Farmaci antidepressivi - terapia antidepressivi... · Effetti collaterali degli IMAO Potenziamento...

Farmaci antidepressivi - terapia

“E’ opportuno riconoscere che, almeno finora, i farmaci antidepressivi non

possono essere considerati un successo, ne’ costituire un vanto, per la

farmacologia: sono stati scoperti per caso, il loro preciso meccanismo

d’azione non e’ ancora stato definitivamente chiarito, ed anche quelli delle

ultime generazioni sono stati sviluppati non sulla base di una qualche

idea finalmente innovativa, ma sempre e ancora lavorando intorno ad una

ipotesi che – anche se profondamente rielaborata – e’ sempre stata considerata tutt’altro che pienamente soddisfacente”

Da “Trattato di Farmacologia”, Ed. Idelson-Gnocchi

Farmaci antidepressivi - terapiaTrattamento iniziale con uno specifico AD dovrebbe essere almeno di 4-6

settimane; se non compare risposta apprezzabile in assenza di altri fattori

(scarsa compliance paziente, effetti collaterali) allora aumentare dosaggio o cambio farmaco

~70% dei pazienti rispondera’ se trattamento adeguato (50% a farmaco

specifico, 20% a seconda scelta), ma risposta tende ad essere irregolare; ~30% risponde (temporaneamente) a placebo

8 weeks

DEPRESSION

NORMAL MOOD

67% RESPONDERS

ANTIDEPRESSIVOANTIDEPRESSIVO

medication started

33% NON-

RESPONDERS

8 weeks

DEPRESSION

NORMAL MOOD

33% RESPONDERS

PLACEBOPLACEBO

placebo started

67% NON-

RESPONDERS

Farmaci antidepressivi - terapiaTrattamento iniziale con uno specifico AD dovrebbe essere almeno di 4-6

settimane; se non compare risposta apprezzabile in assenza di altri fattori

(scarsa compliance paziente, effetti collaterali) allora aumentare dosaggio o cambio farmaco

~70% dei pazienti rispondera’ se trattamento adeguato (50% a farmaco

specifico, 20% a seconda scelta), ma risposta tende ad essere irregolare; ~30% risponde (temporaneamente) a placebo

Trattamento farmacologico di mantenimento per almeno 4-6 mesi da

apparente completa remissione sintomi depressivi – no sospensione brusca ma per settimane

Terapia di mantenimento per periodi piu’ lunghi (almeno 1 anno) spesso

raccomandata in soggetti anziani o con elevato rischio di ricaduta o con >2 episodi depressivi pregressi

Nel disturbo ricorrente, la ricaduta si manifesta entro 1 anno nel 65% dei

soggetti che abbiano interrotto il trattamento, ma solo nel 15% delle persone che lo continuano

Diagnosticato <30-40% dei casi di depressione, dei quali solo una parte curata adeguatamente

DEPRESSION

NORMAL MOOD

antidepressant treatment

65%

DEPRESSION

NORMAL MOOD

antidepressant treatment

15%

Terapie dei disturbi affettivi

Inibitori delle MAO (IMAO) selettivi e non

Nessun antidepressivo e’ sostanzialmente piu’ efficace degli

altri: scelta si basa essenzialmente su considerazioni pratiche

(costi e disponibilita’ farmaci, effetti collaterali, interazioni, risposta alla terapia, compliance del paziente)

Inibitori della ricaptazione delle monoamine (selettivi e non)

Antidepressivi con attivita’ di blocco recettoriale

Richiesta somministrazione cronica per ogni metodo di trattamento disponibile

Tre classi principali

Sebbene ciascun farmaco agisca con effetti acuti a livello

sinaptico, l’effetto clinico dipende da cambiamenti

compensatori di funzione che richiedono tempo per potersi sviluppare (1-3 settimane, ma massima efficacia dopo 4-6 sett.)

Farmaci antidepressivi• IMAO

– Inibiscono il catabolismo di serotonina e noradrenalina

• Antidepressivi triciclici (TCA)

– Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina

• SSRI

– inibitori della ricaptazione di serotonina

• SNaRI (es. venlafaxina, duloxetina)

– Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina

• NaRI (es. reboxetina, atomoxetina)

– Inibitori della ricaptazione di noradrenalina

• NaSSA (mianserina, mirtazapina)

– Antagonisti serotoninergici e noradrenergici

• Atipici

– Trazodone, Nefazodone

• DaRI (bupropione)

– Inibitori della ricaptazione di dopamina

Spesso usati come

trattamento farmacologicodi prima linea

Antidepressivi Triciclici (TCA)

Imipramina ClomipraminaDesipramina

Dibenzazepine

Opipramolo

Dibenzocicloepteni

Amitriptilina ProtriptilinaNortriptilina


Maprotilina

Dibenzotiepine

Dotiepina

Dibenzoxepine

Doxepina

Dibenzoxazepine

Amoxapina

Antraceni

Queste differenze non hanno implicazioni rilevanti suattivita’ antidepressiva


� Cosi’ chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli

� Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita’ variabile: su NA

doxepina 2 volte piu’ selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT

clomipramina 130 volte) – prolungamento della durata d’azione di

NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti

sia pre- che post-sinaptici

� Antagonismo a livello di vari recettori 5-HT, incluso blocco 5-

HT2A/2C, puo’ contribuire al loro effetto finale

� Alcuni TCA (come amitriptilina e clomipramina) potenti inibitori di

reuptake 5-HT, ma loro metaboliti attivi anche su reuptake di NA

� La maggior parte dei TCA blocca anche recettori muscarinici, H1-

istaminergici, α1-adrenergici; anche blocco diretto di canali ionicicardiaci (hERG, Nav, L-type VOCC) – effetti collaterali



















Cardiovascular toxicity (hypotension, cardiac rhythm disturbances); anticholinergiceffects, blockade of NA reuptake and direct α1 blockade also contribute














“The effects of the TCAs on INa are similar to local anesthetic behavior and couldcontribute to certain analgesic actions” (Pancrazio et al., JPET, 284:208-214 1998)



TCA: farmacocinetica

• A volte puo’ essere necessaria somministrazione e.v per significativo effetto di

primo passaggio epatico (~50%)

• Ampia variabilita’ interindividuali di tutti i parametri farmacocinetici; in genere

stato stazionario delle Cp in 1-4 settimane

• TCA passano BEP – non riportati casi di significativa alterazione QI, linguaggio,

comportamentali o malformazioni

• Assorbimento intestinale rapido e completo – preferibile somm. al momento di

andare a letto (emivita lunga) per ridurre l’impatto di effetti collaterali (es.

sedazione, ipotensione)

• Legame alle proteine plasmatiche (90-95%)

• Metabolizzati a livello epatico (CYP): reazioni di fase I danno origine a metaboliti

generalmente attivi; coniugazione dei metaboliti idrossilati con acido glucuronico

(inattivi) ed eliminazione renale (<5% immodificato)

Metaboliti

glucuronide-coniugati

Escrezione urinaria

Metaboliti

glucuronide-coniugati

Escrezione urinaria

Attivi

Meno Attivi

Inattivi

Combinazione di farmaco e suo metabolita (entrambi attivi) porta ad un effetto clinico che puo’ permanere fino a 4 gg

TCA: clinica

• Tox a Cp > 500 µg/L

• Frazionamento dosaggio utile per evitare effetti collaterali (soprattutto cardiaci da

blocco muscarinico e da interferenza con canali ionici)

• Limitazioni cliniche:

1- Lenta insorgenza dell’effetto terapeutico (comune ad altri AD)

2- Ampia gamma di effetti collaterali a carico di SNC (non provocati da SSRI)

3- In sovradosaggio (suicidio) i TCA sono cardiotossici e potenzialmente letali

• Migliorano umore, appetito e andamento del sonno; aumentano attivita’ fisica;

riducono preoccupazione morbosa - utili nella depressione maggiore, distimia e

disturbo bipolare

• TCA anche analgesici efficaci contro dolore cronico (es. neuropatie diabetiche,

neuralgia post-erpetica, emicrania, fibromialgia); anche ansiolitici

TCA: clinica

Amitriptilina e doxepina sono i TCA maggiormente sedativi – utili in pazienti

che manifestano insonnia in comorbilita’ con depressione

• Effetti collaterali sfruttati a volte come vantaggi terapeutici

• TCA non provocano euforia, non vengono usati a scopo voluttuario e non sono

pertanto soggetti ad abuso

VertigineVertigine

IpotensioneIpotensione ortostaticaortostatica

ProblemiProblemi eiaculatorieiaculatori

ContrastoContrasto efficaciaefficacia terapeuticaterapeutica

AumentoAumento ponderaleponderale

SonnolenzaSonnolenza

VertiginiVertigini

SedazioneSedazione

SecchezzaSecchezza delledelle faucifauci, , stipsistipsi

ritenzioneritenzione urinariaurinaria

visionevisione offuscataoffuscata, , tachicardiatachicardia, ,

disturbidisturbi cognitivicognitivi e e mnemonicimnemonici, ,

delirideliri

EffettiEffetti complessicomplessi::

tremoretremore, , riduzioneriduzione sogliasoglia convulsivaconvulsivaEFFETTO EFFETTO

ANTIDEPRESSIVOANTIDEPRESSIVO

TCA

NRINRI

SRISRI

H1H1

M1M1

αααααααα--11

TCA: effetti collaterali

In generale, nortriptilina e

desipramina sono scelte

ragionevoli per il trattamento

iniziale, quando si opta per TCA – minori effetti collaterali

Decessi associati a trattameno

con TCA si verificano a dosi

circa 10 volte maggiori diquella normale (basso IT)

•• FenotiazineFenotiazine, , fenitoinafenitoina, , fenilbutazonefenilbutazone, , ac.acetilsalicilicoac.acetilsalicilico

�� livellilivelli TCA (TCA (competizionecompetizione legamelegame allall’’albuminaalbumina))

•• SSRI (SSRI (fluoxetinafluoxetina e e paroxetineparoxetine) ) �� livellilivelli TCA (TCA (inibizioneinibizione

metabolismometabolismo CYPCYP--dipendentedipendente))

•• IdrocarburiIdrocarburi policiclicipoliciclici aromaticiaromatici, , fenobarbitalfenobarbital, , rifampicinarifampicina

�� livellilivelli TCA (TCA (induzioneinduzione metabolismometabolismo CYPCYP--dipendentedipendente))

•• EffettiEffetti additiviadditivi con con depressoridepressori SNC: SNC: EtOHEtOH, BDZ, , BDZ,

oppioidioppioidi, , ipnoticiipnotici

•• AssociazioneAssociazione con IMAO: con IMAO: crisicrisi ipertensivaipertensiva, , agitazioneagitazione

TCA: interazoni

•• InfartoInfarto acutoacuto del del miocardiomiocardio

•• DisturbiDisturbi delladella conduzioneconduzione cardiacacardiaca

•• EpilessiaEpilessia

•• GlaucomaGlaucoma

TCA: controindicazioni

Fenelzina

Iproniazide

Ciclopropilamine

Tranilcipromina

Inibitore reversibile

Propargilamine

Moclobemide

Pargilina

Clorgilina

Selegilina

Idrazine

Inibitori delle Monoaminossidasi (IMAO)

IMAO utili per trattamento depressione refrattaria a TCA o SSRI

IMAO utili per trattamento depressione atipica, distimia, depressione bipolare

Anche se potenzialmente pericolosi, questi farmaci possono essere usati

senza problemi seguendo rigorose restrizioni dietetiche

Inibitori delle Monoaminossidasi (IMAO)

Fenelzina

Iproniazide

Isocarbossiazide

Tranilcipromina

Clorgilina

IMAO non selettivi irreversibili

Selegilina

IMAO-B selettivi irreversibili

Brofaromina

Moclobemide

Toloxatone

RIMA: IMAO-A selettivi reversibili

“cheese reacion”

Nessuna interazione

tiramina

Spiazzati da tiramina

Ripristino funzionalita’MAO dopo 2 settimane

Effetti farmacologici degli IMAO

� EFFETTO PRINCIPALE:

↑ dei livelli citoplasmatici delle monoamine potenzia la

liberazione delle amine e anche quella indotta da amine simpaticomimetiche indirette (amfetamina e tiramina)

� Gli effetti degli IMAO sul metabolismo delle amine si sviluppanorapidamente mentre l’effetto antidepressivo si manifesta con ritardo

� Alla base degli effetti antidep. sembrano esserci fenomeni di down-regulation ritardata dei recettori β, α2 e desensibiliz di 5-HT1/2

� Rapido e prolungato aumento del contenuto di 5-HT, NA e DA nel

cervello (entro poche ore da somministrazione)

� L’inibizione cerebrale di MAO-A responsabile degli effetti

terapeutici di questi farmaci, mentre coinvolgimento di MAO-A e B

periferiche (fegato e intestino) puo’ dare interazioni alimentari (es.

Tiramina)

Effetti collaterali degli IMAO

� Alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno (insonnia),

alimentazione eccessiva

Ipotensione posturale (effetto paradossale)

Probabilmente dovuto a inibizione degradazione tiramina che

viene cosi’ convertita in octopamina, un falso neurotrasmettitoreche compete con NA sulle terminazioni nervose simpatiche

Anche accumulo di DA nelle vescicole al posto di NA

Effetti collaterali degli IMAO

� Potenziamento degli effetti di qualsiasi farmaco che aumenti I

livelli e/o la funzione di NA (decongestionanti nasali, antiasmatici,

anfetamina, cocaina)

� Alimenti contenenti elevati livelli di tiramina devono essere evitatida individui che assumono IMAO

� IMAO idrazinici inibiscono anche altri enzimi epatici (come i

CYP450): effetti di farmaci (come barbiturici, alcol, acido

acetilsalicilico e altri) possono essere prolungati e intensificati; possono dare anche epatiti (rare)

� Alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno (insonnia),

alimentazione eccessiva

Tipo di cibo Esempi

Latticini Latte non pastorizzato e yogurt; formaggi stagionati,

piccanti; olandese, gorgonzola, brie, camembert,

emmenthal, groviera, mozzarella, parmigiano, provolone, pecorino, roquefort

Carne, pesci e derivati Selvaggina; fegato; carne in scatola; salame; carne

essiccata; pesce sotto sale, essiccato, affumicato o in salamoia; caviale

Pane, cereali e grano Pane lievitato fatto in casa; cereali o cracker contenenti formaggio

Frutta e verdura Fagioli, crauti, banane, prugne, avocado, lamponi

Prodotti vari Bevande alcoliche (vino, birra, champagne, sherry,

vermouth); dadi per brodo; sughi in scatola; salsa di soia; tofu; noccioline

Restrizioni dietetiche nei pazienti che assumono IMAO

Se combinati con IMAO, si puo’ avere un drastico aumento

della pressione arteriosa, accompagnata da cefalea, sudorazione, nausea, vomito e, talvolta, ictus

Effetti indesiderati

• ECCESSIVA STIMOLAZIONE DEL SNC:

tremori, eccitamento, insonnia

• SOVRADOSAGGIO: convulsioni

• EFFETTI ATROPINO-SIMILI: secchezza delle fauci,

offuscamento della vista, ritenzioneurinaria, irrequietezza

• EPATOTOSSICITA’Fenelzina e iproniazide (derivatiidrazinici)

SSRI

Il piu’ selettivo

Il meno selettivo

Usi:

• Depressione maggiore

• Distimia

• Disturbi d’ansia

• Bulimia (fluoxetina)

• Disforia premestruale (fluoxetina, sertralina, paroxetina)

� Inibiscono SERT (selettivita’ non assoluta); escitalopram ha

meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta

affinita’ e l’altro allosterico)

� Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina,

sertralina

� Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici

(si pensa che maggiore disponibilita’ di 5-HT per 5-HT1 sia

associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di

5-HT2 e 5-HT3 provochi effetti collaterali)

SSRI

• Insonnia

• Ansia

• Agitazione

• Disfunzioni sessuali

• Sindrome serotoninergica (dosaggi piu’ alti; 5-HT2A, ma coinvolti anche 5-HT1A)

• Nausea

• Vomito

• Gastralgia

• Riportato per SSRI anche effetto antag. diretto su 5-HT2A e 5-HT2C – nel cronico

probabile importanza terapeutica (down-regulation recettoriale migliora trasmissione NA e DA)

• Espressi su

interneuroni

GABAergicinella VTA

� Inibiscono SERT (selettivita’ non assoluta); escitalopram ha

meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta

affinita’ e l’altro allosterico)

� Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina,

sertralina

� Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici

(si pensa che maggiore disponibilita’ di 5-HT per 5-HT1 sia

associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di

5-HT2 e 5-HT3 provochi effetti collaterali)

SSRI

� Rispetto a TCA, SSRI hanno ridotta affinita’ per recettori

muscarinici, H1-istaminergici, α1-adrenergici (assenza di importanti effetti cardiovascolari o sedazione)

� SSRI non sono letali anche in caso di sovradosaggio (privi di

cardiotossicita’ propria dei TCA)

NotNot--So Selective?So Selective?

(1) norepinephrine reuptake, (2) dopamine reuptake,

(3) serotonin-2C receptors, (4) muscarinic cholinergic receptors,

(5) sigma receptors, (6) nitric oxide synthase,

(7) cytochrome P450 2D6, (8) cytochrome P450 3A4,

(9) cytochrome P450 1A2, and (10) cytochrome P450 2Cl9.

Farmaco CYP-450 1A2

CYP-450 2C9

CYP-450 2C19

CYP-450 2D6

CYP-450 3A4

Citalopram 0 0 0 + 0

Escitalopram 0 0 0 + 0

Fluoxetina + ++ +/++ +++ +/++

Paroxetina + + + +++ +

Sertralina + + + +/++ +

Fluvoxamina + ++ ++ +++ ++

Capacita’ dei farmaci SSRI di inibire vari sottotipi di enzimi epatici CYP

- Buon assorbimento per os con biodisponibilità variabile (50% paroxetina,

80% citalopram, 90% fluoxetina)

- Legame farmacoproteico variabile: 50% citalopram, 77% fluvoxamina,

95% fluoxetina

- t½ di circa 1 g e nessun metabolita attivo. Eccezioni:

^ fluoxetina: t½ ~ 2-3 gg, suo metabolita norfluoxetina 6-10 gg; somm.

1/week, azione prolungata dopo dismissione

^ t½ di paroxetina puo’ essere aumen. fino a 30-50 h se inib. o lento

metab. CYP2D6-dipendente (paroxetina, fluoxetina inibisc. CYP2D6)

- Metabolizzazione epatica (attenzione in soggetti con epatopatie)

- Solitamente insuff. renale non influenza clearance (ecc.: escitalopram)

SSRI: farmacocinetica

Effetti collaterali degli SSRI

- Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti

in combinazione con altri agonisti serotoninergici o con

farmaci che interferiscono con il metabolismo di SSRI)

- Si risolve entro 24-48 h da dismissione

dei farmaci, ma vanno monitorati e controllati i parametri vitali

- Paroxetina e’ forse il farmaco SSRI piu’

coinvolto nel causare sindromeserotoninergica

Sindrome serotoninergica

�Agitazione grave

�Disorientamento e confusione

�Atassia

�Spasmi muscolari, rabdomiolisi (casi gravi)

�Febbre e brividi

�Diaforesi

�Diarrea

�Aumento pressione arteriosa e frequenza cardiaca

�Allucinazioni

�Midriasi

Serotonin syndrome

A patient with a severe serotonin toxicity may manifest as a medical emergency, with

symptoms such as the following: elevated mood; shivering; generalized tonic-clonic seizures;

shock; unstable blood pressure; tachycardia; tachypnea; increase rigidity and muscle tone;

multiple organ failure; rapid onset of severe hyperthermia secondary to increased muscular hyperactivity that can exceed 40°C; rhabdomyolysis; coma

Serotonin syndromeThe cause of SS is thought to be overstimulation of postsynaptic serotonin

receptors in the CNS, mainly of the 5-HT1A— which may cause hyperactivity,

hyperreflexia, and anxiety—and the 5-HT2A type—associated with hyperthermia,

incoordination, and neuromuscular excitement. (Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8)

Serotonin syndrome

SS SS --Treatment optionsTreatment optionsManagement principles include cessation of any serotonergic medications and

supportive measures, such as the control of agitation, autonomic instability, and

hyperthermia, and specific antiserotonergic therapies and therapies directed toward

neuromuscular excitability. Supportive care includes passive and active cooling of the patient.

Additionally, those who ingest large doses of serotonergic agents may benefit from

gastrointestinal decontamination with activated charcoal if it can be administered within 1 hour of overdose.

There are numerous case reports of patients improving after being given 5-HT2A receptor antagonists—cyproheptadine and chlorpromazine

The use of cyproheptadine for the treatment of SS in humans is limited. In less

severe cases, cyproheptadine may produce rapid resolution of symptoms within 1

hour. The main side effect of cyproheptadine is sedation, which usually is beneficial for controlling agitation.

Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8

SS SS --Treatment optionsTreatment optionsManagement principles include cessation of any serotonergic medications and

supportive measures, such as the control of agitation, autonomic instability, and

hyperthermia, and specific antiserotonergic therapies and therapies directed toward

neuromuscular excitability. Supportive care includes passive and active cooling ofthe patient.

Additionally, those who ingest large doses of serotonergic agents may benefit from

gastrointestinal decontamination with activated charcoal if it can be administeredwithin 1 hour of overdose.


Chlorpromazine has been reported to be effective in management of SS. Unlike

cyproheptadine, chlorpromazine can be administered i.m. or i.v., allowing for the

treatment of severe cases of SS. Chlorpromazine should not be routinely used tomanage SS, especially if the patient is hypotensive and/or NMS cannot be excluded

There are numerous case reports of patients improving after being given 5-HT2A receptor antagonists—cyproheptadine and chlorpromazine

Antidepressants MAO-A irreversible: Isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine

MAO-A reversible: Moclobemide

MAO-B: Selegiline

SNRIs: Duloxetine, venlafaxine

SSRIs: Citalopram, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline

TCAs: Amitriptyline, clomipramine, desipramine, doxepin, imipramine, nortriptyline, protriptyline

Other: Bupropion, mirtazapine, nefazodone, trazodone

Opiate analgesics/pain medications Buprenorphine, cyclobenzaprine, fentanyl, hydrocodone, meperidine, morphine, oxycodone, pentazocine, tramadol

OTC cough medication Dextromethorphan

Antimigraine agents/triptans (5-HT1

agonists)

Triptans: Almotriptan, dihydroergotamine, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan

Others: Carbamazepine, valproic acid

Psychedelics Amphetamine, cocaine, LSD, MDA, MDMA (“ecstasy”), 5-MeO-DiPT (“foxy methoxy”), Syrian rue (Peganum harmala)

seeds

Bariatric medications Sibutramine, phenylpropanolamine

Herbal products Ginseng, nutmeg, Panax, St John’s wort, Syrian rue (Peganum harmala) seeds, yohimbe

Antibiotics Linezolid

Antiemetics Droperidol, granisetron, metoclopramide, ondansetron

Tryptophan (others) 5-HTP, buspirone, certain foods (eg, cheese, red wine), dextromethorphan, L-dopa, lithium, valproate

CNS stimulants Amphetamine, cocaine, diethylpropion, methamphetamine, methylphenidate, phentermine, sibutramine

Anticonvulsants Carbamazepine, valproic acid

Antiviral Ritonavir

Others Chlorpheniramine, olanzapine, reserpine

5-HTP: 5-hydroxytryptophan; 5-MeO-DiPT: 5-methoxy-diisopropyltryptamine; L-dopa: L-3,4-dihydroxyphenylalanine; LSD: lysergic acid diethylamide; MAO-A: monoamine

oxidase A; MAO-B: monoamine oxidase B; MDA: methylenedioxyamphetamine; MDMA: 3,4-methylenedioxymethamphetamine; OTC: over the counter; SNRI: serotonin-

norepinephrine reuptake inhibitor; SS: serotonin syndrome; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant.

Drug combinations associated with SS

Symptom onset typically develops within hours or days after the addition of new serotonergic agents to a

medication regimen that already includes serotonin-enhancing drugs. Increasing the dosage of current

serotonergic therapy, either after overdose or premature initiation of serotonergic agents, also can precipitate symptoms, with up to 60% of patients presenting to a hospital within 6 hours



- Rispetto ad antidepressivi piu’ vecchi, possono causare

dipendenza fisica – 60% dei pazienti mostra sindrome

d’astinenza alla cessazione improvvisa della terapia (meno

probabile con fluoxetina per sua lunga t½)




Sindrome d’astinenza da SSRIEffetti “FINISH” (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane)

�Sintomi influenzali (affaticamento, letargia, mialgia, mal di testa)

�Insonnia (disturbi del sonno, sogni vividi)

�Nausea (sintomi gastrointestinali, vomito, diarrea)

�Squilibrio (stordimento, vertigini, atassia)

�Disturbi sensoriali (sensazione parestetica di shock elettrici agli arti)

�Ipereccitazione (ansia, agitazione)


�Sintomi influenzali

�Insonnia

�Nausea

�Squilibrio

�Disturbi sensoriali

�Ipereccitazione

� Flulike

� Insomnia

� Nausea

� Imbalance

� Sensory

� Hyperarousal


�Sintomi influenzali (affaticamento, letargia, mialgia, mal di testa)

�Insonnia (disturbi del sonno, sogni vividi)

�Nausea (sintomi gastrointestinali, vomito, diarrea)

�Squilibrio (stordimento, vertigini, atassia)

�Disturbi sensoriali (sensazione parestetica di shock elettrici agli arti)

�Ipereccitazione (ansia, agitazione)

- Altri antidepressivi con azione serotoninergica (es. TCA, venlafaxina,

duloxetina) possono causare sindrome da sospensione

- MOAI, bupropione, mirtazepina e nefazodone possono dare sindrome

d’astinenza leggermente differente

�Ansia grave

�Agitazione, insonnia

�Eloquio rapido

�Allucinazioni

�Delirio

�Psicosi paranoide





- Disfunzioni sessuali (40-80%)

- Negli adulti con + di 50 anni, SSRI aumenta rischio di fratture

ossee per cadute od osteoporosi

- Rispetto ad antidepressivi piu’ vecchi, possono causare

dipendenza fisica – 60% dei pazienti mostra sindrome

d’astinenza alla cessazione improvvisa della terapia (meno

probabile con fluoxetina per sua lunga t½)

- Come altri antidepressivi, SSRI aumentano il rischio di

ideazione/comportamento suicida


- Fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina e sertralina inibiscono

metabolismo epatico – possibili interazioni farmacocinetiche

- Paroxetina da evitare durante gravidanza (palatoschisi)

� Venlafaxina, desvenlafaxina, milnacipran, duloxetina

Inibitori del reuptake di 5-HT e NA (SNaRI)

� Rispetto a TCA, SNaRI sono meno attivi su recettori M, α1 e H1 e canali ionici – minori effetti collaterali cardiovascolari e centrali

� Hanno azione piu’ rapida ed efficace di quella degli inibitori

selettivi per 5-HT o NA

� Rispetto ad altri antidepressivi, venlafaxina potrebbe essere piu’

coinvolta nell’indurre stato maniacale in pazienti con d. bipolare

� Venlafaxina (t½ 5 h) e suo metabolita attivo (t½ 11 h) danno poche

inter. farmacocin.; con duloxetina, utili anche per disturbi d’ansia

� Milnacipran e duloxetina riducono dolore associato a fibromialgia;

duloxetina anche per dolore neuropatico diabetico e

disassuefazione dal fumo

� Venlafaxina forse associata anche ad aumento pericol. pressione

� Agiscono su vie ascendenti adrenergiche dal locus coeruleus e

dirette alla corteccia frontale e prefrontale e al sistema limbico –

anche aumento di DA nella corteccia frontale per effetto di NA su

α1 persinaptici

� Reboxetina, atomoxetina

Inibitori selettivi del reuptake di NA (NaRI)

� A differenza di TCA, reboxetina meno attiva su recettori

muscarinici, α1-adrenergici e H1-istaminergici – effetti collateralicardiovascolari dovuti ad attivazione di recettori α e β

Miglioramento dell’umore e delle funzioni cognitive

� Atomoxetina utile nel DDAI nei bambini, adolescenti e adulti

� Blocco SERT aumenta 5-HT e antagonismo 5-HT2A/2C (recettori

inibitori; quale ruolo nella depressione?) aumenta liberazione di

DA e NA, anche di 5-HT indotta da SSRI – duplice meccanismo

d’azione rinforza trasmissione monoaminergica

� Nefazodone, trazodone

Antagonisti dei recettori 5-HT2A/2C e bloccanti SERT

� Blocco recettori H1-istaminergici e α1-adrenergici porta a sedazione, sonnolenza, aumento di peso, effetti cardiovascolari

� Rispetto a SSRI, proprieta’ antagonistiche 5-HT2A/2C

contrasterebbero diversi effetti indesiderati provocati da inibizione

ricaptazione 5-HT (deficit sessuali, ansia, insonnia)

Antagonisti dei recettori 5-HT2A/2C e bloccanti SERT

� Nefazodone e trazodone sono rapidamente assorbiti (dopo s.p.o.)

e soggetti ad esteso metabolismo – mCPP (metabolita principale)

e’ agonista di 5-HT2C e contrasta i benefici clinici; e’ anche

ematotossico

� Nefazodone e’ un potente inibitore di CYP3A4; rischio

insufficienza epatica 3-4 volte maggiore rispetto a popolazione

generale; ridurre dose 25-50% in caso di epatopatie gravi

� Accelerano ed incrementano il rilascio di DA e NA nelle strutture

corticolimbiche

� Mianserina, mirtazapina

� Rispetto ad altri antidepressivi, NaSSA hanno anche marcata

propieta’ antagonista 5-HT3, il cui blocco puo’ dare effetti

ansiolitici e antinausea

� Rispetto a SSRI, proprieta’ antagonistiche 5-HT2A/2C

contrasterebbero diversi effetti indesiderati provocati da inibizione

ricaptazione 5-HT (disfunzioni sessuali, ansia, insonnia)

� Blocco recettori H1-istaminergici e α1-adrenergici porta a sedazione, sonnolenza, aumento di peso, effetti cardiovascolari

Antagonisti dei recettori α2 adrenergici e dei recettori 5-HT2A/2C (NaSSA)

Effetti vantaggiosi in pazienti con patologica perdita di peso (anoressici, oncologici,

immunodeficienti) e nei pazienti anziani per i quali si chiede sedazione e mantenimento peso corporeo

TriptofanoTriptofano

55--HTHT

55--HTHT55--HTHT

SSRISSRI

SNaRISNaRI

TCATCA

MAOMAO--II MAOMAO

PKCPKCPKAPKA

ATPATPPIP2PIP2

cAMPcAMP DAGDAG

IMAOIMAO

++ ++ CaCa2+2+

55--HTHT22

GGqq PLCPLC55--HTHT44GsGs

ACAC

IP2

IP2

IP3IP3

IPIP II

55--HTHT

NaSSANaSSA

TirosinaTirosina

NANA

NANANANA

SNaRISNaRI

TCATCA

NaRINaRI

MAOMAO--II MAOMAO

PKCPKCPKAPKA

ATPATPPIP2PIP2

cAMPcAMP DAGDAG

IMAOIMAO

++ ++ CaCa2+2+

αααααααα11

GGqq PLCPLCßß

GsGsACAC

IP2

IP2

IP3IP3

IPIP II

NANA

NANA TCATCA

αααααααα22

NaSSANaSSA

Siti di azione degli antidepressivi

� E’ un debole inibitore del DAT, suoi metaboliti del NET;

probabilmente agisce aumentando attivita’ DAergica

mesolimbica/mesocorticale – rischio di rinforzo e dipendenza

� Bupropione

Inibitori selettivi del reuptake di dopamina (DaRI)

� Effetti indesiderati: ansia, irrequietezza, tremore, insonnia (non

utile quindi nei disturbi ansiosi), cefalea, nausea; vi e’ un

aumentato rischio di psicosi e convulsioni (dosaggi + alti)

� Somm. per os, buona biodisponibilita’ orale; metabolismo epatico

Utilizzato anche come farmaco anticompulsivo nelle terapie finalizzate allo smettere di fumare

� Utilizzato come farm. aggiuntivo a terapia con SSRI (migliora

risposta in pazienti poco responsivi; contrasta la disfunzione

sessuale da SSRI)

Effetto dei farmaci usati nel trattamento della

depressione sulle funzioni serotoninergiche e adrenergiche nell’SNC.

Alcuni complessi sottotipi recettoriali adrenergici

e della serotonina (5-HT) sono stati omessi per

chiarezza. L’azione primaria di molti farmaci di

uso clinico corrente è di aumentare la

disponibilità di 5-HT e di NA. La maggior parte

del 5-HT e della NA rilasciata è rapidamente

rimossa dalle sinapsi attraverso il reuptake nei

neuroni. Esiste un esteso gruppo di

antidepressivi, i quali variano nella loro capacità

di inibire il reuptake di 5-HT o NA, aumentando

così la concentrazione sinaptica di questi

trasmettitori. La stimolazione degli adrenocettori

α2 presinaptici riduce il rilascio di monoamine;

mediante il blocco di questi autorecettori

presinaptici, la mirtazapina aumenta il rilascio e

la trasmissione mediata da NA e 5-HT. Altri

farmaci agiscono bloccando significativamente i

recettori postsinaptici che sono upregolati nella

depressione. Non è chiaro se i diversi tipi di

antidepressivi abbiano vantaggi significativi nei

termini della loro attività antidepressiva, ma essi

differiscono marcatamente nel profilo dei loroeffetti collaterali.

Molecola fisiologica a distribuzione pressoché

ubiquitaria nei tessuti e nei liquidi

dell’organismo, dove interviene in numerose

reazioni di transmetilazione che coinvolgono

acidi nucleici, proteine, fosfolipidi, ammine, neurotrasmettitori e altre piccole molecole.

Ademetionina (S-Adenosil metionina, SAMe)

Gli unici effetti collaterali sono ansietà, irrequietezza e insonnia.

Con l'età i livelli endogeni di ademetionina decrescono e cosi’ anche i

processi di transmetilazione nel SNC che coinvolgono la sintesi di neurotrasmettitori associati alla regolazione dell'umore (DA, NA, 5-HT, ecc.)

L’ademetionina esogena supera BEE e aumenta nel cervello il turnover di 5-HT e NA (effetto probabilmente alla base del suo impiego nelle sind. depressive).

SAM viene metabolizzata in omocisteina (alti livelli di omocisteina sono stati correlati all’insorgenza di aterosclerosi e coronopatie)

Agomelatina

Agonista recettori melatonina (MT1 e MT2),

antagonista dei recettori 5-HT2C; non attivo su

trasportatori monoammine, recettori adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici

5-HT2C

This receptor stimulates phospholipase C generating diacylglycerol and

inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) which elicits the release of Ca2+ ions

trisphosphate (IP3) which elicits the release of Ca2+ ions from intracellular stores.

This receptor may also couple to phospholipase A2 (PLA2) or a Gααααi protein, in heterologous expression systems and to phospholipase D via Gαααα13

The 5-HT2C receptor undergoes RNA editing, leading to at least 14 functionally

distinct isoforms with discrete basal receptor activity, desensitization rates, and drug-induced functional activation

MT receptors

5-HT2C receptors, mood and depression

Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42

GiGi

ACAC

An intriguing feature of 5-HT2C sites is their coupling to several cellular signals that

can be differentially influenced by various ligands, a phenomenon termed ligand-biased signalling

The efficacy of agomelatine is grounded in the synergy between the melatonergic (MT1 and MT2) and serotonergic (5-HT2C) receptors

Agomelatina

Melatonergic and 5-HT2C receptors are

located not only in the SCN, but also in

other areas of the brain involved in mood regulation (hippocampus, frontal cortex)

Circadian misalignment has been related to the severity of depression and

altered expression of circadian rhythm genes has been observed in individuals with a history of depression.

• early and continuous improvement in

symptoms

• improvement in all of the core

symptoms of depression

• favorable efficacy vs comparators after

acute and chronic administration

• complete and sustained remission

observed under treatment.Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42

Actions of agomelatine in major depression: its prevention of relapse and its low rate of patient dropout compared with comparators


Patients with DSM-IV-TR major

depressive disorder who responded

to an 8- or 10-week course of

agomelatine 25- or 50-mg daily

treatment were randomly assigned

to receive continuation treatment with agomelatine (n = 165) or

placebo (n = 174) during a 24-week,

randomized, double-blind treatment period.

The main outcome measure was

time to relapse during the double-blind treatment period.

J Clin Psychiatry. 2009 Aug;70(8):1128-37

Actions of agomelatine in major depression: its prevention of relapse and its low rate of patient dropout compared with comparators


Agomelatine showed efficacy at least comparable to sertraline and venlafaxine

Trattamento degli episodi di depressione maggiore

negli adulti – almeno 6 mesi; se sospensione, non richiesta graduale riduzione dosaggio

Agomelatina

Gen. ben tollerata (reazioni avverse transitorie, lievi o moderate, si verificano nelle prime settimane di trattamento) – monitorare funzionalita’ epatica

Agonista recettori melatonina (MT1 e MT2),

antagonista dei recettori 5-HT2C; non attivo su

trasportatori monoammine, recettori adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici

Altri approcci terapeutici

Sono disponibili come approccio terapeutico anche la terapia

elettroconvulsivante (ECT) e la stimolazione magnetica transcranica (TMS)

• Utilizzata in pazienti non responsivi alla farmacoterapia

• Efficacia (80-90%) piu’ alta dei trattamenti convenzionali, ma sua applicazione e’ tecnicamente piu’ difficile e costosa

• Eseguita di solito in anestesia con rilassanti muscolari

• Anche la ECT deve essere eseguita varie volte per alcune settimane per risultare pienamente efficace

• Meccanismo d’azione: simile a quello degli antidepressivi

• Effetti collaterali: compromissione cognitiva


Disturbo bipolare

• Chiamato anche depressione bipolare

• Ha ugualmente un andamento ciclico,

ma in questo caso l’umore oscilla tra depressione e mania (creativita’?)

• Colpisce l’1% della popolazione (rischio

uguale per entrambi i sessi), con un’eta media di insorgenza tra 20-30 anni


Disturbo bipolare

• Chiamato anche depressione bipolare

• Ha ugualmente un andamento ciclico,

ma in questo caso l’umore oscilla tra depressione e mania (creativita’?)

• Colpisce l’1% della popolazione (rischio

uguale per entrambi i sessi), con un’etamedia di insorgenza tra 20-30 anni

• Disturbo bipolare tipo I (BP-I): almeno un episodio maniacale conclamato, con o senza episodio di depressione maggiore (60% abusa di sostanze)

• Disturbo bipolare tipo II (BP-II): episodio maniacale meno grave (ipomaniacale), con episodi di depressione maggiore (50% abusa di sostanze)

• Paziente a “cicli rapidi”: episodi si manifestano almeno 4 volte in un anno

• Se non trattati, 1/4 pazienti tenta suicidio

• Abuso inizialmente come tentativo di automedicazione

• Maggiore rischio di passare da stato

depressivo a ipomaniacale/maniacale (“switch”) o misto (“flip”)

Trattamento disturbo bipolare

La maggior parte dei pazienti richiede trattamento per la depressione, indipendente da prima fase manifestata

Antidepressivi da soli possono provocare switch o flip –

raccomandata l’aggiunta di uno stabilizzatore dell’umore (ma non risolve del tutto i problemi)

Necessaria corretta distinzione tra depressione maggiore e bipolare

Farmacoterapia e’ il pilastro nel trattamento acuto e profilattico del DP – spesso necessaria combinazione 2 o piu’ farmaci

Litio

Anticonvulsivanti “neuromodulatori”

Antipsicotici di seconda generazione (SGA)

Acidi grassi ωωωω-3 (integrazione dietetica)


Episodi maniacali acuti

Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita’: Li, valproato (o carbamazepina) o SGA

Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace)

Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore)






NOTA:

L’effetto terapeutico di Li o di carbamazepina puo’ essere

ritardato anche piu’ di 1 settimana (grazie a sua azione

sedativa valproato induce risposta in 1-4 gg) – utile somministrare nella fase iniziale anche BDZ






NOTA:

L’uso di un anticonvulsivante e di una BDZ nella terapia combinata consente di ridurre dosaggio di antipsicotico



Manifestazioni di depressione bipolare

Lamotrigina ± agente antimaniacale (se presente una storia di

mania grave)




Li + antidepressivo (risposta meno soddisfacente)


Trattamento di mantenimento

Nel mantenimento, indipendentemente da tipologia dell’ultimo

episodio, e’ consigliabile mantenere (se tollerato) il trattamento della fase acuta

Se necessarie aggiunte, sono raccomandati:

• antipsicotici (se ultimo episodio e’ stato maniacale o misto)

• Li o combinazione antimaniacale/antidepressivo (se ultimo episodio e’ stato depressivo)

Difficile stabilire durata ottimale della terapia profilattica, ma se

si decide di interromperla e’ raccomandata sospensione graduale per limitare rischio di ricadute


Terapia elettroconvulsivante

E’ impiegata nel caso di episodi refrattari sia di mania sia di

depressione, e possiede un’azione piu’ rapida rispetto alla farmacoterapia

Litio e disturbo bipolare

Tradizionalmente farmaco di prima scelta per DP (trattamento e prevenzione) – tuttavia bassa compliance (50%)

L’uso di Li per 1-2 settimane elimina o riduce i sintomi in circa

il 60-80% degli episodi maniacali senza causare depressione o provocare sedazione – nessun effetto psicotropo su s. normali

Pazienti trattati con Li hanno

degenza ospedaliera media <

2 settimane/anno, i non trattati 8-13 settimane/anno

In molti pazienti necessario

trattamento per tutta la vita –

sospensione (brusca o

graduale) porta a ricomparsa patologia �� rischio suicidi

10 -

5 -

Con Li

Senza Li

Episodio

maniacale

Episodio

depressivo

Tem

po

tra

gli e

pis

od

i

(an

ni)

(Lickey & Gordon, 1991)

Utile anche nella prevenzione

FarmacocineticaS.p.o., attraversa BEE lentamente e in maniera

incompleta

Non metabolizzato, escrezione urinaria e attraverso pelle

(minima quantita’)

50% dose orale eliminata entro 18-24 h, il resto (quota

captata da cellule) entro 1-2 settimane

Int. terapeutico: 0.8-1.2 mEq/L per trattamenti acuti, 0.6-0.8 mEq/L per mantenimento; tox >1.5 mEq/L, >2.0 mEq/L letali

Litio e disturbo bipolare

Escrezione renale minore in caso di deplezione di Na+ (uso diuretici, disidratazione, diarrea, etc.) – tossicita’

Utile anche nella prevenzione di successivi episodi di mani

Tradizionalmente farmaco di prima scelta per DP (trattamento e prevenzione) – tuttavia bassa compliance (50%)

L’uso di Li per 1-2 settimane elimina o riduce i sintomi in circa

il 60-80% degli episodi maniacali senza causare depressione o provocare sedazione – nessun effetto psicotropo su s. normali

Effetti collaterali

Dose dipendenti e coinvolgono:

Tratto GI – nausea, diarrea, crampi, ma aumento di peso (30% dei p.)

Pelle – arross., acne, psoriasi, lesioni mucose, mod. ungh. e capel.

Tiroide – ingrossamento e ipofunzionalita’

Reni – alterata capacita’ di conc. le urine (sete, diuresi 60% dei p.)

Sistema nervoso – tremori (>30% dei p.), letargia, nistagmo, scarsa

concentrazione, atassia, eloquio farfugliante, problemi memoria

Trattamento overdose non e’ specifico (interrompere somm. e

infusione soluzione ad alto contenuto di Na) – se gravi sintomi,

emodialisi, antiepilettici, lav. gas. (settimane o mesi per remissione)

Litio e disturbo bipolareIn genere controindicato in gravidanza, soprattutto durante primo

trimestre (malformazioni cardiovascolari; valvola tricuspide); se

necessario, preferita lamotrigina

Li andrebbe sospeso diversi giorni prima del parto (disidratazione

nella partoriente aumenta concentrazioni di Li; il neonato smaltisce

poco il Li); entri 24 h dopo parto riprendere terapia

Effetti in gravidan.


Evita sia un eccesso che un deficit di emozioni, modificando la

trasmissione sinaptica a livello della funzione dei secondi

messaggeri (adenilato ciclasi, ciclo del fosfoinositide, accoppiamento alle proteine G) – anche altre azioni

Litio: meccanismo d’azione

Il litio accresce le azioni della 5-HT (livelli cerebrali di triptofano, 5-HT e 5-HIAA piu’ alti) e il rilascio di 5-HT

Il litio riduce le azioni delle catecolamine aumentandone la ricaptazione e riducendone il rilascio

Anche lamotrigina e valproato

Inibizione di GSK-3 porta ad

incremento di ββββ-catenina, che

promuove sopravvivenza cellulare e stimola crescita assonale

GSK-3 coinvolta nella produzione di ββββ-Amiloide


Anche risperidone, olanzapina, quetiapina, aripiprazolo, ziprasidoneutili per il mantenimento

Farmaci antidepressivi - terapia antidepressivi... · Effetti collaterali degli IMAO Potenziamento...

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