Caso11‐2007NEJM

GreerDM,etal.A59‐Year‐OldManwithNeckPain,WeakneassintheArms,andCranial‐NervePalsies.NEJM2007

Apr12;356(15):1561‐1570).

Premessa

•  Un uomo di 59 anni si ricovera in ospedale,perdolorealcollo,debolezzaagliarSeparalisideinervicranici.

•  È stato in buona salute fino a 5 seVmaneprima,quandohacominciatoadaverefebbre(39,4°C)erigiditàdelcollo.

•  Aunprimoaccertamento,unmedicoriscontròtrombocitopenia,conunadiagnosidimalaVavirale e “conseguente” somministrazione dianSbioSci.

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Evoluzione

•  La febbre si risolse in 5 giorni e la conta dellepiastrine tornò nella norma dopo 2 seVmane,mentreildisturboalcollopeggiorògradualmente.

•  Una seVmana prima del ricovero è insortointorpidimento della mano destra, seguito dadebolezza della stessa mano e del collo, per isuccessivi3giorni.

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Ortopedico…?

•  Subito dopo ha consultato un ortopedico, ilquale, con una RMN, ha riscontrato fenomenidegeneraSvidellacolonna,daC3aD2,conampiaerniazionedentralea livellodiC3‐C4ealtre lieviprotrusionialivellocervicale.

•  VieneeseguitounECG,cherisultanellanormaesomministratoibuprofene.

•  Il braccio destro diventa sempre più debole e ildolorealcollopiùacutoepiùintenso(9,perunascalada1a10), irradiato lungo laspina,verso ilbasso. 4

Inospedale

•  Ilgiornoprimadelricoveroinsorgeptosipalpebralesinistraediplopia.Aquestopuntoèvisitato inunaltroospedale:pressione arteriosa 156/85, frequenza cardiaca 101,temperatura 36,1°C, saturazione di ossigeno 95% atemperaturaambiente,con20aVrespiratorialminuto.

•  Losguardoèdirekoadestraelaforzadellamanodestraèdiminuita.

•  Si somministra idromorfone per via venosa. Una TACcerebrale non mostra anomalie suggesSve di malaVaacuta.

•  ÈquinditrasferitoalMassachuseksHospital,diparSmentodiemergenza.

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NoSzieanamnesSche(poche)

•  UnannoprimaèstatodiagnosScatodiabetemellito,gesSto con la somministrazione di 5 mg/di diglipizide.

•  In passato ha subito anche un intervento dilamniectomia.

•  Fuma 30 sigareke al giorno, con tosse cronica nonproduVva. Non beve alcoolici, né fa uso di drogheillecite.Nonallergieafarmaci.

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NoSziepersonali

•  Sposato,lavoracomeagrimensoreinun’areaboscosaanorddiBostonegiocafrequentementeagolf.

•  Possiede due cani. In passato ha avuto punture diinseko, peraltro non seguite da eruzione ecomunque,nonrecentemente.

•  Lanonnamaternaèvissutaoltrecentoanni;genitoriefiglisonotuVinbuonasalute.

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Primavisita

•  Alla visita, il paziente appare vigile, con dolore alcollo,aldorsoeall’occhiosinistro.

•  Lapressionearteriosaè163/89,conaltrisegnivitalinellanorma.

•  Si nota tensione dell’orbita e del globo sinistro, allapalpazione,mentrelepupillesonoreaVveallaluce,concampovisivoevisusnellanorma.

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PrimiriscontriobieVvi

•  Èpresenteptosisinistra,mentreladiplopiaobbligaatenerechiusalapalpebradestra.

•  È incapace ad addurre, elevare pienamente ochiuderel’occhiosinistro.Nonsinotanistagmo.

•  Controresistenza, lachiusuradientrambigliocchièincompleta. I riflessi corneali sono presenS esimmetrici.

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Infine

•  Il solco naso‐labiale è appiaVto e il sorrisoasimmetrico. Lieve debolezza dell’alzata di spallabilateralmente,manondeglisternocleidomastoidei.

•  La forza muscolare è ridoka a entrambe le braccia(3/5neiflessoridelpolsodestro,negliestensoridelpolsoenegliinterossei;5/5neglialtri).

•  Tono e massa muscolari nella norma; diminuite lesensazioni taVle e puntoria, così come latemperatura.RiflessodiBabinskypresenteasinistra,prova indice‐naso dismetrica bilateralmente eandaturainstabile.

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Primiesami

•  La capacità vitalepolmonareè compresa fra3e3,7litri. Il livellodiglucosioè210mg/dl,mentreilNaè134mmol/l.

•  Gli esami sierologicimostranounaposiSvità perEBV(EA,VCA,EBNA)soloperleIgG(1/80,1/80e1/320),manonperleIgM,cosìcomeperHSV‐1.

•  RisultanoposiSviglianScorpiperlaborrelia.Nelliquor non si nota sviluppo di microrganismi(mycobacter ium, c r iptococcus , fungh i ,treponema); le IgM del West Nile virus sononegaSveeanchelaPCRdiHSV‐1/2. 13

RMN

•  Nonostantelapresenzadiunartefakodovutoal movimento, la RMN cerebrale mostra unamaggior impregnazione bilaterale del II e IIIpaio di nervi cranici, insieme a note dimicroangiopaSa.

•  SiconSnualaanalgesianarcoScaperildolore.

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A.  Coinvolgimento leptomeningi nel midollo;

B e C. V paio nervi cranici;

D e E. III paio nervi cranici

2°giornodiricovero

•  Ilgiornoseguenteilricovero,laforzamuscolareèdi3/5 in entrambe le braccia e 4/5 in entrambe legambe.LaVESè3.

•  Una nuova RMN della colonna, con gadolinio,evidenziaunenhancementdelleleptomeningi,chesiestende dalla porzione toracica inferiore al conomidollare,coinvolgendoleradicidellacaudaequina.

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3‐4°giornodiricovero

•  Al terzo giorno di ospedale, l’esame del liquormostra linfocitosi e cellule aSpiche di origineincerta,conprevalezadiB‐CD20+.

•  Alquartogiorno,compaionodispneaedisartria,mentrelacapacitàvitalescendea2,8litri.AllaRxdel toracesiapprezzanoopacitàbasalibilaterali,comeperatelekasia.

•  L’ecocardiografiatranstoracicamostradilatazionedel ventricolo sinistro, con una FE del 60%. Ilgiornoseguentecomincia lasomministrazionedicewriaxone(2grammiduevoltealgiorno). 17

6°giornodiricovero

•  Al sestogiornodi ricovero, il pazienteè incapacedialzare la testa e la dispnea aumenta, con unacapacità vitale di 2,6 litri e una saturazione diossigeno del 91%, la quale aumenta al 97% con lasomministrazione di 2 litri di O2,mediante cannulanasale.

•  LasierologiaperCMVrisultanegaSvaelaproteinaCreaVvaè53,1mg/l.

•  LaTACevidenziaopacitàdel loboinferioresinistroeatelekasiadellabasedestra,conunacisSdi3cmnelrenedestroevariealtrepiùpiccole.

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7°giornodirocovero

•  Il giorno dopo insorge insufficienza respiratoria: lasaturazionediO2 scendea84%adariaambienteerialea93%consomministrazionediO2nasale.

•  Si somministra albuterolo e naloxone. A questopuntolacapacitàvitaleèdi1litroeilpazientevieneintubato.

•  Previa sedazione con propofol si provvede allarespirazionemeccanica,interapiaintensiva.

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IgiorniseguenS

•  Inuoviesamicioffrono iseguenSrisultaS:ANCAnegaSvi,comeilfakorereumatoide,mentregliANAhannounStolodi1/160,punteggiato.

•  AunnuovoesamedelliquorsiosservanolinfociSaSpiciesicominciaasospekareunamalaValinfoproliferaSva.

•  Si somministra metronidazolo solo per un giorno e sicomincialaterapiacondoxyciclinaeacyclovir.Aunriesamedelprimo liquorsiosserva lapresenzadiunapopolazioneclonaledicelluleB.

•  Durante i successivi tre giorni, il paziente ha unatemperatura di 37,9°C, con persistenza dei disturbineurologici.

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Easm

i microbiologici

1°ipotesi

•  PoliradicolopaSa demielinizzante (Spo Guillain Barré),la quale si presenta, di solito, con una debolezzapiukosto rapida, da giorni a seVmane, come si èverificatoinquestocaso.

•  Ladebolezzaèspessoascendente,maancheilvoltoelebracciapossonoesserecolpiSperprimi.

•  Tipicamente, lamalaVa è preceduta da unamalaVainfeVva.

•  Il liquorèmoltospessoacellularee leproteinemoltoelevate,comenonsiverificanelnostropaziente.22

2°ipotesi

•  Anche la myastenia può essere presa inconsiderazione, dalmomento che si presentacondebolezzaprogressivaeflukuante,anchealivellofaccialeedelcollo.

•  Tukavia, imalaSnonhannodolori e il liquorrisulta nella norma, così come le immaginineurologiche.

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2°ipotesi

•  LagranulomatosidiWegenercomunementecolpisceilsistemanervosocentraleeancheleorbite,nel50%dei casi, insieme a paralisi dei nervi cranici epachimeningite.

•  Non torna, invece, la trombocitopenia (di solito, inquestavasculite,sievidenziatrombocitosi.

•  Inognicaso,gliANCArisultanonegaSvi.

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3°ipotesi

•  QuestocasoclinicohadeipunSdisomiglianzaconlaneurosarcoidosi, la quale, analogamente al nostrosoggeko di 59 anni, può determinare paralisifacciale, coinvolgimento delle leptomeningi epleiocitosimononucleatanelliquor.

•  Ladivergenzaconsisteinunmancatocoinvolgimentosistemico e nella anormalità del liquido cefalo‐rachidiano.

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4°ipotesi

•  LapresenzadilinfociSanomalinelliquorrichiamalapossibilità di un linfoma, il quale si potrebbemanifestare, in effeV, con disfunzione dei nervicranici e sintomi relaSvi a un coinvolgimento delmidollo,delleradicispinaliedelleleptomeningi.

•  Tale diagnosi è stata esclusa dagli oncologi, per laassenza di lesioni linfomatose cerebrali primarie osecondariemetastaSchesistemiche.

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5°ipotesi

•  Una meningite sifiliSca compare dopo circa un annodalla infezione primaria, anche con cefalea e paralisideinervicranici.

•  Nonostante il potenziale coinvolgimento cerebrale emidollare,taleeventualitàvaesclusa,perlanegaSvitàsierologica.

•  La brucellosi provoca fenomeni granulomatosi, conmani festaz ion i neuro log iche, cos ì come lacriptococcosi.

•  LaassenzadisierologiaperlaprimaelanegaSvitàpergli anSgeni della seconda nel liquor smenSsconoquestaipotesi. 27

6°ipotesi

•  IlquadroclinicodiquestopazienteèsuggesSvodiunaneuroborreliosi,siaper lapresenzadianScorpisierici,siaperlapregressaesposizioneaivekoridelbakerio.

•  Nonostante s ia raro osservare insufficienzarespiratoria,uneventualecoinvolgimentodelmuscolodiaframmaSco,puògiusSficareildeficitpolmonare.

•  I sintomi neurologici compaiono nel 15% dei casi dimalaVa di Lyme, con una triade Spica, come si èverificatonelnostrocaso:meningitelinfociSca(liquor),paralisideinervicranici(evidenzadellaRMN)edoloreradicolare. 28

Esamineuroborreliosi29

MalaVadiLyme

•  L’infezione di solito insorge in estate con eritema cronico migrante, che può essere seguito da complicazioni neurologiche, cardiache e articolari.

•  È una malattia grave e persistente, associata all’ HLA DR2.

•  L’agente eziologico è una spirocheta, Borrelia burgdorferi, che viene trasmessa dalle zecche.

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DoloriarScolari

•  Insorgono da una settimana a 2 anni dopo il morso. È presente una precoce artropatia migrante ed una tardiva oligoartropatia ricorrente con versamenti, in genere del ginocchio e di altre grosse articolazioni.

•  L’artrite cronica compare nel 10% dei pazienti e può causare erosioni cartilaginee e ossee.

Eritemacronicomigrans

•  Inizia come una lesione papulare o maculare, nella sede del morso e si ingrandisce per diventare anulare, con bordo esterno rosso ed un indurimento centrale.

•  Le sedi iniziali sono le cosce, l’inguine e l’ascella.

•  Sono presenti lesioni multiple nel 50% dei casi e l’eritema scompare in 3-4 settimane, ma può recidivare.

•  S i a c c o m p a g n a a f e b b r e , m i a l g i e , linfoadenopatie e malessere generalizzato.

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Faseprecocediinfezione

•  febbre

•  astenia e malessere

•  cefalea

•  mialgie e artralgie

•  L’esame obiettivo evidenzia: linfoadenopatia regionale o generalizzata, epatosplenomegalia.

Disseminazione

•  inizia dopo un periodo variabile da giorni a mesi dalla puntura di zecca e può instaurarsi senza essere preceduta dall’eritema migrante; le manifestazioni più frequenti sono cardiache.

•  meningoencefalite fluttuante; •  neuropatie dei nervi cranici e periferici; •  BAV fluttuante; •  Miocardite; •  Pericardite. 37

Fasetardiva

•  Compare a distanza di mesi o anni dall’infezione.

•  È caratterizzata da artrite e manifestazioni neurologiche (encefalopatia, neuropatia periferica e disfunzioni cognitive).

Vaccino?

•  VaccinoinaVvato:proteinaOspAricombinante(LYMErixTM)

•  Etàconsigliata:15‐70anni•  3dosiperviai.m.:0–1mese–12mesi•  Consigliatoin:•  ‐residenSinareeendemicheadaltorischio•  ‐viaggiatoriconlungapermanenzainareeendemiche

•  ‐lavoratoriarischio•  ‐personeconprecedentestoriadimalaVadiLyme

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Zeccheeborrelia

•  Il paziente, infaV, ha avuto, almeno inizialmente:febbre, rigidità del collo e trombocitopenia, in unperiodo, come quello di luglio e in un luogo, comequello boscoso del New England, nei quali ladiffusione dei vekori e le conseguenS infezioni daborreliaraggiungonol’acme.

•  Nel nostro caso, il signore in quesSone riferiscepregresse punture di zecche, ma non eritemamigrans,comeaccadenellafaseacutadiborreliosi.

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11°giornodiricovero

•  Dopo 11 giorni sono pronS gli esami per laborrelia,evidenziandounaposiSvitàdellaPCRnelliquor,nonchédelleIgM,IgG,IgAnelsieroedelWesternBlot.

•  La presenza di linfociS B e plasmacellule nelliquido cerebrospinale è stata recentementeosservataincasineuroborreliosi.

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Dimissioni

•  Ilpazienteèdimessodopo30giorni,aseguitoditerapiaanSbioSca(cewriaxone2gr/dieper6 seVmane), con successiva riabilitazione,durata3seVmane.

•  Residuadebolezzaeridokadestrezzanell’usodelle mani, conSnuando ad avere dolore alcolloeallaspalla.

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•  Unaspekosconcertante,nelladescrizionedelcasoclinicodescriko,èlachiusurasulrumoredifondorappresentatodalleaSpiedeilinfociSBnelliquor.

•  Taleriscontrohafakopensareallapresenzadiun linfoma non‐Hodgkin. Non è cosa di pococonto.

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Ifonemidellinfocita

•  Per comprendere il fenomeno, occorre parSre, anostro avviso, dal linguaggiodel linfocita, il quale siaVva in senso specifico, nella risposta a un agenteinfeVvo(nelcasoakuale,laborreliaburgdorferi).

•  Tale risposta potrebbe essere correlata alla genesidelle aSpie B, sulle quali gli autori dell’arScolopreferisconosorvolare.

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MimeSsmomolecolare

•  LaneuroborreliosièunamalaVainfeVvacronicadelsistema nervoso centrale, le cui manifestazionicliniche esprimono un processo immuno‐mediato,direkamente nel liquor, mediante l’aVvazione dilinfociSTeBspecifici,iqualirispondonoalbakerioealle porzioni omologhe dei cosStuenS il sistemanervosocentrale.

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Borreliaelinfoma

•  Un’altra considerazione sembra opportuna: una delleconseguenze della neuroborreliosi è rappresentatadallamalaVademielinizzante, inmodomoltosimileaquanto sipuònotareper il virusdiEpstein‐Barr,nellasclerosimulSpla.

•  Ora, sia la malaVa di Lyme, sia la sclerosi mulSplapossonoessereassociatealinfoma.

•  Anzi, la borrelia ed EBV sono state considerateaddirikura nella eSologia del linfoma, tanto daipoSzzare una terapia eradicante anSbioSca, nellaforma cutanea, prima di praScare terapie piùaggressive. 46

Uncaso

•  Unasignoradi44anni,ricoverataperdoloriacuSaldorso, parestesia alle gambe e diplopia, mostrò unaumentodiproteinenel liquor,condiminuzionedelglucosio e presenza di numerose cellule B aSpiche,analogamenteaquantovistonelnostrocaso.

•  EssendolaRMNcerebraleedelmidollospinalenellanorma, laposiSvitàperalSStolidianS‐borrelia,nelsieroenel liquor, cosglio la terapia con cewriaxone,conlaqualelapazientesiristabilìcompletamente.

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Unaltrocaso

•  Unuomodi50anni,conlinfomadelsistemanervosocentrale, insorto un anno dopo la puntura di unazecca, evidenziò alS Stoli IgG e IgM di anS‐borreliaburgdorferi.

•  A seguito della sua morte, la autopsia confermò lapresenza di un linfoma B nel cervello, senza altrelocalizzazioniprimarieextraneurali.

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PEL??!!

•  Un piccolo gruppo di linfomi ad effusione primaria(PEL: primary effusion lymphomas) è statorecentemente reso autonomo, nell’ambito deilinfomi non‐Hodgkin, per la carakerisSca di esibireunesclusivoodominantecoinvolgimentodellecavitàsierose,senzaunamassasolidaprimaria.

•  LaloropresenzanelsistemanervosocentraleèstataosservatanellaneuroborreliosienellarispostaaEBV.

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Studiodanese

•  Da molto tempo, inoltre, è stata osservatal’associazione tra la risposta anS‐borrelia el’insorgenzadilinfomiBcutaneiemucosi.

•  In uno studio condoko su 3055 pazienS conlinfoma non Hodgkin, rispeko a un controllo di3187 soggeV, è stata notata una significaSvaprevalenza di sieroposiSvi anS‐borrelia neimalaS,conrischioaumentatoneiconfronSdellaformaacellulemantellari (dalla zonamantellaredei linfonodi, riccadi linfociSBmemory,CD5+econiperespressionediciclinaD). 50

BorreliaeEBV

•  Perlostudiodelnostrocasoclinico,dunque,sembramolto suggesSva l’ipotesi che i due agenS infeVvi,borreliaeEBV,possanocoesistereeanzicooperare,nellagenesidllinfoma.

•  NondimenSchiamocheilpazientericoveratomostraun alto Stolo di IgG anS‐EBNA, ossia dell’anSgenenucleare che permeke l’integrazione del virus nelgenomadellinfocitaB.

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EBVelinfoma

•  Il virus di Epstein‐Barr è presente nel 90% dellapopolazionemondialeedinormaassociatoamalaVebenigne.

•  ÈancheassociatoaformeneoplasScheaggressive,checomportanorapidaprogressioneeprognosiinfausta.

•  Il linfoma di Burkik, un sokoSpo di linfoma non‐Hodgkin, è probabilmente l’esempio più noto dicancerogenesiassociataall’EBV.

•  Sono staS ipoSzzaSmodelli differenSper l’insorgenzadiquesSlinfomiealcunidiquesSsonostaSverificaS.Sembra comunque esistere una specifica interazionevirus‐ospite. 52

Interazioneborrelia/EBV

•  Lapossibilità che EBVpossa riaVvarsi, dauna fasedilatenza, inconseguenza dell’azione di altri agenSinfeVvi,ènotadatempo.

•  Ciò potrebbe verificarsi anche durante la malaVa diLyme.Èstatoosservato, infaV,che ilvirusdiEpstein‐Barr può replicare di nuovo nei linfoblasS, dopoappena 1‐4 ore da una superinfezione con borrelia(burgdorferi,gariniieafzelii).

•  Gli anSgeni di EBV e di borrelia coesistono neilinfoblasS per 3‐4 giorni, con trasformazionimorfologiche e funzionali, che si trasferiscono allecellulefiglie. 53