismi complessi O2 altamente reattivo che danneggia organismi viventi producendo ROS

Organismi possiedono metaboliti e enzimi che prevengono la formazione di ROS o le rimuovono per evitare il danno ossidativo a DNA, proteine, lipidi.

IL DANNO OSSIDATIVO

ROS: perossido di idrogeno(H2O2), acido ipocloroso (HCLO) e radicali liberi (radicale idrossile e anione superossido)

I ROS iniziano reazioni a catena come la perossidazione lipidica el’ossidazione del DNA (mutazioni) e delle proteine (alt. enzimatiche, denaturazione)

12

ANTIOSSIDANTIMETABOLITI:

Acido ascorbico (VIT. C)Acido lipoicoAcido uricoGlutationeMelatoninaTocoferoli e tocotrienoli (VIT. E)CarotenoidiUbichinone (Coenzima Q)N-acetlicisteina

SISTEMI ENZIMATICI:

SuperossidodismutasiCatalasiPerossiredossineSistema tioredossinaSistema glutatione

ALTRE SOSTANZE:Gingko BilobaMetalli (Zn, Mg, Mn, Cu etc.)

13

S.O. alla base di patogenesi e evoluzione di molte patologie autoimmuni, endocrinologiche, metaboliche e cardiovascolari, neurodegenerative

Microcircolo, specie quello dei vasi terminali, a rischio di dannoossidativo per i danni endoteliali (lipidi e su proteine) e su GR (MC e denaturazione emoglobina, impossibilità di riparazione MC)

Nell’O.I. i danni da S.O sono a livello di stria vascolare eplanum semilunatum ma anche danni diretti sul neuroepitelio e su vie acustico-vestibolari

Aubert (1990) dimostra i danni da ROS in O.I e l’effetto protettivodegli antiossidanti sull’attività neuro-elettrica delle fibre afferenti e sul potenziale endolinfatico dei CCSS di rana

14

Con Aox. molti più studi precliniciapparato audio-vestibolare

rispetto a nutraceutici

NUTRACEUTICIANTIOSSIDANTI

Sovrapposizione dei due gruppi di sostanze

• App. uditivo (NIHL, ototossicità ) in modello animale (Fetoni et al.), presbiacusia (Su-Hua Sha et al.). Valutata efficacia su lesioni funzionali e strutturali

• App. uditivo su uomo: Savastano et al. (acufeni), Staffa et al. (NIHL TTS), Sha et al. (ototossicità), Hatano et al. (S.I.), Le Prell et al. (trauma acustico cronico), Hilton M. )Cochrane review on Egb and tinnitus) etc.

Sostanze usateVit. A, C, E , coenzima Q10 (Ter), acido alfa lipoico,

associazioni , n-acetilcisteina, Gingko Biloba

15

Aox. e apparato vestibolare

• Tian C.J. et al. (2013): modello animaleEffetto protettivo di Renexina (cilostazolo + Egb) su vestibolotox. da cisplatino. Dose dipendente. Riduzione dei danni morfologici e funzionali.

• Takumida M. (2003): in vitroEffetto protettivo di inibitori della sintasi di NO3+Aox(D-metionina)+neurotrofine + inibitore della calpaina su preparato di cell. neuroepitaliali vestibolari, trattate con GM. La produzione di NO3 e ROS è ridotta con l’aggiunta delle sostanze. I danni morfologici sono minori.

• Tighilet B. et al. (1995): modello animaleAccelerazione del compenso vestibolare in gatti con neurectomia vestibolare trattati con EGb

• Kim J. et. al. (2009): «ex vivo»Effetto protettivo di melatonina dall’effetto tossico di GM su cell. ciliate utricolari di topo; il numero di cell. vive dopo trattamento combinato con GM e melatonina è molto maggiore.

16

• Jang C.H. et al. (2015): in vitro

Effetto protettivo di Egb su ototox. da gentamicina su modificazioni strutturali dei composti a base di calcite. Otoliti artificiali in coltura trattati con GM e Egb mostrano minori alterazioni superficiali e di produzione di NO nel supernatante rispetto a quelli trattati con sola GM


17


• Gottshall K.R. et al (2006): studio clinicoCaratterizzazione dei disturbi vestibolari post-traumatici ed effetto della terapia con Aox. 2 gruppi di militari trattati con la terapia convenzionale o terapia convenzionale più Aox.Meglio gruppo Aox sia ai tests obiettivi che soggettivi

• Haase G.M. et al. (2011) : studio prospettico randomizzato doppio cieco

su recupero funzionale di disfunzione VIII n.c. dopo trauma concussivoda esplosione in Marines supplementati con ass. di micronutirenti. Miglior recupero che con terapia convenzionale in Sensory Organization tets, DHI, Activities Balance Confidence Scale, Vestibular disordersactivities of daily life score e Balance Scoring system;

• Aoki M. et al. (2006): studio clinicoDeficit di melatonina e disordine del suo ritmo circadiano in paz. con MdM ; disordine correlabile al livello di stress e depressione anziché al quadro otoneurologico

18

• Sokolova L. et al. (2014): studio clinicoConfronto su efficacia e sicurezza del trattamento della vertigine aspecificacon betaistina e EGb. 160 paz. , doppio cieco. Circa il 75% di miglioramentosogg.e ogg. nei due gruppi ; effetti collaterali inferiori nel gruppo EGb

• Inoue Y. et al, (2014): studio clinicoDue casi di infarto tronco-cerebellare con vertigine senza e con Ipoacusiaentrambi risolti dopo uso di Edaravone in fase acuta.


19

• Meglio usare un insieme di Aox

• Potenzialmente ogni Aox una volta ridotto agisce da ossidante

• Vit A e D, selenio ad alte/altissime dosi sembrano causare tossicità

• Vit E ad alte dosi aumenta l’aggregabilità piastrinica e quindi alteral’azione degli antiaggreganti

• Alcuni antiossidanti endogeni interferiscono con l’assorbimento diglucosio e la sensibilità all’insulina: monitorare glicemia

Da ricordare su Aox

Cochrane database systematic review, 2012 (Bjelakovich g. et al.):non vi è evidenza tale da giustificare la supplementazione con Aoxnella prevenzione primaria o secondaria. Vit A e E sembrano aumentaread alte dosi la mortalità: regolamentazione nella prescrizione di Aox.

20

ESPERIENZA PERSONALE CON NUTRACEUTICI-ANTIOSSIDANTI

1. esiste una relazione tra i livelli ematici di vitamina D e

l’insorgenza della VPP?

2. nei pazienti con ipovitaminosi D dopo supplementazione

e ripristino dei valori sufficienti, si riduce il numero di

recidive?

3. nei pazienti recidivanti, dopo correzione

dell’ipovitaminosi D, migliora la risposta alla terapia della

VPPB (n° di manovre per episodio e durata della fase attiva)?

Vit. D e VPPB

21

patients with idiopathic BPPV had low average vitamin D serum levels (23 ng/ml)

4 patients, who had been having recurrent episodes of BPPV for a longer time before the

examination with a frequency of 4-6 relapses/year for several years, had significantly

lower average serum level of 25 (OH)D than patients in the subgroup in which with a first

episode

after having been supplemented with vitamin D, BPPV patients have not encountered

relapses in the follow up period of at least 8 month

VITAMINA D E VPP: la letteratura

esiste una relazione tra

vitamina D e VPP

2013

22


100 pts. / 192 cls

serum level of 25-hydroxyvitamin D was lower in the patients with BPPV than in the

controls, both in men and women

the patients with BPPV showed a higher prevalence of decreased serum vitamin D than

the controls

esiste una relazione tra

vitamina D e VPP

2013

23

24 pazienti in lista d’attesa per

interventi funzionali ORL (escluse

patologie otoiatriche)

ESPERIENZA PERSONALE: materiali e metodi

26 pazienti con VPP sia al primo episodio

che recidivanti;

criteri di esclusione

non disponibilità a partecipare allo studio età inferiore a 18 anni trauma cranico nel mese precedente la VPP pregresso intervento otochirurgico pazienti affetti da patologia dell’orecchio vertigini da altra causa pazienti sottoposti a RT/CT donne in gravidanza assunzione di vitamina D da più di 30 giorni

gruppo VPP gruppo CONTROLLO

criteri di esclusione

aver sofferto di vertigine o turba posturale

studio condotto da marzo a novembre 2014 presso

Unità di Audiologia - Careggi

24

anamnesi dettagliata

esame otoneurologico bedside

esame audio-impedenzometrico

BMI

RM encefalo con mdc per studio della fossa cranica posteriore

manovre adeguate e controlli settimanali fino alla risoluzione

pazienti istruiti sulla possibilità di contattarci in caso di recidiva (comunque

tutti contattati a novembre 2014 per intervista telefonica)

RECIDIVA: nuovo episodio di VPP dopo completa risoluzione dei sintomi e

segni di un episodio precedente dal quale sono trascorse almeno 2 settimane


25

o prelievo ematico con dosaggio di:

• 25(OH) vit D sierica e paratormone (PTH)

• calcio, fosforo e magnesio

• transaminasi e γGT

• creatinina

valori di riferimento della 25(OH) vit D

Definizione ng/ml nmol/L

Carenza <20 <50

Insufficienza 20-30 50-75

Sufficienza >30 >75

Eccesso >100 >250

Follow-up

T0: arruolamento

T1: dopo 3 mesi di terapia

Linee Guida sulla Prevenzione e Trattamentodell’Ipovitaminosi D con Colecalciferolo,2011


26

supplementazionecolecalciferolo

25(OH) vit D

sufficienza>30 ng/ml

no supplementazione

insufficienza20-30 ng/ml

7.000-8.000 UI/sett

carenza< 20 ng/ml

supplementazionecolecalciferolo

50.000 UI/sett per 2 sett25.000 UI/sett per 2 sett7.000 UI/sett mantenimento


27

38,46%30,77%

19,23%

7,69%3,85%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Percentuale di VPP per canale semicircolare

CSP DX CSP SN CSL DX CSL SN CSL DX+CSP SN

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 > 80

Distribuzione dei casi di VPP per fasce di età

femmine maschi M+F

2

24

0

5

10

15

20

25

30

1° episodio recidivanti

Numero di pazienti al primo episodioe recidivanti

14

11

6

3

0

2

4

6

8

10

12

14

16

ipertensione dislipidemia osteoporosi diabete mellito

Comorbidità

Gruppo VPP: 6 maschi, 20 femmine

ESPERIENZA PERSONALE: risultati

alta recidivanza

28

20,18

23,73

0

5

10

15

20

25

30

35

40

VPP controlli

65,39%

23,08%

11,53%

33,33%

50%

16,67%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

carenza insufficienza sufficienza

VPP

controlli

ng/ml

i valori medi di vitamina D nei 2 gruppi

sono sovrapponibili a quelli rilevati da

Büki et al

non c’è una differenza significativa nei

valori medi di vitamina D nei 2 gruppi

per entrambi i gruppi si riscontra una

condizione basale di insufficienza

l'insufficienza sembrerebbe una

condizione abbastanza diffusa nella

popolazione

Proporzione di carenza, insufficienza e sufficienzadi vitamina D

Livelli sierici medi di vitamina D

ma….

nel gruppo VPP c’è una maggioreincidenza di carenza rispetto al gruppocontrollo (65,39% vs 33,33%)

nel gruppo controllo vi è una maggioreincidenza di insufficienza rispetto algruppo VPP (50% vs 23,08%).

lo stato di carenza di vitamina D incidepositivamente sull’insorgenza della VPP

forse lo stato di insufficienza è "sufficiente"per l’orecchio

p > 0,05 p < 0,05 p < 0,05


1.

29

Livelli di vitamina D basali e dopo 3 mesi di terapia in ciascun paziente e recidive

0

10

20

30

40

50

60

70

A B C D E F G H I L M N O P Q R

vit D basale vit D dopo 3 mesi recidiva

17

6

3

carenza insufficienza sufficienza

23 pazienti hanno richiesto una supplementazione

colecalciferolono effetti collaterali

ng/ml

in 6 casi la vitamina D è tornata su valori normali,negli altri 10 casi è rimasta insufficiente, ma in 4 diquesti si è avvicinata molto alla normalità

la supplementazione riduce il numero di pazientirecidivanti e il numero di recidive per paziente

Distribuzione di carenza, insufficienza e sufficienzadi vitamina D nei pazienti con VPP


16 pazienti sono tornati al controlloper il secondo prelievo

*

* * ***

tutti questi pazienti erano recidivanti e con recidivemultiple pre-trattamento; dopo la supplementazione:11 pazienti non hanno recidivato (da 10.95 a 0.00)5 pazienti hanno avuto una recidiva (da 5.70 a 1.00)

terapia sicura

ATTENZIONE:17 pazienti non sono tornati al controllo per ilsecondo prelievo, MA NESSUNO di questi avevaavuto RECIDIVE, quindi i pazienti che hannorecidivato sono 5/23 (21.73%)

30

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

A B C D E F G H I L M N O P Q R

recidive attese nel follow-up recidive

Confronto tra recidive attese nel periodo del follow-up e recidive effettive

5 recidive (2 nelle prime settimane di trattamento)

Follow-up da 4 a 9 mesi.

per escludere la riduzione delle recidive

fosse legata al follow-up troppo breve,

almeno per alcuni dei pazienti, abbiamo

calcolato per ciascuno, sulla base della

frequenza delle recidive pre-trattamento,

il numero di recidive attese nel periodo

di follow-up a disposizione per ognuno

in 5 casi il follow-up era troppo breve per

evidenziare almeno una recidiva

negli altri, l’assenza di recidive in 6 casi o

un numero di recidive minore rispetto a

quelle attese (5 casi con una sola recidiva),

erano effettivamente dovuti alla

supplementazione della vitamina D,

disponendo per loro di un follow-up

sufficientemente lungo

RIDUZIONE EFFETTIVA delle recidive!


2.

recidive attese

31


To detect the effect of treatment of severe Vit. D deficiency on the recurrence rate

of BPPV

Subgroup I: 28 pts who disclosed elevation of Vit D serum levels. Subgroup II:

who disclosed insufficient elevation of Vit. D serum levels

Improvement of serum Vit. D3 levels is associated with substantial decrease in

recurrence of BPPV

esiste una relazione tra livelli sierici di vitamina D e numero di recidive

di VPP

2016

32

considerando le sole 5 pazienti che avevano recidivato dopo il

trattamento con vitamina D, abbiamo riscontrato una differenza non

significativa nel numero medio di manovre utilizzate per risolvere le

recidive verificatesi prima della supplementazione (22/18=1.22) e

quelle verificatesi dopo la supplementazione (5/5=1.00)

numero di manovre


3.

33

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

34

ESPERIENZA PERSONALE CON ANTIOSSIDANTI

• Valutazione dell’efficacia della terapia con vitamine, minerali, L-arginina, colina, estratto di Gingko biloba e coenzima Q10-Ter sui disturbi posturali post-VPPB

25 pazienti conVPPB

No altre patologie vestibolari, ipertensione grave, no anticoagulanti

8 maschi e 17 femmine; tra i 24 e gli 84 anni

Selezione: da ottobre 2008 a maggio 2009

• Primo step

anamnesi ed esame vestibolaretrattamento con manovre liberatorieVVS DHI (Dizzness Handicap Inventory)

1)Scala funzionale

2)Scala emozionale

3)Scala fisica

15 pazienti sottoposti a terapia con associazione di micronutrienti

10 pazienti senza terapia

35

Tutti i pazienti sono stati controllati fino alla scomparsa del nye dopo 30gg dalla scomparsa del ny: DHI e VVS

• RISULTATI:

• Tutti i pazienti hanno riferito una riduzione dei disequilibri dopo un mese dalla scomparsa del ny

• La VVS non ha dato risultati significativi

• Il DHI mostrava un miglioramento più evidente nei pazienti sottoposti a terapia

• Abbiamo notato che il campione scelto comprendeva anche soggetti con modesta instabilità (difficile valutare l’effetto della terapia)

36

• 39 nuovi pazienti

• VPP (primo episodio o recidiva)

• Assenza di altre patologie vestibolari, ipertensione grave, no anticoagulanti

• 12 maschi e 27 femmine

• tra i 30 e i 76 anni

• da ottobre 2009 a maggio 2010

Secondo step: 2010

anamnesi ed esame vestibolaretrattamento con manovre liberatorieVVS DHI (Dizzness Handicap Inventory)

1)Scala funzionale

2)Scala emozionale

3)Scala fisica

Valutazione soggettiva, dopo 48 ore dalla manovra liberatoria, della propria condizione di instabilità in una scala da 0 (instabilità assente) a 10 (instabilità massima)

Compilazione di un diariosoggettivo giornaliero sulla sensazione di instabilità

Materiale e metodi

37

Inclusi nello studio solo i pazienti che presentavano instabilità ≥ a 3

Materiale e metodi

• Tutti i pazienti sono stati controllati fino alla scomparsa del ny e dopo 30gg dalla scomparsa del ny

• Dopo 60gg dalla scomparsa del ny:

• DHI• VVS• Ritiro del diario

38

• 18 (46%) pazienti mostravano instabilità <3

• 21 (54%) pazienti mostravano instabilità ≥ 3

INSTABILITA’- Risultati

Sottoposti a terapia: 10 pazienti (1 paziente si è rifiutato di partecipare allo studio)

10 pazienti invece non hanno ricevuto terapia.

instabilità

<3

46%

instabilità

>3

54%

39

• Tutti i pazienti hanno riferito una riduzione deidisequilibri dopo due mesi dalla scomparsa del ny;

• Nel 50% dei casi (5 paz.) sottoposti a terapia e nel 30% (3paz.) dei casi del gruppo di controllo il DIARIOmostrava una riduzione della sintomatologia nell’arcodella prima settimana, nei rimanenti casi lacompilazione del diario era imprecisa o nonsignificativa;

• La VVS non ha mostrato risultati significativi

Risultati

40

DHI - Risultati

• Pazienti trattati:

• 8/10 (80%) paz. migliorati

• 1/10 (10%) paz. invariato (9)

• 1 /10 (10%) paz. Peggiorato (6) (paziente con recidiva durante il trattamento)

• Pazienti non trattati:

• 7/10 (70%) paz. migliorati

• 3/10 (30%) paz. Peggiorati(3,5,8)

0

20

40

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Sogg. trattati

DHI PRE

DHI POST

0

10

20

30

40

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Sogg. non trattati

DHI PRE

DHI POST

41

• Nella maggior parte dei pazienti la VVS ci ha fornito poche indicazioni sull’utilità dell a terapia con micronutrienti/Aox: era già nei limiti prima della terapia e lo era anche dopo.

• Dal DHI è emerso che la quasi totalità dei pazienti trattati con micronutrienti/Aox (a differenza del gruppo dei soggetti non trattati) presentava una riduzione del punteggio su tutte e tre le scale di valutazione e quindi un miglioramento della sintomatologia.

• La riduzione del punteggio complessivo è stata complessivamente maggiore nel gruppo dei trattati rispetto ai non trattati

Discussione

42

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Sogg. non trattati

DHI PRE

DHI POST

43

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Sogg. trattati

DHI PRE

DHI POST

44

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