Amore eimmunologiaMetafora della gravidanza

Tolleranza verso il feto, a livello uterino

Mantenimento della immunocompetenza a livello sistemico

Dilemma della gravidanza

Feto sem

i-allogenico

Paradosso gravidico

La gravidanza costituisce un paradosso immunologico.

In effetti, il feto esprime la metà del patrimonio genetico del padre, che dovrebbe essere rifiutato dalla madre, analogamente a quanto avviene per un trapianto semi-allogenico.

L’embrione transita nell’ovidotto, per arrivare ad annidarsi nell’utero, ove entra in contatto con i tessuti materni, mediante le cellule del trofoblasto.

Interazione madre-feto

sincizio-trofoblasto e spazio intervilloso sanguigno materno;

corion (costituito da cellule del citotrofoblastoextravilloso) e spazio intervilloso sanguigno materno;

citotrofoblasto extravilloso endovascolare e sangue periferico delle arterie spirali materne;

citotrofoblasto extravilloso interstiziale (cellule placentari giganti) e decidua basalis.

12 sett 24 sett 40 sett

HLA

Le cellule del trofoblasto, sono prive delle molecole HLA di classe II (molecole polimorfe).

Esse esprimono solo particolari forme di classe I non polimorfe, denominate HLA-G, HLA-E, HLA-F .

Linfociti non affettivi

La placenta, che rappresenta il legame più profondo tra madre e figlio, è anche una barriera di protezione del feto, rispetto al sistema immunitario materno.

Tuttavia, la presenza di anticorpi diretti contro le molecole HLA del padre, indica che i linfociti della madre hanno visto e discriminato le cellule fetali

L’immunosoppressione dell’organismo materno è una condizione spinta al punto tale, da non causare perdita della risposta alle infezioni e della immunosorveglianzanei confronti di eventuali neoplasie.

Medawar, 1953

L’utero è un organo privilegiato, da un punto di vista immunologico;

il feto stimola una risposta materna;

tale risposta è soppressa.

Amore e tolleranza

In definitiva, la gravidanza è una condizione para-fisiologica, che mostra, in tutte le sue fasi, una tolleranza.

Questa è tale da creare un ambiente favorevole all’impianto e allo sviluppo del prodotto del concepimento.

XY

Sei tu la mia X?Noncredo, caro Y

X Y

Xurca

Ciao, caro...!

Y

X

Vai pure X

ARRIVO!

Anti-timosina α-1Inibitore della risposta immunitaria timo-dipendente)

La timosina α-1 è una citochina prodotta dal timo, con una funzione di stimolo sulla risposta immunitaria.

Nella sindrome da immunodeficienza acquisita si evidenzia una diminuzione della timosina, con una diminuzione delle cellule LAK (lymphokine activated killer), deputate a una sorveglianza delle infezioni.

Un effetto farmacologico interessante è dato dall’aumento delle capacitàfecondative degli spermatozoi, nei pazienti infertili.

Altri effetti considerevoli sono: protezione del fegato e dell’aorta dal danno ossidativo, oltre a una diminuzione dei valori lipidici, soprattutto del colesterolo.

Anti-timosina α-1

Una fiala una volta al giorno, seguendo la numerazione

Cicli intervallati da 7-14 giorni di sospensione

Criterio di similitudine patogenetica

L’adesione spermatozoica alla superficie ovocitaria

Spermatozoi impersonali

Gli spermatozoi non esprimono molecole HLA e, quindi, non sono riconosciuti dai linfociti e dal complemento della donna.

Sulla membrana acrosomiale interna, essi mostrano la presenza di una proteina regolatrice dei fattori del complemento, quale il CD46.

Nel liquido seminale, comunque, sono presenti altre cellule che, esprimendo antigeni HLA, stimolano una risposta materna, la quale è soppressa da mediatori presenti nel plasma.

Metafora del trapianto

Tale soppressione consente l’impianto dell’ovulo fecondato e una sua favorevole evoluzione

Nei topi, il fattore più importante di questo fenomeno è il TGF-β1, il quale sopprime la flogosi dell’endometrio (dovuta all’impianto) e la produzione di chemiochine e citochine pro-infammatorie (RANTES, Macrophage Inhibitory Citokine-1, o MIC-1, IL-6, IL-8), con la conseguente attivazione di linfociti Th2.

Anti-TGF-β1L’attivazione di queste cellule induce tolleranza nei confronti delle molecole MHC paterne e, pertanto, un ambiente favorevole allo sviluppo della gravidanza.

Da notare, che la somministrazione di anticorpi monoclonali anti-TGF-β1, nei topi, inibisce l’impianto dell’embrione.

Th1

Th2

IL-4 IL-12

IFN-g

IL-18

IL-10 e TGF-β

Bassa affinitàtraTCR eAPCAntigene

Alta affinitàtraTCR eAPCAntigene

Soppressione Th2

Anti-TGF-β1Delle cinque isoforme di TGFβ, le prime tre, β1-β2-β3, sono molto simili tra loro, sia per struttura, sia per funzioni.

Tra queste ultime la più importante risulta la formazione della matrice extracellulare e la riparazione dei tessuti.

L’anticorpo monoclonale corrispondente, pertanto, riproduce una condizione patogenetica simile a quella che si verifica nella decalcificazione e nella formazione delle ulcere cutanee.

Riproduce una condizione patogenetica simile al mancato impianto dell’ovulo fecondato

Anti-TGF-β1

Una fiala una volta al giorno, seguendo la numerazione

Da assumere nel periodo precedente e successivo alla fecondazione (artificiale e non)

Criterio di similitudine patogenetica

fecondazione

morula

Blastocisti – 2 +5 sett

Annidamento –3+0/+1 sett

Trofoblasto

Adesione del trofoblasto alla deciduadell’utero

Nutrizione del prodotto del concepimento

Funzione endocrina per la gravidanza

HLA-G

Successivamente, il trofoblasto svolge un ruolo fondamentale, in quanto impedisce che gli antigeni fetali inducano una risposta materna.

Ciò si verifica per la presenza di molecole particolari, denominate HLA-G, il quali non saranno più espresse nella vita post-natale, in quanto tessuto specifiche.

Ruolo di HLA-G

favorisce l’angiogenesi dei villi coriali;

inibisce l’attività dei linfociti NK nei confronti del trofoblasto;

attiva i linfociti CD8 suppressor;

stimola la decidua alla attivazione di TH2 favorevoli alla tolleranza.

HLA-G/sHLA-G???

Proteine protettive

Come risultato finale di questa condizione, i linfociti Tcitotossici materni (diretti contro gli antigeni fetali) vanno incontro ad apoptosi, per tutta e per solo la durata della gravidanza.

In più, un ulteriore evento protettivo è legato alla espressione di alcune proteine, come CD46 e CD55, le quali sono in grado di prevenire l’azione distruttiva del complemento sulle cellule del trofoblasto, impedendo la attivazione del fattore C3 materno.

Med Pregl. 2002 Jul-Aug;55(7-8):305-8. Links [Adaptation of the immune system as a response to

pregnancy] Milasinovic L

The protective mechanisms are coded by genes of MCH region, locus HLA-G.

The placenta protects itself against antibody-mediated damage. A high level of complement-regulatory proteins (CD46, CD55), being the response to the synthesis of complement-fixing maternal antibodies to paternal antigens and regulation of the placental HLA expression as a preventive reaction of the feto-placental unit to the influence of maternal CTL, are the most important protective mechanisms of placenta.

Crit Rev Immunol. 1999;19(5-6):509-39. Links Hard science versus phenomenology in reproductive immunology. Clark

DA

Does HLA-G determine maternal tolerance of her semi-allogeneic fetus?

Does membrane cofactor protein (CD46) contribute to pregnancy success by protecting sperm and fetal trophoblast from complement-mediated lysis?

Irrespective of whether one is dealing with phenomena or hard science data, Hippocrates was correct in his aphorism that "description is infinite and easy; explanation is limited and difficult".

Anti-CD46

Una fiala una volta al giorno, seguendo la numerazione

Cicli intervallati da 7-14 giorni di sospensione (minaccia di aborto, aborto ricorrente)

Criterio di similitudine patogenetica

Anti-CD55 (anti-recettore)

simile molecolare di coxsackie virus B-3; minaccia di aborto; aborto ricorrente.

Il CD55 è una molecola regolatrice del complemento, che interviene nella interazione del trofoblasto con le cellule immunitarie della madre, durante la gravidanza, onde prevenire l’azione distruttiva del complemento. La molecola è anche chiamata DAF (decay accelerating factor), ed èespressa sulla superficie di polimorfonucleato, linfociti T e Be monociti. È stato anche dimostrato che il CD55 agisce come recettore del coxsackie virus B3, cardiovirulento. L’anticorpo monoclonale corrispondente agisce come simile molecolare per questo agente patogeno

Anti-CD55

Una fiala una volta al giorno, seguendo la numerazione

Cicli intervallati da 7-14 giorni di sospensione (minaccia di aborto, aborto ricorrente)

Criterio di similitudine patogenetica

I momenti del parto

MotherFetus

EAdr

b Pg

P

Ox

Decidua

PAF

Myofilament

MLCK

Ca++

Myosin

Myometrium

Cervix

PAF

Gli stadi del parto

Primo stadio: periodo dilatativo (dilatazione della cervice)

Secondo stadio: periodo espulsivo (discesa ed espulsione del feto)

Terzo stadio: secondamento (espulsione della placenta)

Gli elementi del parto

Corpo mobile

Myofilament

MLCK

Ca++

Myosin

Myometrium

forza

canale

Durata del periodo espulsivo

Variabile

Di solito < 2 ore

Periodi espulsivi prolungati sono causa di preoccupazione circa le condizioni di benessere fetale

Un periodo espulsivo > 2 ore richiede misure particolari per la valutazione del benessere fetale

Effect of estrogens on plasma platelet-activating factor acetylhydrolase and the timing of

parturition in the ratIn the present study we examined the effects of estrogens on plasma platelet-activating factor acetylhydrolase (PAF-AH) activity in pregnant rats in anattempt to further define the role of platelet-activating factor (PAF) in parturition. The plasma PAF-AH activity decreased starting on Day 13 ofpregnancy and reached its lowest level by Day 19 (36.5 +/- 5.7 nmol.min-1.ml-1 plasma, mean +/- SD). The maternal plasma PAF-AH activity rapidlyincreased to 67.3 +/- 3.5 nmol.min-1.ml-1 plasma by Day 2 postpartum, to88.8 +/- 14.4 by Day 7, and to 109.1 +/- 4.4 by Day 21, returning tononpregnant levels by Day 35 in the dams that were allowed to nurse through Day 21. The PAF-AH activity did not increase in dams from whichthe pups were removed 2 days after delivery. When 17 alpha-ethynylestradiol(0.25 mg/kg) was administered s.c. to pregnant rats for 3 days starting at Day17 of pregnancy, the plasma PAF-AH activity in the animals decreased by80% on Day 19, and the rats delivered prematurely on Day 21. When a similar dose of 17 alpha-ethynylestradiol was injected into the pregnant ratsfor 3 days starting on Day 15, the enzyme activity again decreased byapproximately 80% on Day 17 and Day 19 of pregnancy; however, itreturned to a value similar to that seen in the controls by Day 21, and the time at which the treated rats delivered was similar to that for the controlanimals. These observations provide further support for a role of PAF and PAF-AH and their possible regulation by estrogens in the initiation and maintenance of parturition.

Increased sensitivity of rat myometrium to the contractile effect of platelet activating factor before

deliveryThe contractile effects of platelet activating factor (PAF) were compared in the myometrium isolated from non-pregnant and pregnant rats. 2. In the non-pregnantmyometrium, PAF, at a concentration of 0.1 microM, did not change muscle tensionand induced only a small transient contraction at 10 microM. 3. The contractileresponses to PAF increased with the progress of gestation. In the late pregnantmyometrium (21 day after gestation), PAF (0.1 nM-10 microM) induced large and relatively sustained contractions. The threshold concentration of PAF was decreased byapproximately 10,000 times and the maximum contraction was increased 5 times by day21 of gestation. 4. PAF (10 microM) increased the cytosolic Ca2+ concentration([Ca2+]i) and muscle contraction to levels higher than those induced by high K+ in the pregnant rat myometrium (day 21). Verapamil (10 microM), a voltage-dependent Ca2+ channel blocker, decreased the stimulated [Ca2+]i and muscle tension to 49.6% and 22.7%, respectively, while the same concentration of verapamil completely inhibited the high K(+)-induced responses. 5. PAF (10 microM) induced a transient increase in [Ca2+]i with no contraction in the absence of external Ca2+ in the pregnantmyometrium (day 21). 6. These results suggest that PAF induces contraction in ratmyometrium by increasing Ca2+ influx. Although PAF released Ca2+ from stored sites, this Ca2+ does not seem to contribute to the PAF-induced contraction. Our major finding is that the sensitivity of the myometrium to PAF increased after gestation and that this may play a role in delivery

Platelet-activating factor. Role in fetal lung development and relationship to normal and

premature labor

In this overview on the role of PAF in reproductive biology, we have emphasized its relationship to fetal lung maturationand the initiation and maintenance of parturition. In addition, we have discussed the role of this autacoid in certain complications of premature delivery. It should bepointed out, however, that it is our view that othermediators and cytokines also play a role in these processes. In the past, many investigators have suggested a central rolefor one of these mediators that serves as the "trigger" ofthese biologic events. It is our view that these systems are regulated by a number of effectors, among which PAF mayplay an important role.

PAF ricombinante

allergie (formule AL-1 e AL-2); azione anti-aggregante piastrinica; trombocitosi; ipotensione; parto prematuro.

Il fattore attivante le piastrine (platelet activating factor) èprodotto da numerosi tipi di cellule, come derivato dei fosfolipidi di membrana. Tra le sue funzioni dobbiamo ricordare: attivazionee aggregazione delle piastrine, chemiotassi e liberazione dei granuli contenuti nei neutrofili, eosinofili, basofili e monociti, stimolo alla produzione di prostaglandine, attivazione NK a concentrazioni picomolari e loro inibizione per concentrazioni maggiori. La sperimentazione in vivo mette in evidenza: broncospasmo, edema alveolare, infiltrazione di eosinofili e basofili a livello polmonare, ipotensione. La concentrazione delPAF aumenta considerevolmente al termine della gravidanza, e rappresenta uno dei segnali più importanti di inizio del parto, inducendo uno stato infiammatorio acuto, il cui evento terminaleè l’espulsione del feto.

CIAO!