Dopamina e neuroni specchio -...

Dopamina e neuroni specchioNeuroimmunologia

Recettori dopaminergici

La dopamina si lega a recettori metabotropici associati alla proteina G, espressi prevalentemente nel sistema nervoso centrale.

Tali recettori sono implicati in molti processi neurologici: motivazione, piacere, cognitività, memoria, memoria spaziale, emozioni, apprendimento, controllo motorio fine e modulazione del segnale neuroendocrino.

I recettori per la dopaminaI due principali tipi di recettori per la dopamina sono il recettore D1 ed il recettore D2.

La famiglia dei recettori D1 comprende i recettori D1 e D5, mentre la famiglia D2 comprende i tipi D2, D3 e D4.

La funzione di modulazione delle via diretta ed indiretta del circuito motorio extrapiramidale esercitato dalla dopamina, si estrinseca mediante l’interazione con i recettori D1 e D2.

I recettori per la dopamina sono legati a proteine G a formare un complesso che interagisce con l’adenilciclasi per controllare del secondo messaggero, l’AMP ciclico.

I recettori della famiglia D1 provocano l’aumento dell’AMP ciclico, mentre quelli appartenenti alla famiglia D2 ne comportano la riduzione.

L’attivazione dei recettori D2 è importante nella risposta antiparkinsoniana ai farmaci agonisti della dopamina. Il ruolo dell’attivazione dei memore D2 nella risposta alla terapia medica non è completamente noto.

Ruolo recettoriale

Una delle funzioni più importanti di queste molecole trasduttrici è il controllo del comportamento.

I molteplici ruoli sono il riflesso della loro diversa struttura (sono classificati da D1 a D7) e della particolare densità nelle aree cerebrali.

I farmaci antagonisti della dopamina sono utilizzati come anti-psicotici, mentre gli agonisti agiscono come psico-stimolanti.

Dopamina extra-cerebrale

Fuori del SNC i recettori della dopamina svolgono importanti funzioni nel sistema cardiopolmonare. Le arterie polmonari, ad esempio, esprimono i sub-tipi D1, D2, D4 e D5, i quali permettono l’effetto di vasodilatazione della dopamina nel sangue.

I D4 sono stati osservati negli atri e sono associati alla contrattilità del cuore e della frequenza cardiaca. Una densità alta è stata, inoltre, dimostrata nei tubuli prossimali, nei glomeruli e nelle fibre simpatiche dei reni, con segnali che influenzano la diuresi e la natriuresi.

Patologia

In patologia il recettore D4 è stato associato al deficit di attenzione e iperattività (ADHD) e anche alla schizofrenia, anche se le opinioni, al riguardo, non sono uniformi. La teoria di una amplificata trasduzione del segnale dopaminergico, nella psicosi delirante mantiene, tuttavia, una larga considerazione.

Droghe, quali amfetamina e cocaina inducono drammatiche stimolazioni del recettore e, qualora le dosi siano eccessive, i sintomi che ne derivano sono molto simili a quelli della schizofrenia.

Patologia

I recettori della dopamina sono stabili. Tuttavia, i diversi farmaci possono attenuare o amplificare la loro espressione funzionale. La sotto-regolazione, dovuta agli psico-stimolanti si associa a perdita di interesse nelle attivitàaltrimenti piacevoli e attenzione diminuita.

Gli anti-psicotici, invece, sovra-esprimono i recettori e inducono tardiva discinesia, con contrazioni involontarie.

Parkinsonismo

La sindrome extrapiramidale è una della piùimportanti conseguenze dell’uso di neurolettici. Inizialmente si manifesta rigidità muscolare e acinesia, che arriva, in un trattamento prolungato, a una discinesia irreversibile.

Tale condizione è molto simile alla perdita di recettori e dopamina nel Parkinsonismo, nell’area cerebrale piùrappresentata del sistema dopaminergico, ossia la substantia nigra dei gangli basali.

Dopamina

Prodotta dai neuroni dopaminergici a partire dal precursore tirosina.

Recettore D2

Se stimolato:

Cura per il Parkinson

Se bloccato:

Cura per la Schizofrenia

Circuiti dopaminergici

Nigrostriatale

Mesolimbico

Mesocorticale Tubero-

infundinbolare

Circuiti dopaminergici

1. Nigrostriatale: controlla i movimenti.

2. Mesolimbico: coinvolto nelle sensazioni di piacere,

euforia e nei sintomi positivi (deliri, allucinazioni).

3. Mesocorticale: coinvolto nei sintomi positivi,

negativi e in quelli cognitivi.

4. Tubero-infundimbolare: controlla secrezione di

prolattina (PRL).

Schizofreniadisintegrazione dell’identità,

dissociazione fra i processi di pensiero,

dissociazione fra pensiero e affettività,

dissociazione fra pensiero, affettività e volizione.

La schizofrenia comporta sempre:

1) Alterazione dell’identità dell’Io;

2) Disturbo dei processi di pensiero;

3) Incoerenza affettiva secondo i criteri del buon senso comune.

SchizofreniaSintomi positivi

Deliri

Allucinazioni

Distorsioni nel linguaggio e nella comunicazione

Eloquio disorganizzato

Comportamento disorganizzato

Comportamento catatonico

Agitazione

Schizofrenia s. negativiAppiattimento affettivo; ritiro emotivo

Povertà di relazione; ritiro sociale

Perdita di spontaneità

Pensiero stereotipato; alogia

Avolizione; anedonia

Compromissione attentiva

SchizofreniaSintomi cognitivi

Incoerenza

Perdita dei nessi associativi

Neologismi

Ridotta attenzione

SchizofreniaSintomi di aggressività

Ostilità

Abuso verbale

Abuso fisico

Comportamento autolesivo

Impulsività

Acting out sessuale

SchizofreniaSintomi depressivi/ansiosi

Umore deflesso

Senso di colpa

Tensione

Irritabilità

Preoccupazione

Antipsicotici tradizionali

Haldol, Serenase (aloperidolo)

Largactil (clorpromazina)

Moditen Depot (flufenazina)

Orap (pimozide)

Leponex (clozapina)

Sulamid, Soliam (amisulpiride)

Antipsicotici atipici

Risperdal (risperdone)

Zyprexa (olanzapina)

Seroquel (quetiapina)

Abilify (aripiprazolo)

Aloperidolo (Haldol, Serenase)

Indicazioni

Trattamento della schizofrenia.

Meccanismo d’azione

Blocca recettori D2: � sintomi positivi e comportamenti reattivi.

Aloperidolo (Haldol, Serenase)

Effetti collaterali

Sintomi extrapiramidali, parkinsonismo, discinesia tardiva;

Sedazione;

Aumento ponderale;

Galatorrea;

Secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria;

Ipotensione, tachicardia.

Deniban, Sulamid, Solian (amisulpiride)

Indicazioni

Schizofrenia acuta e cronica.

Distimia.


A bassi dosaggi blocca D2 presinaptici; a alti dosaggi blocca D2 postsinaptici.

� sintomi positivi e comportamenti reattivi.

Può migliore i sintomi negativi.

Largactil(clorpromazina)

Indicazioni

Schizofrenia acuta a cronica.

Mania acuta.

Nausea, vomito.

Singhiozzo intrattabile.

Disturbi aggressivi e/o esplosivi nei bambini e adolescenti.

Disturbi associati a problemi di controllo degli impulsi.


Agonismo parziale dei D2: � sintomi positivi e comportamenti reattivi.

Blocco H1 e M: vomito e nausea.

Leponex(clozapina)

Indicazioni

Schizofrenia resistente al trattamento.

Disturbo bipolare resistente al trattamento.

Pazienti aggressivi e violenti.


Blocco dei D2: � sintomi positivi e comportamenti reattivi.

Zyprexa(olanzapina)

Indicazioni


Mania acuta.





Seroquel(quetiapina)

Indicazioni


Mania acuta.





Risperdal(risperidone)

Indicazioni


Mania acuta.





Effetti collaterali: meccanismi

Recettori D2

Blocco dei D2 nello striato: sintomi motori extrapiramidali.

Blocco dei D2 nell ’ ipofisi: aumento della prolattina.

Blocco dei D2 nei circuiti mesocorticale e mesolimbico: peggioramento dei sintomi cognitivi e negativi.

Gli psicofarmaci agiscono sul sistema nervoso e modificano il comportamento

n I farmaci psicoattivi: sono quelli che agiscono sul sistema nervoso centrale, interferendo con i processi connessi alla trasmissione sinaptica quali la sintesi enzimatica del neurotrasmettitore, il suo immagazzinamento nelle vescicole sinaptiche, il suo rilascio nella fessura sinaptica, la sua interazione con i recettori post-sinaptici, la conseguente apertura dei canali ionici nella membrana post-sinaptica, la ricaptazione del neurotrasmettitore nella membrana pre-sinaptica e la deattivazione di esso da parte di enzimi specifici

Fig. 4.6 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Farmaci con azione agonista o antagonista a quella dei neurotrasmettitori

nAzione dei farmaci: può essere agonista (azione simile) o antagonista (opposta) rispetto all’azione del neurotrasmettitore

n I farmaci ad azione agonista: possono aumentare la disponibilità del precursore del neurotrasmettitore, stimolare l’enzima che attua la biosintesi del neurotrasmettitore, aumentare l’immagazzinamento del neurotrasmettitore nelle vescicole sinaptiche, stimolare o il rilascio del neurotrasmettitore, ritardare la ricaptazione, oppure deattivare gli enzimi che degradano il neurotrasmettitore

n I farmaci ad azione antagonista: hanno un’azione opposta e riducono la disponibilitàdel neurotrasmettitore a livello del suo sito d’azione

Fig. 4.5 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

Neurotrasmissione mediante glutammato (eccitatoria) e GABA-glicina (inibitoria)

Figg. 12.13 e 4.12 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

n Tipi di neurotrasmettitori: vi sono molti neurotrasmettitori, ognuno dei quali interagisce con un recettore specializzatoNeurotrasmissione tra neuroni: è principalmente svolta mediante un neurotrasmettitore eccitatorio (glutammato) e due neurotrasmettitori inibitori (GABA in tutto il cervello; glicina nel tronco dell’encefalo e nel midollo spinale)

Neuromodulazione

Tab..4.2 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

n I neuromodulatori: hanno effetti su interi circuiti neurali che sovrintendono specifiche funzioninVisione funzionale d’insieme dei principali neuromodulatori: l’acetilcolina è un neurotrasmettitore che facilita l’apprendimento di informazioni che sono trasmesse tramite il glutammato e il GABA. La noradrenalina (o norepinefrina) aumenta lo stato attentivo, definito come prontezza nel percepire e rispondere. La serotonina riduce le possibilità di risposte impulsive e aggressive. La dopamina agisce su alcune parti del cervello che facilitano lo svolgimento di movimenti, in altre parti del cervello rinforza i movimenti che hanno determinato un premio o eliminato uno stimolo disturbante

nClassificazioni. Catecolamine: dopamina, adrenalina e noradrenalina. Monoammine: dopamina, l’adrenalina, la noradrenalina, e la serotonina (indolamine). Monoamisossidasi (MAO):enzimi che disattivano le monoammine all’interno del bottone sinaptico e nel sangue. Gli inibitori della MAO aumentano la disponibilità delle monoammine

L’Acetilcolina favorisce i processi di apprendimento e memorizzazione

nAcetilcolina: è il neurotrasmettitore usato dai motoneuroni spinali e dai neuroni spinali pregangliari e post-gangliari (sola divisione parasimpatica) del sistema nervoso autonomo. Induce sulla membrana potenziali post-sinaptici eccitatori o inibitori a seconda del tipo di recettore. Nel cervello i neuroni acetilcolinergici originano nel ponte del troncoencefalo (neuroni “on” che iniziano le fasi REM del sonno, quello con i sogni più vividi), nel proencefalo basale del tronco dell’encefalo (neuroni che facilitano l’apprendimento) e nel setto del sistema limbico (neuroni che facilitano la memorizzazione)

nAgonisti dell’acetilcolina: il veleno della vedova nera stimola un eccesso di rilascio. Altre sostanze inibiscono l’enzima (acetilcolinesterasi) che degrada l’acetilcolina sulla membrana post-sinaptica, aumentando gli effetti dell’acetilcolina. Vi sono due tipi di recettori per l’acetilcolina. Il recettore nicotinico (ad esempio, quello presente sui muscolivolontari) è stimolato dalla nicotina. Il recettore muscarinico (ad esempio, quello presente sui neuroni post-gangliari del sistema autonomo) è stimolato da un fungo velenoso

nAntagonisti dell’acetilcolina: la tossina botulinica impedisce il rilascio di acetilcolina. Il farmaco atropina blocca i recettori muscarinici. Il curaro blocca i recettori nicotinici

Tab. 4.1 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

La dopamina facilita funzioni motorie, di gratificazione e di motivazione

n Dopamina: è un neuromodulatore usato in circuiti motori, dell’attenzione, dell’apprendimento legato al successo o all’insuccesso dell’azione (stimolo di rinforzo)

n I neuroni “motori”: originano nel nucleo della sostanza nera del mesencefalo e inviano assoni a nuclei dei gangli della base

nI neuroni “della gratificazione”: originano nel sistema mesolimbico dall’area tegmentale del mesencefalo e terminano nel nucleo accumbens dei gangli della base, nell’amigdala e nell’ippocampo

nI neuroni “della motivazione-memoria-pianificazione”: originano nel sistema mesocorticale dall’area tegmentale del mesencefalo e terminano nella regione prefrontale della corteccia cerebrale


I farmaci che agiscono sul sistema dopaminergico influenzano movimento e comportamento finalizzato

n Morbo di Parkinson e dopamina: il Morbo di Parkinson (sintomi: rigidità muscolare, tremore, lentezza nei movimenti e difficoltà ad iniziare il movimento) è dovuto ad una ridotta produzione di dopamina da parte del sistema sostanza nera mesencefalica-gangli della basen L-dopa: è un farmaco precursore della dopamina (agonista) che allevia i sintomi del Morbo di Parkinsonn Schizofrenia e dopamina: la Schizofrenia (allucinazioni, manie, irrazionalità del pensiero) è dovuta ad una eccessiva disponibilità di dopamina da parte del sistema mesocorticale (tegmento mesencefalico-corteccia prefrontale)n Clorpromazina e clozapina: sono farmaci (antagonisti) che bloccano i recettori della dopamina e alleviano i sintomi della Schizofrenia

I farmaci agonisti e antagonisti della dopamina

n Agonisti della dopamina: anfetamina, cocaina e metilfenidato inibiscono la ricaptazione della dopamina (e/o noradrenalina) lasciando più neuromodulatori nella sinapsi (effetto: eccitante-motivante, gratificazione, dipendenza)

nAntagonisti della dopamina: il farmaco reserpina impedisce il riempimento di dopamina (noradrenalina e serotonina) nelle vescicole sinpatiche e quindi riduce la quantità dei neuromodulatori nella sinapsi (effetto calmante, depressivo)


I farmaci che agiscono sul sistema noradrenergico influenzano lo stato generale di attivazione cerebrale


n Noradrenalina (o norepinefrina): è il neurotrasmettitore usato da neuroni i cui corpi si trovano in 7 nuclei di midollo, ponte e talamo. Il nucleo più importante è il locus ceruleus nel ponte del tronco dell’encefalo. E’ usato anche dai neuroni post-gangliari (divisione simpatica) del sistema nervoso autonomo. Induce sulla membrana neuronale potenziali post-sinaptici eccitatori o inibitori a seconda del tipo di recettore. La noradrenalina è usata in circuiti neurali correlati all’attenzione e all’attivazione cerebrale

nAgonisti della noradrenalina: anfetamina e cocaina (inibisce la ricaptazione del neurotrasmettitore); la clonidina (stimola i recettori noradrenergici). Gli effetti sono simili a quelli dell’attivazione simpatica e al senso di risveglio ed euforia

nAntagonisti della noradrenalina: la reserpina impedisce l’immagazzinamento di noradrenalina (serotonina e dopamina) nelle vescicole sinaptiche (effetto calmante, depressivo)

I farmaci che agiscono sul sistema serotoninergico influenzano lo stato generale di attivazione cerebrale

Tabella 4.6 di Carlson, Psicologia fisiologica, Piccin, 2003

n Serotonina (5-HTP): è un neuromodulatore usato nel controllo dell’umore, dell’appetito, del sonno, dell’attivazione cerebrale (arousal) e del dolore. Nel cervello i neuroni serotoninergici originano nei nuclei della linea mediana del tronco dell’encefalo (rafe) a livello di mesencefalo, ponte e bulbo (neuroni che inviano assoni alla corteccia cerebrale, ai gangli della base e all’ippocampo)

nAgonisti della serotonina: la fluoxetina (Prozac) inibisce la ricaptazione e aumenta la disponibilità della serotonina. E’ usata per il trattamento della depressione, dell’ansia e dei disturbi ossessivo-compulsivi. La fenfluramina causa il rilascio di serotonina e ne inibisce la ricaptazione: e’ usato come soppressore dell’appetito negli obesi.

Antagonisti della serotonina: la reserpina inibisce l’immagazzinamento della serotonina (noradrenalina e dopamina) nelle vescicole sinaptiche, riducendone la disponibilità (effetto calmante, depressivo). La dietilamide dell’Acido lisergico (LSD) e’ un potente allucinogeno con effetti simili a quelli dei funghi allucinogeni messicani; stimola recettori pre-sinaptici che inibiscono il sistema serotoninergico. L’inibizione del sistema serotoninergico induce il pensiero onirico che è simile a quello indotto da allucinogeni

Neuroni specch

io

Letteratura

Curr Dir Psychol Sci. Author manuscript; available in PMC 2008 May 5.

Published in final edited form as:

Curr Dir Psychol Sci. 2008 April; 17(2): 136–141.

Adele Diamond1 and Dima Amso2

Neurotrasmettitori mirror

Alcune testimonianze convergono sulla possibilità che i neuroni specchio utilizzino, principalmente la dopamina, come neurotrasmettitore.

Fenomeno delle “associazioni non cognitive”.

Autismo, ADHD, schizofrenia, parkinsonismo.

Correlazione con la sostanza P nella diffusione del segnale tra substantia nigra e corpo striato e corteccia pre-frontale.

INTRODUZIONE

�Dati raccolti negli ultimi decenni sull’osservazione dell’INTERAZIONE MADRE-BAMBINO nella prima infanzia sostengono l’idea che il bambino sia dotato già in uno stadio precoce di un’ INNATA CAPACITA’ DI IMPEGNO

INTERSOGGETTIVO

� IL SISTEMA DEI NEURONI A SPECCHIO costituisce il sostenimento neuronale a questa capacità che viene chiamata “EMBODIED SIMULATION” che ha la funzione di permettere l’IMITAZIONE e di generare CONTENUTI RAPPRESENTAZIONALI

� Ciò costituisce un punto di rottura con l’eredità Piagetiana e Freudiana ancorata ad una concezione egocentrica

� Circa 10 anni fa Rizzolatti e Colleghi scoprirono una CLASSE DI NEURONI VISUOMOTORI PREMOTORI:

I MIRROR NEURONS (neuroni a specchio)

� I primi ad essere scoperti furono i M.N. collegati all’azione della mano

� I M.N. si attivano: � quando la scimmia esegue AZIONI-META della mano

(es. afferare un oggetto)� quando OSSERVA ALTRI individui fare le stesse azioni

� I M.N. si collocano in una sezione della CORTECCIA PARIETALE POSTERIORE connessa con l’AREA F5 (parte rostrale della corteccia ventrale premotrice delle scimmie)

� LA PIU’ INTERESSANTE PROPRIETA’ DEI M.N.: una buona congruenza tra le AZIONI OSSERVATE e quelle ESEGUITE nella loro attivazione

� IPOTESI DERIVANTE: i M.N., dalla combinazione dell’azione osservata con quella eseguita, permettono la comprensione delle azioni prodotte dagli altri

� CAPACITA’ DERIVANTE: riconoscimento di

1) MODELLI MOTORI OSSERVATI

2) META INTENZIONALE DELL’ AZIONE OSSERVATA

� Siamo in grado di comprendere la meta dell’azione eseguita da un altro perché vi è una combinazione di:

AZIONE OSSERVATA+

INTERNA RAPPRESENTAZIONE DI ESSA

dotata della conoscenza della meta

� Ulteriori studi mostrarono:

� Gli F5 M.N. si attivano anche quando la parte finale dell’azione osservata è nascosta

� Una classe di F5 M.N. “audio-visual mirror neurons”possono essere attivati anche dal suono prodotto da una stessa azione eseguita o osservata in precedenza

� Esiste dunque uno STESSO SUBSTRATO NEURONALE all’interno del quale vengono rilegati differenti eventi e il loro differente modo di presentarsi

UN MECCANISMO FUNZIONALE AD UN LIVELLO ASTRATTO, GENERALE (a form of conceptualitation)

� In un recente studio s’è visto che i M.N. possono generalizzare la meta di un’azione ad azioni che non sono nel repertorio motorio delle scimmie

� Ciò che viene CODIFICATO ad un livello molto astratto, è la meta di un’azione anche se la scimmia non è capace di riprodurla

� Supporta l’idea che la descrizione sensoria degli stimoli sociali osservati è strettamente relazionata con la conoscenza sensoria motoria dell’osservatore

� La CAPACITA’ DEI M.N. di connettere

l’ OSSERVATO INDIVIDUALE con l’ OSSERVATORE

� implica: LA COMPRENSIONE/RICONOSCIMENTO DELLE AZIONI

� non implica: UN’INTERAZIONE DIRETTA CON ALTRI INDIVIDUI

� Il sistema dei M.N. si arricchisce e si complica di un ulteriore scoperta: UNA NUOVA CATEGORIA DI M.N. che vengono associati al sistema combinatorio osservazione/esecuzione PER L’AZIONE DELLA BOCCA

� La maggior parte di questi MOUTH MIRROR NEURONSrispondono/si attivano all’osservazione di azioni ingestive (es: mordere, strappare coi denti, leccare, etc)

� Questi mostrano la stessa SPECIFICITA’ DEI M.N. per l’azione della mano

non rispondono alla semplice presentazione dell’oggetto o alle azioni mimate della bocca ma

�SOLO AD UNA SPECIFICA AZIONE FINALIZZATA

� Una piccola percentuale dei M.M.N. invece si attivano solo durante l’osservazione delle AZIONI FACCIALI COMUNICATIVE

(es: schiocco delle labbra, labbra protese, lingua protesa)

� Molti di questi rispondono comunque anche all’esecuzione delle azioni ingestive

� E’ stato ipotizzato che:

la presenza dei M.M.N. è indicativa per l’esistenza di un sistema originato per comprendere I MOVIMENTI DELLA BOCCA

� E successivamente è stato utilizzato per sviluppare un

SISTEMA COMUNICATIVO ORO-FACCIALE piùcomplesso ed evoluto

� LA PROPRIETA’ DEI M.M.N. e in particolare di quelli di TIPO COMUNICATIVO: permettere un accesso più completo verso l’altrui esperienza

� Ciò avviene grazie all’ampliamento della stessa conoscenza del corpo relazionato dell’osservatore (observer’s own body related knowledge) verso le azioni oro facciali

� PUO’ IMPLICARE LA PARTECIPAZIONE DIRETTA DELL’OSSERVATORE IN UNA COMUNICAZIONE DIADICA

� VI E’ DUNQUE UNA NUOVA PROPRIETA’ DEL SISTEMA M.N.:

Il corso delle informazioni sociali non è solo unidirezionale

(dall’agente osservato all’osservatore)

ma CIRCOLARE

Ciò comporta UN RECIPROCO SCAMBIO BI-DIREZIONALE:

� UNA MATRICE DI INTERSOGGETTIVITA’ (Stern)

� Diversi studi dimostrano l’esistenza anche nel CERVELLO UMANODI UN SISTEMA DI M.N basato sulla combinazione azione percepita e azione eseguita

� Durante l’osservazione dell’azione vi è una forte attivazione dell’AREA PARIETALE E PREMOTRICE (un’area omologa all’area delle scimmie in cui sono presenti i M.N)

� Il SISTEMA DI COMBINAZIONE M.N PER LE AZIONI UMANE è organizzato in DISTINTE REGIONI CORTICALI all’interno della CORTECCIA PREMOTRICE E PARIETALE POSTERIORE

� Esse vengono attivate in modo dipendente dalla combinazione osservazione/esecuzione delle azioni relazionate alla bocca, mano, piede.

� OSSERVAZIONE/ESECUZIONE DI PARTI DIVERSE DEL CORPO

ATTIVAZIONE DI DIVERSE ZONE CORTICALI

ATTIVAZIONEDI

DIFFERENTI CENTRI

CORTICALI

DISCORSO UMANO

Parte operculare del giro frontale inferiore sx (regione di Broca)

SCHIOCCO LABBRA SCIMMIE

Piccola parte della regione di Broca

L’ABBAIAREDEL CANE

Area visuale extra-striata

Un recente studio nel quale i partecipanti umani osservavano azioni comunicative della bocca eseguite da uomini, scimmie e cani mostra che:

� L’OSSERVAZIONE DELLE AZIONI COMUNICATIVE DELLA BOCCA DI DIFFERENTI SPECIE OSSERVATE

� CIO’ IMPLICA CHE:

1 Le AZIONI COMUNICATIVE APPARTENENTI AL REPERTORIO MOTORIO dell’uomo osservatore (es: mordere,leggere)o molto vicino ad esso (es: lo schiocco delle labbra) sono tracciate all’ INTERNO DEL SISTEMA MOTORIO DELL’OSSERVATORE

2 Le AZIONI CHE NON APPARTENGONO AL REPERTORIO MOTORIO dell’osservatore sono tracciate e categorizzate alla base delle loro PROPRIETA’ VISUALI.

� IL COINVOLGIMENTO DEL SISTEMA MOTORIO durante l’osservazione delle azioni comunicative della bocca è stato verificato anche dagli

studi di Watkins

tale tipo di osservazione facilita L’ECCITABILITA’

DEL SISTEMA MOTORIO coinvolto nella produzione

delle stesse azioni

� IPOTESI: vi è una correlazione tra:

� SISTEMA NEURONALE (M.N)

� INTERSOGGETTIVITA’

� L’INTERSOGGETTIVITA’ è caratterizzata principalmente da:

LA SINCRONIA che emerge in una relazione tra due persone.

� La sincronia si basa sulla COMPRENSIONE DELLE AZIONI DEGLI ALTRI.

� La comprensione delle azioni degli altri avviene grazie al:

“MIRROR MECHANISM”

(meccanismo a specchio)

�Esso si basa su di un MECCANISMO DI RISONANZA in cui:

Il sistema motorio dell’osservatore si attiva ( attivazione dei neuroni a specchio) ogni volta che un appropriato stimolo visuale e/o acustico viene presentato.

� CIO’ NON IMPLICA NECESSARIAMENTE LA PRODUZIONE DI UN ESPLICITO MOVIMENTO

� COME AVVIENE LA COMPRENSIONE DELLE ALTRUI AZIONI?

� RIZZOLATTI ET AL propongono che:

esiste una RAPPRESENTAZIONE MOTORIA INTERNA di azione specifica

� essa si attiva nel momento dell’osservazione dell’azione

� e può essere utilizzata come

“RESPONSE FACILITATION ”(risposta facilitata)

aziona la RIPETIZIONE DI UN’AZIONE SPECIFICA

già presente nel repertorio motorio dell’osservatore

� Tutto ciò avviene solo quando UN APPROPRIATO STIMOLO VIENE PRESENTATO ( meccanismo di risonanza)

� Queste ipotesi vengono testate in ESPERIMENTI CON LE SCIMMIE

utilizzando come OGGETTO SERIMENTALE un comportamento particolarmente sensibile allo stimolo sociale

“EATING BEHAVIOR” (assunzione di cibo)

� L’osservazione e l’ascolto di azioni riguardanti l’assunzione di cibo

ATTIVA

i programmi motori di azioni simili

facilitando così la loro esecuzione

(FUNZIONE DEL SISTEMA A SPECCHIO)

� Il comportamento di nutrimento delle scimmie aumentava quando queste osservavano o solo sentivano altri individui mangiare

(SINCRONIA DELCOMPORTAMENTO)

� Il suono invece dello strappare della carta non comporta nella scimmia ascoltatrice nessun comportamento connesso.

� Un’ ALTRA FORMA DI INTERSOGGETTIVITA’ è l’“EARLY IMITATION ” (imitazione precoce) studiata primariamente negli uomini

� E’ stato notato che il bambino piccolo riesce ad imitare i gesti facciali fatti da un adulto: aprire la bocca

la protrusione della lingua

la protusione delle labbra

� GLI INTERROGATIVI che gli studiosi si pongono sono:

1) Com’è possibile imitare gesti facciali se lui/lei non può vedere la propria faccia?

2) Come può il bambino adattare la propria espressione facciale a quella del modello di imitazione?

� Ciò che accade è il trasferimento della PROSPETTIVA PERSONALE del dimostratore all’interno della PROSPETTIVA DEL CORPO DEL BAMBINO (lo fa proprio, diventa suo)

� Lo stesso ragionamento lo possiamo applicare all’interno del MECCANISMO DI RISONANZA DEL SISTEMA MOTORIO SOSTENUTO DAL FUNZIONAMENTO DEI NEURONI A SPECCHIO

Nell’imitazione precoce dei neonati i sistemi motori possono INNATAMENTE RISPONDERE SPECIFICATAMENTE ai gesti dello sperimentatore senza avere un visuale feedback della loro stessa faccia

AZIONE OSSERVATA

AZIONE ESEGUITA

DIRETTO COLLEGAMENTO Stabilito nel SISTEMA NEURONALE A SPECCHIO

Importante implicazione per lo SVILUPPO DELL’INTERSOGGETTIVITA’

Infatti l’ IMITAZIONE PRECOCE può essere un importante

STRUMENTO per comprendere le persone, l’identità di . queste, gli oggetti

per entrare ed instaurare una relazione . con gli altri

� L’”EARLY IMITATION” è stata studiata anche nei primati

� Per comprendere meglio la sua funzione

� Per tracciare una possibile linea evolutiva verso la comparsa di questo comportamento

� Questi studi sembrano suggerire che l’imitazione neonatale negli scimpanzè sia orientata preferenzialmente verso FACCE CON PARTICOLARI ESPRESSIONI

� Esperimento: è stata osservata la RISPOSTA COMPORTAMENTALE di un piccolo macaco di una settimana di fronte a gesti umani della faccia e delle mani

� Apertura della bocca

� Labbra protese

� Lingua protesa

� Gesti delle mani

STIMOLI

� Il piccolo macaco sembrò imitare solamente la protrusione della lingua, delle labbra e l’apertura della bocca

� Venne scoperto che tale capacità oltre ad apparire molto presto dopo la nascita ha la tendenza a scomparire altrettanto velocemente (dura circa 2 mesi)

� Nonostante ciò, sappiamo che l’”EARLY IMITATION”non è l’unica caratteristica dell’essere umano; essa si èevoluta nel tempo

Il fatto che i TIPI DI GESTI IMITATI abbiano un

SIGNIFICATO ASSOCIATIVO

Suggerisce che:

Nei primati il BISOGNO DI STABILIRE UNA RELAZIONE PROFONDA TRA DUE INDIVIDUI (madre-bambino)

non solo di attaccamento

ma anche differenti forme

di intersoggettività

Può rappresentare UNA FORZA EVOLUTIVA CRUCIALE

� I dati sull’”EARLY IMITATIONS ” sembrano suggerire che in alcune specie di primati il NEONATO E’ CAPACE DI SINTONIZZARE IL SUO COMPORTAMENTO con quello osservato da altri individui

� IL SISTEMA SENSORIO-MOTORIO È GIÀ PRE-STABILITO PER ESSERE COORDINATO CON L’ESPERIENZA DI QUALCUN ALTRO IN SENSO PARTECIPATORIO

� “ALTERO CENTERED PARTECIPATION ” è una delle caratteristiche alla base dell’INTERSOGGETTIVITA’ PRIMARIA

� I bambini possegono un’intera gamma di capacità:

�per sintonizzare le loro menti con quelle degli altri

�per condividere l’esperienza della 1°e 3°persona

E’ stato ipotizzato:

CAPACITA’ INNATA DI CONDIVIDERE L’ESPERIENZA DEGLI ALTRI

(potrebbe essere assegnata)

Da UN MECCANISMO NEURONALE

I NEURONI A SPECCHIO

Un aspetto che le neuroscienze dovrebbero approfondire di più è:

Se il SISTEMA COMBINATORIO dei M.N. è:

Confinato a comprendere le azioni

Utilizzato anche all’interno dell’”altero-centered partecipation”

oppure

� Prima di diventare verbale e simbolico

IL BAMBINO ACQUISTA FORME PIUFORME PIU’’ COMPLESSE DICOMPLESSE DIINTERSOGGETTIVITAINTERSOGGETTIVITA ’’

�� Una di queste e la piuUna di queste e la piu’’importante nello sviluppo della importante nello sviluppo della capacitcapacitàà di interazione e condivisione delldi interazione e condivisione dell’’esperienza con esperienza con gli altri gli altri èè

““ UNDERSTANDINGUNDERSTANDING INTENTIONSINTENTIONS””(comprensione delle intenzioni)(comprensione delle intenzioni)

� In una SEQUENZA DI AZIONI MOTORIE(es. raccogliere una penna per scrivere)

� la META FINALE dell’intera azione (es: scrivere su un pezzo di carta)

� è sempre presente nella MENTE dell’agente

� essa (LA META) si riflette in ogni azione motoria della sequenza

� L’INTENZIONE DELL’AZIONE E’ STABILITA PRIMA DELL’INIZIO DEI MOVIMENTI

(quando noi stiamo per compiere un’azione prediciamo anche la sua conseguenza)

� Le evidenze raccolte dagli studi sulle scimmie suggeriscono chequeste utilizzano IL SISTEMA DEI M.N PER OTTIMIZZARE LE LORO INTERAZIONI SOCIALI

� Perciò si può supporre che

IL SISTEMA DEI M.N SIA UTILIZZATO PER PROPOSITI SOCIAL I

�Venne inoltre notato che i neuroni nella corteccia dorsale premotrice possono velatamente simulare i comportamenti osservati dagli altri

� ciò avviene anche quando la RELAZIONE TRA:

EVENTO OSSERVATO IL COMPORTAMENTO

MOTORIO PRODOTTO

è appresa attraverso le associazioni stimolo/risposta

� Una data azione può essere prodotta dalle piu’svariate intenzioni� SUPPONIAMO: una persona osserva un’altra afferrare una tazza� I M.N specifici per l’azione “afferrare” si attivano nel cervello dell’osservatore� Ciò che avviene è:

una semplice EQUIVALENZA MOTORIA tra:

AZIONE OSSERVATA eLA SUA RAPPRESENTAZIONE MOTORIA nel cervello dell’osservatore

� Cio’ ci può informare sul “CHE COSA” è tale azione ma non sul“PERCHÉ” l’azione è accaduta

�Determinare il “perché” = DETERMINARE L’INTENZIONE

scoprire la meta non ancora eseguitascoprire la meta non ancora eseguita

� L’OPINIONE TRADIZIONALE: i M.N codificano il “che cosa” e non il “perché” di un’azione sembra essere rovesciata da recenti dati elettrofisiologici

� Nel LOBO PARIETALE INFERIORE delle scimmie sono stati scoperti M.N con interessanti proprietà.

� I M.N nel IPL si ATTIVANO in associazione ad azioni motorie delle scimmie solo quando questi sono coinvolti in UNA SPECIFICA AZIONEINDIRIZZATA VERSO SPECIFICHE METE

� Es: alcuni tipi di neuroni si attiveranno solamente se la scimmia afferra un pezzo di cibo per portarlo alla bocca e non per riporlo in un contenitore

� I M.N NEL IPL CODIFICANO LA STESSA AZIONE MOTORIA IN MODO DIFFERENTE IN BASE ALLA META FINALE DELL’AZIONE

percio’

ESSI SI ATTIVERANNO ANCHE IN TEMPI DIFFERENTI

PROPRIETAPROPRIETA’’ DEI M.N PARIETALIDEI M.N PARIETALI

RICONOSCERE LA META DELL’AZIONE MOTORIA OSSERVATA

DISCRIMINARE AZIONI MOTORIE IDENTICHE IN BASE ALLA SEQUENZA DELL’AZIONE NELLA QUALE QUESTE SONO COLLOCATE

PERMETTE ALLE SCIMMIE DI PREDIRE QUAL’E’ IL RISULTATO DELL’AZIONE OSSERVATA

PERMETTE DI INDIVIDUARE L’INTENZIONE DELL’AZIONE INDIVIDUALE

MECCANISMO DI COMPRENSIONE DELLE INTENZIONI

si basa su

L’ATTIVAZIONE DI UNA SPECIFICA CATENA MOTORIA

che porterà

UNA RAPPRESENTAZIONE INTERNA DI CIO’ NELL’OSSERVATORE

L’AZIONE CHE L’ AGENTE ANDRA’ A COMPIERE

LA FREQUENZA DELLA SEQUENZA DI UN’AZIONE

(osservate o eseguite nell’ambiente sociale)

crea

PERCORSI PREFERENZIALI DI INFERENZE/PREDIZIONI

prodotti dal

CONCATENAMENTO DI DIFFERENTI M.N. CHE CODIFICANO:

AZIONE MOTORIA OSSERVATA

L’AZIONE IN CUI IN QUEL CONTESTO

DOVREBBE SEGUIRE

ATTRIBUIRE INTENZIONI PREDIRE UNA NUOVA IMMINENTE META

(scoprire l’intenzione di un’azione A = predire la sua lontana meta; della successiva azione B

SI DEDUCE CHE:

�L’organizzazione del sistema motorio può fornire un SUBSTRATO PER PERCEPIRE/DEDURRE LE INTENZIONI

�Per lo sviluppo di un SISTEMA MOTORIO ADATTATO è intrinsecamente necessario possedere un

CONCETTO DI INTENZIONE

Per guidare il corpo nello spazio verso un fine

� LE EMOZIONI FUNZIONE IMPORTANTE per

Acquisire conoscenza Riorganizzare la conoscenza individuale di sé in base al risultato delle

relazioni con gli altri

� L’ATTIVITA’ COORDINATA DEI SISTEMI NEURONALI

sensorio-motorio nell’automatizzazione+ delle risposte comportamentali

affettivo degli organismi viventi

E’ IMPORTANTE PER LA SOPPRAVVIVENZA

� L’INTEGRITA’ DEL SISTEMA SENSORIO-MOTORIO

appare critica nel

RICONOSCIMENTO DELLE EMOZIONI RICONOSCIMENTO DELLE EMOZIONI MANIFESTATE DAGLI ALTRIDAGLI ALTRI

�� IL SISTEMA S-M SOSTIENE LA RICOSTRUZIONE DI CIO’ CHE ESSO PUO’ SENTIRE/PROVARE

attraverso

SIMULAZIONE DELLA CONDIZIONE DEL CORPOPOSTO IN RELAZIONE

EMPATIA

� UN RECENTE STUDIO mostra che:

l’esperienza di disgusto ATTIVA LA STESSA

e STESSA STRUTTURA

la stessa sensazione espressa NEURONALE (nelladalla mimica facciale di qualcun altro stessa collocazione)

L’INSULA ANTERIORE

L’essere toccato ATTIVA LA STESSASTRUTTURA NEURONALE

e

l’osservazione di qualcuno che viene toccato S II-PV

(una regione corticalemultimodale)

Neurotrasmettitori mirror

Alcune testimonianze convergono sulla possibilità che i neuroni specchio utilizzino, principalmente la dopamina, come neurotrasmettitore.

Fenomeno delle “associazioni non cognitive”.

Autismo, ADHD, schizofrenia, parkinsonismo.

Correlazione con la sostanza P nella diffusione del segnale tra substantia nigra e corpo striato e corteccia pre-frontale.

ParkinsonismoPredisposizione immunogenetica e inneschi infettivi

Storia

Descritta per primo da James Parkinson, nel 1817, come “paralisi agitante”

Incidenza di 228 malati su una popolazione di 100.000

Di solito comincia tra i 50 e 65 anni (talvolta l’età èinferiore a 40)

Sintomi primari

Esordio lento

Tremore

Rigidità

Bradicinesia

Disturbo dell’andatura

Perdita di equilibrio

Tremore

Insorge in modo lieve, talvolta a una mano, poi braccia e gambe

Maggiore a riposo e con una tensione emotiva

Di solito è peggiore da un lato

Alcuni pazienti non presentano tale sintomo

Rigidità

Rigidità e diminuito tono muscolare comportano un aumento della resistenza al movimento passivo delle articolazioni (gomiti, polsi, collo)

Bradicinesia

Lentezza dei movimenti

Sopratutto all’inizio di questi

Scarsa capacità di scrivere, di abbottonare e alzarsi da sedie basse

Espressione amimica, per la bradicinesia dei muscoli facciali

Linguaggio lento e ridotto di tono

Andatura

Deambulazione con piccoli passi corti

Corpo proteso in avanti

Uso dell’alluce per la deambulazione

Alcuni malati stentano a fermarsi

Instabilità posturale

Perdita di equilibrio, per riduzione dei riflessi posturali

Postura piegata in avanti e ginocchia flesse camminando

Normale

PD

Ridotta eccitazione della corteccia

Gangli della base

Importanti nel controllo della motricità e della cognitività

caudato, putamen, nucleus accumbens, globus pallidus, substantia nigra, nucleo subtalamico

Gangli della base

Tremori – movimenti oscillatori involontari

Atetosi – movimenti lenti delle dita e mani

Chorea – bruschi movimenti dei muscoli facciali e degli arti

Ballismo – violenti movimenti

Distonia – persistente postura anomala

Parkinson’s & Huntington’s Disease

Disfunzione dei nuclei della base

Sintomi secondari

Alterazioni linguaggio

Espressione amimica

Micrografia

Difficultà a deglutire

Sbavatura

Dolori e parestesie

Demenza o confusione

Disturbi del sonno

Constipazione

Lesioni cutanee

Anosmia

Depressione

Paura o ansia

Difficoltà di memoria e pensiero rallentato

Alterata funzione sessuale

Disturbi urinari di vario tipo, ma soprattutto poliuria

Affaticamento

Mancanza di energia e debolezza muscolare

Processo patogenetico

Accumulo neuronale di una proteina pre-sinaptica, denominata α-sinucleina

Accumulo di altre proteine tossiche (corpi di Lewy, fibrille e neuriti)

Riduzione della trasmissione dopaminergica nei gangli della base

Forme autosomiche dominanti e recessive in circa 5% dei casi

Mutazioni genetiche da fattori ambientali negli altri casi

Oppure danni mitocondriali

Sesso maschile, esposizione a pesticidi, FANS ed estrogeni dopo la menopausa

Molecular mimicry

Neurology. 2000 Nov 14;55(9):1398-401

Monoclonal antibodies against Epstein-Barr virus cross-react with alpha-synuclein in human brain.

Woulfe J, Hoogendoorn H, Tarnopolsky M, Munoz DG.

Using antibodies generated against the latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus, intense immunoreactivity of Lewy bodies (in PD and dementia with Lewy bodies) and glial cytoplasmic inclusions (in multiple

system atrophy) was demonstrated. ELISA and Western blotting techniques confirmed that this immunolabeling was due to cross-reactivity

of the antiviral antibody with alpha-synuclein, a neuronal protein implicated in the pathogenesis of PD. This example of cross-reactivity

between Epstein-Barr virus and alpha-synuclein may bear implications for further elucidating infectious or autoimmune mechanisms in PD.

Alzheimer e Parkinson

Arch Neurol. 2001 Nov;58(11):1817-20Alpha-synuclein in familial Alzheimer disease: epitope mapping parallels

dementia with Lewy bodies and Parkinson disease.

Lippa CF, Schmidt ML, Lee VM, Trojanowski JQ.

BACKGROUND: Alpha-synuclein is a major component of Lewy bodies (LBs) in Parkinson disease and dementia with LBs and of glial cytoplasmic inclusions in multiple system atrophy. However, epitope mapping for alpha-synuclein is

distinctive in different neurodegenerative diseases. The reasons for this are poorly understood but may reflect fundamental differences in disease mechanisms. OBJECTIVE: To investigate the alpha-synuclein epitope mapping properties of LBs in familial Alzheimer disease. RESULTS: The brains of persons with familial Alzheimer disease showed consistent staining of LBs with all antibodies, similar to Parkinson disease and dementia with LBs but different from alpha-synuclein

aggregates that occurred in multiple system atrophy. CONCLUSIONS: These data suggest that the epitope profiles of alpha-synuclein in LBs are similar, regardless of whether the biological trigger is related to synuclein or a different genetic pathway. These findings support the hypothesis that the mechanism of alpha-synuclein aggregation is the same within cell types but distinctive between cell types.

Sintomi principali

(bradicinesia)

(acinesia): difficile inizio del movimento

Rigidità muscolare

La progressione dei sintomi

I neuroni della substantia nigra (SN), muoiono.

Tali neuroni producono, di norma, un neurotrasmettitore, la dopamina

Patologia

Le cellule che producono dopamina inviano il segnale alle cellule del nucleo caudato, putamen, e globus pallidus dei gangli della base, nel telencefalo

Corpi di Lewy

mesencefalo

Demenza correlata al Parkinson

Le allucinazioni sono pronunciate

Farmaci dopaminergici e anticolinergici hanno un effetto allucinogeno

Corpi di Lewy diffusi

Cambiamenti tipo Alzheimer nell’anziano

Efficacia di anti-esterasi

Immunogenetica

Il parkinsonismo idiopatico (definito, in modo non del tutto appropriato, come malattia di Parkinson) è un disturbo neurodegenerativo a etiologia sconosciuta, ma che è stato associato a una patogenesi immuno-mediata.

Analizzando 45 pazienti tedeschi (tutti caucasici) è stata notata una frequenza maggiore, statisticamente significativa, rispetto ai controlli, di DQB1*06.

Studio importante

L’aspetto patologico del parkinsonismo è rappresentato dalla perdita dei neuroni dopaminergici nel circuito nigro-striato, in associazione a un processo immunitario e infiammatorio, nel quale il sistema di istocompatibilità gioca un ruolo centrale.

Per valutare la eventuale predisposizione immunogenetica, sono stati messi a confronto 528 pazienti, con 3430 controlli, nel Regno Unito.

Da tale confronto emerge una suscettibilità alla malattia, che poggia sulla presenza di DRB1*03, tale da suggerire un supporto patogenetico al processo flogistico, che accompagna e promuove la perdita dei neuroni dopaminergici.

Autoimmunità anti-GM1

L’autoimmunità, nel parkinsonismo, è stata da tempo ipotizzata. Tale condizione sarebbe rivolta nei confronti di alcune componenti strutturali dei neuroni dopaminergici, quali i gangliosidi.

Sotto questo aspetto, il confronto tra 147 pazienti e 186 controlli sani, ha permesso di verificare la presenza significativa di anti-GM1, prevalentemente di tipo IgM e soprattutto nella forma con tremore dominante.

α-sinucleinaLa risposta adattativa anti-GM1 si accompagna a un’altra specifica autoimmunità, la quale riguarda l’α-sinucleina.

Gli aggregati intraneuronici denominati corpi di Lewy sono presenti in numerose patologie del sistema nervoso centrale.

Essi rappresentano un marcatore istologico caratteristico del parkinsonismo.

In tali corpi inclusi, è stato rilevato che la serina in posizione 129 dell’α-sinucleina è fosforilata.

EBV

La fosforilazione di questa proteina può comportare una danno e può indurre una risposta autoreattiva, soprattutto in presenza di una risposta linfocitaria nei confronti del virus di Epstein-Barr, per mimetismo molecolare con la proteina 1 di envelope dell’agente infettivo.

Caso clinico

A sostegno di questa osservazione, è stato riportato il caso di un ragazzo di 16 anni, il quale, a seguito di una encefalite da EBV, documentata con indagine sierologica, ha manifestato un parkinsonismo secondario, regredito dopo 60 giorni, in presenza di anticorpi anti-neuronali del peso di 130 Kda.

Infezioni e risposte

Le caratteristiche immunologiche del parkinsonismo sono state, dunque, osservate con linfociti T specifici e autoanticorpi (anti-GM1 e anti-α-sinucleina), sia nel sangue periferico, sia nel sistema nervoso centrale, ipotizzando un processo integrato tra la suscettibilità immunogenetica e un innesco infettivo.

Influenza virus

In un altro caso descritto, una giovane di 22 anni ècolpita da una encefalopatia, a seguito di infezione H1N1, con diverse disfunzioni ipotalamiche, insonnia e parkinsonismo.

Nella cosiddetta pandemia del 2009, sono stati osservati alcuni casi di encefalite, anche se un reale neurotropismo del virus influenzale non è ancora ammesso da tutti i ricercatori.

Rna HN

Tuttavia, già nel 1974 furono dimostrati antigeni influenzali in alcuni neuroni ipotalamici e nella substantia nigra, nel cervello di pazienti con parkinsonismo post-encefalitico.

In altri casi, è stato individuato Rna virale nel liquido cerebrospinale.

Corpi di Lewy

Oggi si è arrivati a considerare la possibilità, che alcuni ceppi del virus A possono infettare i neuroni, soprattutto a livello di sub stantia nigra, cerebellum e ippocampo, sia nell’uomo, sia nei modelli sperimentali.

Alcuni autori, pertanto, hanno ipotizzato il neurotropismo di tale virus, che può essere responsabile della formazione di corpi di Lewy.

Helicobacter

È stato condotto un interessante studio sulla possibile associazione tra helicobacter pylori e parkinsonismo.

Su 30 pazienti, controllati con placebo, nei quali il disturbo neurologico si accompagnava alla persistenza della infezione gastrica, è stata somministrata una terapia eradicante.

Tutti coloro che hanno ricevuto la terapia antibiotica hanno ottenuto dei risultati molto interessanti, sia per la bradi/ipocinesia, sia per la rigidità muscolare.

HP e immunogenetica

Altri lavori convergono sulla capacità dell’helicobacter di incidere sulla progressione della malattia, innescando un circuito patogenetico riferito, essenzialmente, al mimetismo molecolare.

In altri studi si propone, addirittura uno schema patogenetico, nel quale l’infezione si associa alla predisposizione immunogenetica, proprio in quelle forme definite, per lungo tempo idiopatiche.

VacA e GM1

L’autoimmunità anti-GM1, nel parkinsonismo, può essere spiegata mediante il mimetismo molecolare.

I gangliosidi sono in gradi di legare molti agenti infettivi.

È stato elegantemente dimostrato che la citotossina vacuolizzante VacA di helicobacter pylori si lega all’epitelio della mucosa gastrica, mediante il GM1.

In questo modo, una risposta anti-VacA, può coinvolgere anche il ganglioside, generando il presupposto patogenetico del parkinsonismo.

Adesine HP

Molto convincente è anche l’osservazione, per la quale, in persistenza di helicobacter pylori, nei pazienti con parkinsonismo, influenza l’assorbimento della levodopa, riducendone i livelli plasmatici.

Infatti, incubando il batterio con varie soluzioni contenenti il farmaco, la quantità libera di levodopa si riduce.

Tale fenomeno, in vivo, sarebbe dovuto al legame tra adesine batteriche e la stessa levodopa.

Streptococcus

È stato riportato il caso di un giovane, che presentava un grave disturbo acinetico, con rigidità, due settimane dopo un episodio di faringite.

La RMN cerebrale evidenziava alterazioni localizzate nei gangli della base, associate a un alto titolo anti-streptococcico e anche anti-gangli basali.

Caso clinico

In un altro caso riportato in letteratura, un ragazzo di 16 anni manifestava un lieve parkinsonismo rigido/acinetico, poco dopo una infezione streptococcica.

Dopo la sospensione dei cortisonici, ebbe un rapido deterioramento neurologico, dall’esito fatale, per una encefalite simil-letargica. Il titolo anti-streptolisinico era molto elevato.

Neuropatologia comportamentale

Lo spettro dei disturbi neurologici post-streptococcici èpiuttosto ampio e include, oltre la corea, anche la sindrome di Tourette, la distonia e il parkinsonismo, per quanto attiene le disfunzioni del movimento.

A queste osservazioni si aggiungano anche le forme psichiatriche (in particolare i disturbi emotivi) e le alterazioni nel ritmo del sonno.

In tutti questi casi è stata proposta una genesi autoimmune, per mimetismo molecolare con strutture nervose.

Anti-CD46

L’adesina di streptococco pyogenes interagisce con la fibronectina, una delle molecole di adesione, che permette il legame delle cellule alla matrice.

Tuttavia, uno dei legami più importanti dello streptococco pyogenes è dato da una molecola ubiquitaria, che regola il complemento, denominata CD46, la quale funziona da recettore anche per due virus, quello del morbillo e HHV-6.

M protein

Il legame recettoriale di tale molecola si verifica con le proteina M batteriche.

Mediante questo legame lo streptococco evade l’azione del complemento e riesce a penetrare all’interno dell’epitelio faringeo, oppure interagire con i cheratinociti, mediante il dominio C delle proteine M stesse.

Helicobacter pylori

Helicobacter pylori è un batterio gram-, munito di 4-6 flagelli, ricurvo o spiraliforme, isolato per la prima volta da Marshall e Goodwin nel 1987 dalla mucosa gastrica dei primati.

Possiede un glicocalice (mucopolisaccaride), il quale funziona da importante mediatore nel fenomeno di adesione alla mucosa gastrica.

Localizzazione

Si localizza a livello dello stomaco e in aree di metaplasia gastrica duodenali o esofagee.

Insinuandosi nello strato mucoso, dal quale risulta protetto dall'acido, anche per la costituzione entro il muco di nicchie ecologiche ad alto pH, legate alla formazione di ioni ammonio attraverso una fortissima attivitàureasica sull'urea ambientale.

Antro e altrove

HP si trasmette in maniera endemica in tutto il mondo.

Quando si esaminano soggetti asintomatici, ogni volta che si evidenzia HP, si osserva una gastrite istologica.

La ricerca di HP è spesso positiva a livello dell'antro, ma può essere evidenziato nelle zone di metaplasia (esofago, fondo e duodeno).

Batterio

Gram-,

spiraliforme,

flagellato

Caratteristiche e

funzioni dei principali

fattori di patogenicità

CagA

Il Gene CagA è presente nel 60% dei ceppi e rappresenta il primo gene non conservato; esprime una proteina di superficie di circa 130 kDa, considerata tra i principali immunodominanti del batterio.

Gli anticorpi anti-CagA sono presenti nel 100% dei sieri di pazienti infetti da HP, che presentano l'ulcera peptica e solo nel 62% dei pazienti sofferenti di gastrite.

Effetti CagA

La proteina è associata a comparsa di ulcera duodenale, gastrite cronica atrofica, adenocarcinoma gastrico.

Stimola la produzione di IL8, importante fattore chemiotattico per i linfociti impegnati nell'evoluzione del processo infiammatorio.

VacA

Il Gene VacA codifica una citotossina di 87 kDa; la citossina altera il normale traffico di vescicole del compartimento endosomiale profondo che, fondendosi tra loro, formano le caratteristiche vacuolizzazioni.

L'ammoniaca prodotta dall'attività ureasica dell'HP diffonde negli endosomi, all'interno dei quali, protonandosi, vi rimane sequestrata.

Tipologia

Tipo I : ceppo citotossico caratterizzato dalla presenza del gene CagA;

Tipo II: ceppo non citotossico caratterizzato dalla mancanza del gene CagA.

Danno tissutale

adesività, ossia la capacità di adesione all'epitelio gastrico;

endocitosi, ossia la penetrazione di HP nelle cellule dell'epitelio gastrico, come fattore di lesione, rendendo difficile l'eradicazione con chemioterapici;

attività ureasica, con lesione, dovuta a liberazione di NH4+;

enzimi istolesivi, quali lipasi, fosfolipasi e proteasi, con modificazione della mucosa;

flagelli, il cui ruolo va ancora chiarito;

citotossina, per la quale la virulenza varia a seconda della capacitàdi esprimere e produrre la tossina vacuolizzante (VacA) e la proteina associata (CagA).

Effetti

In considerazione degli effetti prodotti e delle patologie che si realizzano come conseguenza della presenza di HP, è opportuno analizzare i fattori di virulenza grazie ai quali il microrganismo riesce a manifestare il suo potere patogeno.

Questi fattori possono essere classificati in diretti e indiretti.

Effetti diretti e indiretti

Quelli diretti sono rappresentati dagli elementi strutturali del batterio, come la motilità, l’adesività, l’invasività, e la produzione di sostanze lesive (tossine, ureasi, proteasi, mucinasi, lipasi e fosfolipasi, fattore d’inibizione acida, alcooldeidrogenasi).

Quelli indiretti, invece sono rappresentati dai mediatori della flogosi come il PAF, i leucotrieni, le citochine (es. a-TNF).

Colonizzazione

Il batterio, una volta penetrato nel tubo digerente attraverso la via orale, raggiunge l’epitelio gastrico, che rappresenta il suo habitat naturale

Per far ciò deve contrastare quella che rappresenta fisiologicamente la prima barriera alla colonizzazione di qualsiasi germe, cioèl’acido cloridrico prodotto dallo stomaco.

Ureasi

Proprietà fondamentale, per quanto riguarda questa prima fase di colonizzazione della mucosa gastrica, è rappresentata dalla capacitàdi sintesi di un enzima molto attivo sulla superficie batterica, l’ureasi, che rappresenta il 6% delle proteine di HP.

L’ureasi idrolizza l’urea, che è normalmente presente nelle secrezioni gastriche, dando luogo alla produzione di ammoniaca e bicarbonati.

Cocchi

Proprietà fondamentale, per quanto riguarda questa prima fase di colonizzazione della mucosa gastrica, è rappresentata dalla capacitàdi sintesi di un enzima molto attivo sulla superficie batterica, l’ureasi, che rappresenta il 6% delle proteine di HP.

L’ureasi idrolizza l’urea, che è normalmente presente nelle secrezioni gastriche, dando luogo alla produzione di ammoniaca e bicarbonati.

Ammoniaca

Inoltre, l’ammonio così prodotto, favorisce la penetrazione del batterio intervenendo nell’idrolisi e nella rottura dello strato mucoso.

Dunque HP è avvolto da una nube chimica, alcalina, che riesce a neutralizzare l’aggressione dell’acido e, cosìprotetto, procede, sospinto dai flagelli e favorito dalla forma a spirale, verso l’epitelio gastrico.

L’ureasi è anche il candidato più promettente per la realizzazione di un vaccino contro HP.

Internalizzazione

Il batterio riesce a oltrepassare lo strato di muco vischioso, che protegge la mucosa, utilizzando anche altri enzimi quali le proteasi e le fosfolipasi A2 e C, i quali permettono di rompere le catene fosfolipidiche della porzione idrofobica del muco.

Questo determina una perdita graduale della viscosità del muco stesso e un aumento della retrodiffusione degli ioni H+.

Flagelli

Una caratteristica importante posseduta da tutti gli Helicobacter è quella di muoversi rapidamente entro il muco, in modo tale da sfuggire all’acidità gastrica.

Questa proprietà è da riferire alla forma a spirale e alla presenza di quattro-sette flagelli unipolari.

Flagelline

I geni (flaA, flaB, flbA) codificanti per le proteine che compongono il filamento dei flagelli, sono stati clonati. Tramite l’inattivazione di questi geni è stato possibile produrre anche dei mutanti immobili di HP.

Gli esperimenti finora condotti su modelli animali hanno mostrato che ceppi di HP resi immobili, possiedono anche un minore potenziale di colonizzazione.

VacA

Non appena i batteri lasciano il lume gastrico e penetrano nello strato di muco, cominciano a moltiplicarsi, ponendosi in contatto diretto con le cellule epiteliali gastriche.

Questo è possibile in quanto HP sembra possedere, sulla sua superficie, delle adesine complesse, capaci di riconoscere specifici recettori espressi dalle cellule gastriche.

La citotossina vacuolizzante (VacA), prodotta solo da alcuni ceppi di HP è una tossina di natura proteica che sembra potenziare l’effetto patogeno del microrganismo.

VacA

La presenza di ceppi produttori di citotossina vacuolizzante si riscontra maggiormente in pazienti con ulcera peptica, rispetto a quelli con solo gastrite cronica antrale.

Sebbene il gene CagA sia presente nella maggior parte dei ceppi ulcerogenici, non è necessario per l’espressione e l’azione della citotossina vacuolizzante. Invece, per la sua espressione e funzione è importante la presenza del gene VacA .

Azione combinata

A questo proposito è stato osservato che i ceppi di HP che possiedono i geni CagA e VacA inducono nelle cellule gastriche una più alta secrezione del mediatore flogistico interleuchina 8, che è un potente fattore chemiotattico dei polimorfonucleati(PMN).

L’attivazione e la stimolazione dei PMN e degli altri mediatori immunologici, innescata dall’interleuchina 8 e dai fattori di virulenza batterica quale l’ureasi, l’ammoniaca, i lipopolisaccaridi, e le citotossine, induce la produzione di leucotrieni e gamma-interferon, tutti fattori citotossici.

Quindi, la risposta immunologica, nata per limitare il processo flogistico, finisce per dare un contribuito allo sviluppo dell’infezione da HP.

Predisposizione non HLA

La predisposizione genetica dell’ospite è considerata un cofattore nello sviluppo dell’ulcera peptica. Infatti la predisposizione ad ammalare è diversa da soggetto a soggetto in rapporto al gruppo sanguigno.

Soggetti con gruppo sanguigno 0 hanno un rischio maggiore di ammalare rispetto a soggetti con altri gruppi.

Questo potrebbe essere legato al fatto che l’HP possiede una maggiore capacità di aderire alle cellule portatrici dell’antigene Lewis, espresso anche dalle cellule della mucosa gastrica di pazienti con gruppo sanguigno 0.

Linfoma

L'infezione da HP è stata associata con linfoma gastrico non-Hodkin e con altri disordini linfoproliferativi quali il MALT (Tessuto Linfoide Associato alla Mucosa gastrica) e il linfoma (MALToma )

Nel 92% dei campioni ottenuti da pazienti con linfoma gastrico, è stata accertata la presenza di HP.

Anti-CD49d

La fibronectina è una proteina di 250 kDa della matrice extracellulare, che gioca un ruolo fondamentale nella adesione e comunicazione tra cellule, oltre che nello sviluppo di malattie.

La citotossina CagA, localizzata sulla superficie di helicobacter pylori, mostra un mimetismo molecolare con la fibronectina, mediante il quale il batterio riesce a diffondersi all’interno dell’organismo ospite.

Anti-CD49d

Uno dei recettori più importanti della fibronectina è una molecola di adesione, denominata α4 integrina, o CD49d, la quale riveste un ruolo fondamentale nella linfopoiesi e nel reclutamento infiammatorio dei leucociti. L’anti-CD49d, pertanto, è il simile molecolare di HP, per la CagA.

La laminina, una delle glicoproteine maggiori della lamina basale, che permette l’adesione e la differenziazione delle cellule, è un importante recettore di helicobacter pylori. Anche l’altra importante citotossina vacuolizzante, denominata VacA, la quale provoca effetti sulla funzione e la morfologia delle cellule epiteliali gastriche, è in grado di legare la fibronectina, tanto quanto la laminina. Anti-CD49d, pertanto è pure il simile molecolare di VacA.

Dopamina e neuroni specchio -...

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