Giovanni Lentini Str. Spec. Enz. 2009 DA ACh L -DOPA [(-)- o l-DOPA] Terapia sostitutiva (indiretta)...

Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009

DA

AChL-DOPA [(-)- o l-DOPA]Terapia sostitutiva (indiretta)

potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS


DA ACh

L-DOPA [(-)- o l-DOPA]Terapia sostitutiva (indiretta)

O

NH2

O

OH

OH

H

melevodopa



L-DOPA [(-)- o l-DOPA]

DA AChTerapia sostitutiva

dopa

DA

dopacTyrdopa

Medopa

O

NH2

O

OH

OH

H

O

NH2

OH

OH

OH

H

H

NH2

OH

OH

Hesterasi DOPA decarbossilasi



Azione terapeuticaGolden standard degli agenti antiparkinsonianiEfficace nei confronti di tutti i sintomiDimezza il rischio relativo di mortalità

InconvenientiAlte dosiWearing offOn-offEffetti collateraliAccelera il processo neurodegenerativo ?




Inconvenienti. Alte dosi (2-8 g/die).

Meno del 5% è decarbossilata all’interno della BEE.Emivita 90’


‘Potenziatori’ della L-DOPA (farmaci ‘sentinella’) Con gli inibitori periferici della DOPA decarbossilasi la percentuale di profarmaco decarbossilato all’interno della BEE sale al 5-10%



H2N COOH

H2N COOH

H2N COOH

L-DopaL-Dopa

H2N COOHH2N COOH

H2NCOOH

H2NCOOH

H2NCOOH

H2N

H2N

DopaminaDopamina

H2N

H2N

Enzima

H2N COOH

H2N

Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalicaTrasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica

Torrente circolatorio


Barriera ematoencefalica


Cellule cerebraliCellule

cerebrali

Modificato da G.L. PatrickIntroduzione alla Chimica Farmaceutica

EdiSES Napoli


H2N COOH

H2N COOH

H2N COOH







cerebrali

H2N COOH

H2N COOH

H2N COOHH2N COOH

H2N COOH

InibitoreInibitore

InibitoreInibitore

InibitoreInibitore

H2N COOH

Enzimainibito

H2N COOH

Enzimainibito

H2N COOH

Enzimainibito


EdiSES Napoli

InibitoreInibitore


H2NCOOH

H2NCOOH

H2NCOOH

H2N COOH

H2N COOH

H2N

H2N COOH

H2N COOH

COOH

InibitoreInibitore

InibitoreInibitore

InibitoreInibitore

H2N COOH

Enzimainibito

H2N COOH

Enzimainibito

H2N COOH

Enzimainibito

H2N COOH

H2N COOH

H2N COOH

H2N COOH

H2N COOH

H2N

H2N

H2NCOOH

H2NCOOH

H2NH2N

H2N

H2N

H2N






H2N COOHH2NCOOH


cerebrali


EdiSES Napoli



Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (‘potenziatori’ della L-DOPA, farmaci ‘sentinella’)

O

NH

NH

OH

NH2 OH

OH

OH

benserazideMadopar®

(+ levodopa = cobeneldopa)





carbidopaSinemet®

(+ levodopa = cocareldopa)

NH

O OHNH2

OH

OH





NH

O OHNH2

OH

OH

carbidopaSirio®

(+ melevodopa = cocaremeldopa?)




DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione

È un enzima PLP-dipendente. Il PLP è un derivato della Vit B6

N

OH

O

OH

piridossale(Vit B6)

N

OH

O

OP

O

OH

OH

piridossalfosfato(PLP)





È un enzima PLP-dipendente. Il PLP è un derivato della Vit B6

N

OH

O

OH

piridossale(Vit B6)

piridossalfosfato(PLP)

N

OH

O

OP





Il PLP forma un addotto imminico (base di Shiff) per condensazione con il gruppo amminico del substrato (AA)

PLP

O

NH2

O

OH

OH

H

H

N

OH

O

OP





Il PLP forma un addotto imminico (base di Shiff) per condensazione con il gruppo amminico del substrato (AA)

O

N

O

OH

OH

H

N

OOH

H

OH2

P





Il legame tra COOH e C risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita

P

O

N

O

OH

OH

H

N

OOH

H

OH2






O

O

C-

NOH

OH

H

N

OOH

H+

OH2

P






CN

OH

OH

H

N

OOH

HOH2

CO2

P





L’idrolisi dell’addotto formato porta all’ammina libera (DA)

CO2

C

OH

OH

HH

NH2

O

N

OOHP

DA




DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione

O

N

OOHP

Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dell’inibitore (carbidopa)

NH

OOH

NH2 OH

OH





P

Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dell’inibitore (carbidopa)

NH

OOH

N OH

OH

N

OOH





P

Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–C è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente

NH

OOH

N OH

OH

N

OOH





P


e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefaloNH

OOH

N OH

OH

N

OOH

O

NH2

O

OH

OH

H

H





P


e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefaloNH

OOH

N OH

OH

N

OOH



Effetti collateraliDisturbi gastrointestinali (nausea, vomito, aggravamento delle ulcerazioni gastriche)Ipotensione ortostaticaIperidrosiPigmentazione delle urine e del sudore

A lungo termine:Discinesie (ballismi, distonie)Disturbi psichici (allucinazioni visive, confusione, psicosi)



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