Cilio Un«battitodicilio» potrebbedecidere ildestinodeltumore · mettono la vita dei pazienti al...
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Alla base, alterazioni delle proteine Ricerca Sviluppi Sono in corso ricerche per verificare gli effetti di alcuni potenziali farmaci sul cilio Legami Alterazioni di geni che controllano le proteine del cilio sono legate a malattie renali e epatiche Chirurgia Uno studio su possibili date e ore sfavorevoli Stress Dentro a ogni cilio c’è una micro-autostrada in perenne movimento, con tubuli-binari (nella foto, la scansione elettronica della sezione) che inviano segnali all’interno piegandosi, o consentendo la circolazione ordinata di svariate molecole. Una funzione di «antenna» che è importante fin dai primi stadi di vita: oggi si sa, tra l’altro, che il cilio regola lo sviluppo del cervello nell’embrione (le cilia delle staminali neuronali sono indispensabili per orientare la crescita delle cellule cerebrali), mentre negli adulti ha un ruolo nella guarigione delle ferite. E si suppone che ci sia ancora molto altro da scoprire: non a caso il genetista statunitense Matthew Scott, ha di recente descritto il cilio come un «capannone sul retro di un’azienda, pieno di macchine strane, dove quasi nessuno finora ha guardato. Ma l’azienda non può funzionare senza». È un bastoncino microscopi- co, che se ne sta su quasi tutte le cellule come una specie di an- tenna. Si chiama cilio (dal lati- no cilium, ovvero cilio) e fino a qualche anno fa nessuno pensa- va che potesse servire a gran- ché: l’ipotesi che andava per la maggiore era che fosse una spe- cie di residuo dell’evoluzione. Niente di più sbagliato: Nature Medicine ha da poco pubblica- to due studi che suggeriscono per il cilio un possibile ruolo nello sviluppo di alcuni tumori della pelle e del cervello. Secondo Jeremy Reiter, un biochimico dell’Università di San Francisco, mutazioni delle proteine del cilio potrebbero dare l’avvio a tumori delle cel- lule basali dell’epidermide o, al contrario, fermare la crescita delle neoplasie. Il cilio, in base alla natura delle sue proteine, farebbe quindi da freno o da ac- celeratore ai tumori: dati raccol- ti sui topolini, ma il ricercatore già ipotizza terapie in grado di spostare questo equilibrio ver- so il blocco del tumore. In contemporanea un neuro- scienziato della stessa Universi- tà californiana, Arturo Alva- rez-Buylla, ha pubblicato i ri- sultati ottenuti studiando il ruolo del cilio in cellule umane di medulloblastoma, un tumo- re cerebrale tipico dell’infan- zia. Simili le conclusioni: in al- cuni tumori il cilio appare indi- spensabile per la crescita indi- sturbata, in altri occorre «silen- ziarlo» perché il cancro possa svilupparsi e tutto dipende da quali proteine esprime il cilio stesso. Alvarez-Buylla ora sta verificando se ciò è vero anche nel glioblastoma, il tumore più comune negli adulti, ma di una cosa è certo: «Il cilio è fonda- mentale in molte decisioni criti- che per la vita della cellula: lo abbiamo ignorato troppo a lun- go». Mario Strazzabosco, diretto- re del Centro per lo studio del fegato dell’Università di Yale negli Stati Uniti e docente di ga- stroenterologia all’Università di Milano-Bicocca, studia da tempo il ruolo di queste minu- scole antenne e commenta: «I dati sui tumori sono nuovi, do- vranno essere approfonditi: per ora non ci sono grosse cer- tezze sul tema. È pe- rò sicuro che altera- zioni di geni che controllano le prote- ine del cilio sono coinvolte in alcune malattie ereditarie del rene e del fega- to, che possono ma- nifestarsi in età pe- diatrica o da adul- ti». La prima scoper- ta di un legame fra cilio e malat- tie risale al 2000, quando un gruppo di ricercatori dell’Uni- versità del Massachusetts di- mostrò sul Journal of Cell Biolo- gy che la mutazione di un gene del cilio impediva al bastoncel- lo di piegarsi e soprattutto che ciò portava alla comparsa di ci- sti renali. E la progressiva formazione di numerose cisti è proprio il tratto comune di tutte le patolo- gie in cui il cilio non svolge be- ne la sua funzione: succede nel rene policistico, che spesso por- ta all’insufficienza renale e alla dialisi ed è una delle malattie genetiche più diffuse (un caso ogni mille persone). Ma come può essere tutta colpa di questo bastoncello infi- nitesimale, fino a mille volte più piccolo della cellula? «Il ci- lio è una sorta di radar — spie- ga Strazzabosco —. Nei tubuli renali, ad esempio, il cilio si piega quando passa il filtrato renale: ciò segnala alla cellula che tutto è a posto. E durante le fasi dello sviluppo orienta la divisione cellulare in modo che le nuove cellule si dispon- gano a formare un tubicino. Se per qualche motivo il cilio non funziona, le cellule perdono la bussola, non sanno più dove andare e cominciano ad aggre- garsi in cisti. Accade anche nel fegato: in alcuni casi le cisti so- no molto numerose e compro- mettono la vita dei pazienti al punto da rendere necessario un intervento per rimuoverle o addirittura il trapianto». L’Italia è in prima linea nello studio delle «malattie del ci- lio»: al San Raffaele e al Mario Negri lavorano esperti del rene policistico, le patologie epati- che sono materia dei ricercato- ri del CeLiveR, il centro per gli studi sul fegato degli Ospedali Riuniti di Bergamo con cui col- laborano le Università di Yale, Milano-Bicocca e Padova; la Fondazione Amici dell’Epatolo- gia sta contribuendo a finanzia- re le ricerche su questo tema. Capire che cosa succede quan- do la cellula perde l’antenna, si- gnifica infatti poter trovare nuove cure per tutte le malattie in cui il cilio non funziona be- ne (e c’è da scommettere che al- tre si aggiungeranno ben pre- sto a quelle note finora). «Noi, ad esempio, ci siamo focalizzati sull’epitelio che rive- ste le cisti epatiche — dice Strazzabosco —. Se alcune pro- teine del cilio sono alterate la cellula produce in modo inap- propriato citochine e molecole come il fattore di crescita del- l’endotelio vascolare o VEGF, che richiama vasi nella cisti e segnala all’epitelio di prolifera- re. Nei topi da esperimento, ini- bire VEGF consente di ridurre la progressione della cisti». «Altri ricercatori — conti- nua l’esperto — studiano vie di segnalazione diverse e grosse novità potrebbero essere alle porte: sono già in corso studi clinici sull’uomo per verificare gli effetti di alcuni potenziali farmaci che influenzano l’attivi- tà del cilio». Elena Meli © RIPRODUZIONE RISERVATA Un «battito di cilio» potrebbe decidere il destino del tumore L’intervento andrà bene? Non dipende dai chiari di luna E’ comprensibile il timore che a fine giornata o settimana i medici siano stanchi o stressati Fisiologia Nuove scoperte sui bastoncini delle cellule EMANUELE LAMEDICA Antenne trasmittenti Cellula Cilio Tubuli Le molecole-segnale scendono verso l'interno della cellula, dove vengono “decodificate” e influenzano la crescita e il comportamento cellulare Sui tubuli-binari si muovono proteine-motore che trasportano molecole di segnalazione attraverso il cilio. I movimenti del cilio in risposta alle sollecitazioni esterne trasmettono ulteriori segnali alla cellula Immagine di una cellula ciliata Il cilio si trova su quasi tutte le cellule; è una sorta di antenna che percepisce i segnali dell'esterno e li trasmette alla cellula Lo scheletro del cilio (qui sotto in sezione) è composto da coppie di tubuli verticali che lo rendono rigido e fanno da «binario» per le proteine. I tubuli sono più numerosi nel caso di cilio mobile Gli esiti di un intervento non dipendono dai «chiari di luna». Si può stare tranquilli: anche se l’intervento chirurgi- co programmato viene fissato nel tardo pomeriggio, o il ve- nerdì, o in un periodo dedicato alle ferie, la probabilità che tut- to vada per il meglio non cam- bia rispetto a qualunque altro momento apparentemente più propizio. Questo almeno è quel- lo che ha appurato uno studio condotto alla Cleveland Clinic, negli Stati uniti, per quanto ri- guarda i by pass delle corona- rie. «E’ comprensibile il timore che alla fine della giornata o della settimana i medici siano stanchi o stressati, — spiega Al- len Bashour, responsabile del- l’Unità di terapia intensiva car- diovascolare della clinica del- l’Ohio — così come è lecita la preoccupazione che a interveni- re, in certi periodi dell’anno, si- ano i medici più giovani e ine- sperti». D’altra parte non man- cano studi che hanno dimostra- to come se l’infarto o l’ictus ca- pitano nel weekend le conse- guenze possano essere peggio- ri. Per verificare se questo luo- go comune avesse fondamento Bashour, insieme con colleghi dell’ospedale, ha esaminato le cartelle cliniche di quasi 18.600 pazienti sottoposti a by pass delle coronarie dal gennaio del 1993 al giugno del 2006. Scopo del lavoro, che sarà pubblicato a ottobre su Anesthesiology, la rivista dell’American Society of Anesthesiologists, era verifica- re se ci fossero differenze nella frequenza di esiti infausti o di complicazioni gravi, per esem- pio attacchi cardiaci o danni al cervello o ai reni dopo l’inter- vento, infezioni serie o necessi- tà di ricorrere al ventilatore meccanico per più di 72 ore. «Non abbiamo preso in con- siderazione solo il giorno della settimana, l’ora dell’intervento e il periodo dell’anno, per esempio in relazione a ferie e fe- stività o all’ingresso di nuovi giovani chirurghi in reparto, — racconta il rianimatore — ma perfino le fasi lunari. Ebbe- ne, l’eventualità che si creasse- ro queste complicazioni, peral- tro rara, era sempre la stessa, indipendentemente dal mo- mento in cui si entrava in sala operatoria». «E’ vero che stanchezza e stress dei medici possono influ- ire sui risultati, — commenta Bashour — ma l’organizzazio- ne dell’ospedale dovrebbe esse- re tale da evitare che questo si ripercuota sulla qualità». Roberta Villa © RIPRODUZIONE RISERVATA Ruoli noti 63 Salute Corriere della Sera Domenica 27 Settembre 2009
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Alla base, alterazioni delle proteine
Ricerca
SviluppiSono in corso ricercheper verificaregli effetti di alcunipotenziali farmaci sul cilio
LegamiAlterazioni di geni checontrollano le proteinedel cilio sono legate amalattie renali e epatiche
Chirurgia Uno studio su possibili date e ore sfavorevoli
Stress
Dentro a ogni cilio c’è unamicro-autostrada in perennemovimento, con tubuli-binari(nella foto, la scansioneelettronica della sezione)che inviano segnaliall’interno piegandosi, o
consentendo la circolazioneordinata di svariatemolecole. Una funzione di«antenna» che è importantefin dai primi stadi di vita:oggi si sa, tra l’altro, che ilcilio regola lo sviluppo delcervello nell’embrione (lecilia delle staminali neuronalisono indispensabili perorientare la crescita dellecellule cerebrali), mentrenegli adulti ha un ruolo nellaguarigione delle ferite. E sisuppone che ci sia ancoramolto altro da scoprire: nona caso il genetistastatunitense Matthew Scott,ha di recente descritto il ciliocome un «capannone sulretro di un’azienda, pieno dimacchine strane, dove quasinessuno finora ha guardato.Ma l’azienda non puòfunzionare senza».
È un bastoncino microscopi-co, che se ne sta su quasi tuttele cellule come una specie di an-tenna. Si chiama cilio (dal lati-no cilium, ovvero cilio) e fino aqualche anno fa nessuno pensa-va che potesse servire a gran-ché: l’ipotesi che andava per lamaggiore era che fosse una spe-cie di residuo dell’evoluzione.Niente di più sbagliato: NatureMedicine ha da poco pubblica-to due studi che suggerisconoper il cilio un possibile ruolonello sviluppo di alcuni tumoridella pelle e del cervello.
Secondo Jeremy Reiter, unbiochimico dell’Università diSan Francisco, mutazioni delleproteine del cilio potrebberodare l’avvio a tumori delle cel-lule basali dell’epidermide o, alcontrario, fermare la crescitadelle neoplasie. Il cilio, in basealla natura delle sue proteine,farebbe quindi da freno o da ac-celeratore ai tumori: dati raccol-ti sui topolini, ma il ricercatoregià ipotizza terapie in grado dispostare questo equilibrio ver-so il blocco del tumore.
In contemporanea un neuro-scienziato della stessa Universi-tà californiana, Arturo Alva-rez-Buylla, ha pubblicato i ri-sultati ottenuti studiando ilruolo del cilio in cellule umanedi medulloblastoma, un tumo-re cerebrale tipico dell’infan-zia. Simili le conclusioni: in al-cuni tumori il cilio appare indi-spensabile per la crescita indi-sturbata, in altri occorre «silen-ziarlo» perché il cancro possasvilupparsi e tutto dipende daquali proteine esprime il ciliostesso. Alvarez-Buylla ora staverificando se ciò è vero anchenel glioblastoma, il tumore piùcomune negli adulti, ma di unacosa è certo: «Il cilio è fonda-mentale in molte decisioni criti-
che per la vita della cellula: loabbiamo ignorato troppo a lun-go».
Mario Strazzabosco, diretto-re del Centro per lo studio delfegato dell’Università di Yalenegli Stati Uniti e docente di ga-stroenterologia all’Universitàdi Milano-Bicocca, studia datempo il ruolo di queste minu-scole antenne e commenta: «Idati sui tumori sono nuovi, do-vranno essere approfonditi:per ora non ci sono grosse cer-
tezze sul tema. È pe-rò sicuro che altera-zioni di geni checontrollano le prote-ine del cilio sonocoinvolte in alcunemalattie ereditariedel rene e del fega-to, che possono ma-nifestarsi in età pe-diatrica o da adul-ti». La prima scoper-
ta di un legame fra cilio e malat-tie risale al 2000, quando ungruppo di ricercatori dell’Uni-versità del Massachusetts di-mostrò sul Journal of Cell Biolo-gy che la mutazione di un genedel cilio impediva al bastoncel-lo di piegarsi e soprattutto checiò portava alla comparsa di ci-sti renali.
E la progressiva formazionedi numerose cisti è proprio iltratto comune di tutte le patolo-gie in cui il cilio non svolge be-ne la sua funzione: succede nelrene policistico, che spesso por-ta all’insufficienza renale e alladialisi ed è una delle malattiegenetiche più diffuse (un casoogni mille persone).
Ma come può essere tuttacolpa di questo bastoncello infi-nitesimale, fino a mille voltepiù piccolo della cellula? «Il ci-lio è una sorta di radar — spie-ga Strazzabosco —. Nei tubuli
renali, ad esempio, il cilio sipiega quando passa il filtratorenale: ciò segnala alla cellulache tutto è a posto. E durantele fasi dello sviluppo orienta ladivisione cellulare in modoche le nuove cellule si dispon-gano a formare un tubicino. Seper qualche motivo il cilio nonfunziona, le cellule perdono labussola, non sanno più doveandare e cominciano ad aggre-garsi in cisti. Accade anche nelfegato: in alcuni casi le cisti so-no molto numerose e compro-mettono la vita dei pazienti alpunto da rendere necessarioun intervento per rimuoverle oaddirittura il trapianto».
L’Italia è in prima linea nellostudio delle «malattie del ci-
lio»: al San Raffaele e al MarioNegri lavorano esperti del renepolicistico, le patologie epati-che sono materia dei ricercato-ri del CeLiveR, il centro per glistudi sul fegato degli OspedaliRiuniti di Bergamo con cui col-laborano le Università di Yale,Milano-Bicocca e Padova; laFondazione Amici dell’Epatolo-gia sta contribuendo a finanzia-re le ricerche su questo tema.
Capire che cosa succede quan-do la cellula perde l’antenna, si-gnifica infatti poter trovarenuove cure per tutte le malattiein cui il cilio non funziona be-ne (e c’è da scommettere che al-tre si aggiungeranno ben pre-sto a quelle note finora).
«Noi, ad esempio, ci siamofocalizzati sull’epitelio che rive-ste le cisti epatiche — diceStrazzabosco —. Se alcune pro-
teine del cilio sono alterate lacellula produce in modo inap-propriato citochine e molecolecome il fattore di crescita del-l’endotelio vascolare o VEGF,che richiama vasi nella cisti esegnala all’epitelio di prolifera-re. Nei topi da esperimento, ini-bire VEGF consente di ridurrela progressione della cisti».
«Altri ricercatori — conti-nua l’esperto — studiano vie disegnalazione diverse e grossenovità potrebbero essere alleporte: sono già in corso studiclinici sull’uomo per verificaregli effetti di alcuni potenzialifarmaci che influenzano l’attivi-tà del cilio».
Elena Meli© RIPRODUZIONE RISERVATA
Un «battito di cilio»potrebbe decidereil destino del tumore
L’intervento andrà bene?Non dipende dai chiari di luna
E’ comprensibile il timoreche a fine giornata osettimana i medici sianostanchi o stressati
Fisiologia Nuove scoperte sui bastoncini delle cellule
EMANUELE LAMEDICA
Antenne trasmittenti
Cellula
Cilio
Tubuli
Le molecole-segnale scendono verso l'interno della cellula, dove vengono “decodificate” e influenzanola crescita e il comportamento cellulare
Sui tubuli-binari si muovonoproteine-motore che trasportano molecole di segnalazione attraverso il cilio.I movimenti del cilio in rispostaalle sollecitazioni esterne trasmettonoulteriori segnali alla cellula
Immaginedi una cellula ciliata
Il cilio si trova su quasi tutte le cellule; è una sorta di antenna che percepisce i segnali dell'esternoe li trasmette alla cellula
Lo scheletro del cilio (qui sottoin sezione) è composto da coppie di tubuli verticali che lo rendono rigido e fannoda «binario» per le proteine. I tubuli sono più numerosi nel caso di cilio mobile
Gli esiti di un interventonon dipendono dai «chiari diluna». Si può stare tranquilli:anche se l’intervento chirurgi-co programmato viene fissatonel tardo pomeriggio, o il ve-nerdì, o in un periodo dedicatoalle ferie, la probabilità che tut-to vada per il meglio non cam-bia rispetto a qualunque altromomento apparentemente piùpropizio. Questo almeno è quel-lo che ha appurato uno studiocondotto alla Cleveland Clinic,negli Stati uniti, per quanto ri-guarda i by pass delle corona-rie.
«E’ comprensibile il timoreche alla fine della giornata odella settimana i medici sianostanchi o stressati, — spiega Al-len Bashour, responsabile del-l’Unità di terapia intensiva car-diovascolare della clinica del-l’Ohio — così come è lecita lapreoccupazione che a interveni-re, in certi periodi dell’anno, si-ano i medici più giovani e ine-sperti». D’altra parte non man-
cano studi che hanno dimostra-to come se l’infarto o l’ictus ca-pitano nel weekend le conse-guenze possano essere peggio-ri.
Per verificare se questo luo-go comune avesse fondamentoBashour, insieme con colleghidell’ospedale, ha esaminato lecartelle cliniche di quasi 18.600pazienti sottoposti a by passdelle coronarie dal gennaio del1993 al giugno del 2006. Scopodel lavoro, che sarà pubblicatoa ottobre su Anesthesiology, larivista dell’American Society ofAnesthesiologists, era verifica-re se ci fossero differenze nellafrequenza di esiti infausti o dicomplicazioni gravi, per esem-
pio attacchi cardiaci o danni alcervello o ai reni dopo l’inter-vento, infezioni serie o necessi-tà di ricorrere al ventilatoremeccanico per più di 72 ore.
«Non abbiamo preso in con-siderazione solo il giorno dellasettimana, l’ora dell’interventoe il periodo dell’anno, peresempio in relazione a ferie e fe-stività o all’ingresso di nuovigiovani chirurghi in reparto,— racconta il rianimatore —ma perfino le fasi lunari. Ebbe-ne, l’eventualità che si creasse-ro queste complicazioni, peral-tro rara, era sempre la stessa,indipendentemente dal mo-mento in cui si entrava in salaoperatoria».
«E’ vero che stanchezza estress dei medici possono influ-ire sui risultati, — commentaBashour — ma l’organizzazio-ne dell’ospedale dovrebbe esse-re tale da evitare che questo siripercuota sulla qualità».
Roberta Villa© RIPRODUZIONE RISERVATA
Ruoli noti
63SaluteCorriere della Sera Domenica 27 Settembre 2009
