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22/07/2017

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Le Neuropatie periferiche e i disordini della giunzione neuromuscolare

Dott. Vincenzo Todisco

I Clinica NeurologicaServizio di Neurofisiopatologia

Criteri di inquadramento

Topografico

Fisiopatologico

E i t ti Eziopatogenetico

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Topografia

Mononeuropatia Mononeuropatia → un nervo

Multineuropatia → più nervi- distribuzione asimmetrica

Polineuropatia → molti nervi- distribuzione simmetrica- distale (lunghezza dipendente)

Topografia

Mononeuropatia Multineuropatia Polineuropatia

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Poliradicoloneuropatia nervi e radici(distale e prossimale)

Topografia

(distale e prossimale)

Plessopatia plessi(brachiale/lombosacrale)

Radicolopatia una o più radici(distale e prossimale)

Ganglionopatia gangli delle radici dorsali(non lunghezza dipendente)

Topografia

Radicolopatia (L5)Poliradicoloneuropatia Plessopatia (brachiale/lombosacrale)

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Topografia

Simmetriche/asimmetriche

Lunghezza dipendenti - prevalentemente distali, con esordio agli arti inferiori

Non lunghezza dipendenti - poliradicoloneuropatie p p- ganglionopatie

Fibre mieliniche e amieliniche

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Fisiopatologia

Assonali Assonali

Demielinizzanti Dismielinizzanti

Miste

Fisiopatologia: la degenerazione assonale

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Conseguenze neurofisiologiche della degenerazione assonale

Riduzione di ampiezza dei potenzialip p

Velocità di conduzione normale/modicamente ridotta

Denervazione e reinnervazione delle fibre muscolari

Fisiopatologia: la demielinizzazione segmentaria

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Conseguenze neurofisiologiche della demielinizzazione segmentaria

Aumento del tempo di conduzione (latenza)

Marcata riduzione della velocità di conduzione (<35m/sec AASS; <30m/sec AAII)

Aumentata dispersione temporale della risposta

Blocco della conduzione (riduzione di ampiezza e area >50%)

p

2

34

5 1

8

8

4

1

2

3 4

5

1 2 3 4

5

Nervi/Segmenti Latenza Amp. p-p Distanza Velocitàms mV cm m/s

Mediano dx

polso-APB 5,9 7,4 6gomito 23,5 0,5 25 12,7

ascella 32,0 0,3 17 20,0

Epidemiologia

Prevalenza: 2-4 % → 8% >55 anniPrevalenza: 2 4 % 8% 55 anni

Incidenza forme idiopatiche: 23%

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Eziopatogenesi Ereditarie

- sensitivo-motorie: HMSN/CMT, HNPP;

- sensitivo-autonomiche: HSAN

Errori genetici del metabolismo (e.g. amiloidosi, deficit α galattosidasi – m. di Fabry)

Infliammatorie – immuno-mediate- acute/subacute (s. Guillain – Barrè): AIDP, MAN/AMSAN

MFS (sindrome di Miller Fisher)

- croniche: CIDP, MMN, MADSAM

Metaboliche- diabete mellito

- uremia

- alcool

Vasculitiche

- LES; SS; artrite reumatoide

- malattia di Behcet

Eziopatogenesi

Infettive

- Myc. Leprae

- Borrelia b.

- HIV

Neoplastiche – paraneoplastiche

- mieloma multiplo, MGUS

- carcinoma (colo-rettale, mammario)

Tossiche - iatrogene

- farmaci (derivati del platino, amiodarone, derivati del taxolo)

- solventi e metalli

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Profilo clinico

Esordio/decorso

Acuto< 4 settimane

Subacuto5 8 settimane

Cronico >2 mesi- Intermittente

Remittente< 4 settimane 5-8 settimane - Remittente

Anamnesi

Anamnesi patologica prossima Sintomatologia sensitiva

Parestesie (formicolio, sensazione di intorpidimento, punture di spilli), dolore

Ipoestesia (superficiale/profonda)

Sintomatologia motoria

deficit di forza → ipostenia/plegia (MRC 0-5)

Sintomatologia autonomica

disturbi della sudorazione/salivazione; disturbi pupillari etc.

Distribuzione

Modalità d’esordio (acuta, subacuta)

Profilo clinico successivo (stazionarietà, progressiva ingravescenza)

Anamnesi patologica remota

Anamnesi familiare

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Fisiopatologia

Sintomi e segni negativi Sintomi e segni negativiPerdita di funzione, espressione di de-afferentazione recettoriale periferica e di

degenerazione delle fibre nervose sensitive

Sintomi e segni positiviEccesso di funzione dipendente da instabilità del sistema nocicettivo centrale eEccesso di funzione, dipendente da instabilità del sistema nocicettivo centrale e periferico

Quadro clinicoSintomi e segni

Negativi Positivi

Motori

Sensitivi

Pi l fib

Grandi fibre

Autonomici

Piccole fibre

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Negativi Positivi

• Ipostenia• Ipotonia

• Fascicolazioni• Crampi• Ipotonia

• Ipo/areflessia OT• Ipotrofia (deformità)

Motori

Sensitivi

Pi l fib

Grandi fibre

• Crampi • Miochimie• S. delle gambe senza riposo

Autonomici

Piccole fibre


Negativi Positivi




• Riduzione delle sensibilità profonde• Ipo/areflessia OT• Atassia• Ipotonia

• Ipoestesia termo dolorifica

Motori

Sensitivi

Pi l fib

Grandi fibre


• Parestesie: formicolio, puntura di spillo

• Dolore urente trafittivo profondo• Ipoestesia termo-dolorifica• Ipotrofia di cute e annessi

Autonomici

Piccole fibre Dolore urente, trafittivo, profondo, continuo o parossistico

• Iperalgesia, allodinia

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Negativi Positivi




• Riduzione delle sensibilità profonde• Ipo/areflessia OT• Atassia• Ipotonia

• Ipoestesia termo dolorifica

Motori

Sensitivi

Pi l fib

Grandi fibre


• Parestesie: formicolio, puntura di spillo

• Dolore urente trafittivo profondo• Ipoestesia termo-dolorifica• Ipotrofia di cute e annessi

• Ipotensione, aritmia• Visione offuscata• Riduzione della sudorazione e della

salivazione• Deficit dell’erezione/eiaculazione• Ritenzione urinaria

Autonomici

Piccole fibre Dolore urente, trafittivo, profondo, continuo o parossistico

• Iperalgesia, allodinia

• Crisi ipertensiva• Aritmia• Iperidrosi

DemielinizzazioneDegenerazione assonale

Polineuropatie: orientamento clinico

Demielinizzazione

Ipostenia

Ipotrofia muscolare

ROT

Marcata

Marcata

A ti

Lieve

Marcata

N li/ id tti ( hill i)

Degenerazione assonale

ROT

Disturbi sensitivi

Assenti

Prevalenti

Normali/ridotti (achillei)

Lievi

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Iter diagnostico

Esami di laboratorio (ematochimici, ormoni, autoanticorpi)

Elettroneuromiografia

Analisi genetico - molecolarePotenziali evocati laser

Analisi quantitativa della sensibilità vibratoria

Analisi quantitativa delle soglie termiche, dolorifiche e tattiliAnalisi quantitativa delle soglie termiche, dolorifiche e tattili

Biopsia di nervo

Biopsia di cute

M. di Charcot-Marie-Tooth (CMT IA)

Duplicazione segmentale del gene della PMP22, per crossing-over ineguale dei cromosomi (17p12) durante la meiosi

Eccesso genico responsabile di super-espressione della proteina della mielina periferica PMP22

Epidemiologiap de o og

- M/F: 1:1

- familiarità: 60% (mutazioni de novo – 40%); trasmissione: autosomico-dominante

Esordio

- I decade (75%)

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Caratteristiche cliniche

CMT IA

Ipostenia iniziale dei muscoli distali degli arti

- intrinseci della mano e del piede

(estensione lenta in senso prossimale)

Ipotrofia distale → prossimale

Ipoestesia di modica entità, globale

Assenza di parestesie o di disfunzione autonomica

Ipo/areflessia OT

Ipertrofia dei nervi (palpabili nel 20%)

Progressione lenta (decadi)

• Conduzione nervosa (ENG):

Neuropatia primitivamente demielinizzante (dismielinizzante);

successiva degenerazione assonale

CMT IA

polso-APB

50ms 5mV

1 1

2

3

4 5

2

Nervo / Posizione Latenza Amp. p‐p Distanza Velocità

ms mV cm m/s

D Mediano

polso‐APB 6,5 11,3 6

gomito 19,7 8,3 22 16,6

• Neuropatologia (biopsia di nervo): neuropatia ipertrofica con «onion bulbs»

gomito

50ms 5mV

2 1 3

4 5

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Fisiopatologia delle polineuropatie disimmuni

Nodo di Ranvier e strutture nodali

AMAN/AMSAN

Fisiopatologia delle polineuropatie disimmuni: la nodo-paranodopatia

Mimetismo molecolare/cross-reattività

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Poliradicoloneuropatia infiammatoria acuta e varianti

Sindrome di Guillain-Barré-Strohl

Poliradicoloneuropatia infiammatoria acuta e varianti

- Demielinizzante (AIDP)

- Assonale motoria (AMAN)

- Assonale sensitivo-motoria (AMSAN)

Epidemiologia


- incidenza: 1-2/100,000/anno; M/F = 1,25:1; monofasica (95%)

Prodromi- infezioni gastrointestinali (Campylobacter jejuni 23-32%)

- affezioni delle vie respiratorie (Mycoplasma p. 9%); CMV 8-18%

Esordio- parestesie distali- dolore nella regione lombare e agli arti inferiori - ipostenia degli arti inferiori- nadir in 12 ore-4 settimane (97%)

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Caratteristiche cliniche

Ipostenia prossimale e distale, simmetrica

Nervi cranici VII e XII

Ipoestesia distale e simmetrica, globale

Parestesie, dolore

Areflessia osteotendinea

Insufficienza respiratoriaInsufficienza respiratoria

Disfunzione autonomica (ipertensione o ipotensione, aritmie, ritenzione urinaria, ileo paralitico)

Diagnosi

Elettrofisiologia


Elettrofisiologia- segni di demielinizzazione segmentaria (AIDP)- segni di degenerazione assonale (AMAN/AMSAN)

Rachicentesi- dissociazione albumino-citologica

Dosaggi auto-anticorpali su sangue/liquor(GM1, GD1a-b, GQ1b, ecc.)

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Neuropatie disimmuni croniche: Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

Prevalenza 1-7/100.000;

Fattori predisponenti: terapia con antagonisti del TNFα (etanercept, infliximab); infezioni e/o immunizzazioni frequenti

Esordio: lenta ingravescenza

Progressione: cronica > intermittente/remittente

Patologie associate: diabete, HIV, gammopatie monoclonali

C i i t i > iti Compromissione motoria > sensitiva

Ipostenia distale e prossimale, simmetrica (spesso > ipotrofia)

Deficit sensitivo globale, distale, AAII > AASS (lieve)

Ipo/areflessia OT

Liquor: dissociazione albumino-citologica, iperproteinorrachia

Neuropatie disimmuni croniche: Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

Anticorpi sierici: IgM & IgG anti-tubulina (10%); IgM anti-eparan solfato; IgG anti-neurofascina ; IgG anti-contactina-1; proteina M (15%)

RM: ipertrofia delle radici spinali e dei plessi brachiale e lombare (impregna-zione con mdc nelle fasi attive) in 50%

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Neuropatie diabetiche

Prevalenza• a 25 anni dall’esordio: 50%• NIDDM (Tipo 2) vs. IDDM (Tipo 1)

Fattori di rischio• Controllo glicemico: valori elevati di Hb glicata• Presenza di fattori di rischio/patologia cardiovascolare• Polimorfismo genico (Tipo 2: α2B adrenoceptor gene) associato anche ad• Polimorfismo genico (Tipo 2: α2B adrenoceptor gene), associato anche ad

obesità, ridotta secrezione insulinica, esordio precoce di diabete, aumento del rischio di ischemia miocardica, disfunzione autonomica

Neuropatie diabetiche: patogenesi

Danno assonale diretto Danno vascolareiperglicemia

abnorme attività di protein chinasi c

attivazione della via dei polioli in

neuroni e cellule di Shwann

insulto endoteliale

alterazioni del microcircolo

sofferenza ischemica

stress ossidativo

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Neuropatie diabetiche: classificazione clinica

Polineuropatie simmetriche

• Neuropatia cronica sensitiva o sensitivo-motoria distale

• Neuropatia delle piccole fibre

• Neuropatia autonomica

• Neuropatia acuta sensitivo-motoria distale

• Neuropatia acuta dolorosa

Neuropatie asimmetriche/focali

N i li l i/ i• Neuropatia canalicolari/compressive

• Plessopatia acuta/subacuta (amiotrofia diabetica)

• Radicolopatia acuta

• Mononeuropatie craniche (III, IV, VI, VII)

• Multineuropatie

Parestesie e dolore

Neuropatie diabetiche: clinica

Ipoestesia ed ipostenia lunghezza-correlate (distali), multifocali o focali

Segni di disfunzione autonomica (ipotensione ortostatica, aritmie, ischemia miocardica silente, alterazioni della termoregolazione e della sudorazione, disfunzioni gastroeneriche, genito-urinarie e respiratorie)

Segni di disfunzione delle piccole fibre (alterazione della sensibilità termodolorifica, dolore urente, anidrosi con cute secca → piede diabetico)

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Terapia delle neuropatie periferiche

Causale / i i i i i i di Ig ev./sc., steroidi, immunosoppressori → Neuropatie immunomediate

Terapia enzimatica sostitutiva → Malattia di Pompe, di Fabry

Sintomatica (dolore)Antidepressivi (amitriptilina, imipramina, paroxetina, venlafaxina, duloxetina)

Antiepilettici (carbamazepina, oxacarbazepina, lamotrigina, valproato, topiramato gabapentin pregabalin)topiramato, gabapentin, pregabalin)

Oppioidi (tramadolo, morfina, ossicodone)

Chirurgica (n. da compressione/intrappolamento, traumatiche)

GBS CIDP MMN

Immunomodulatori

l f i + + +


plasmaferesi

e.v. Ig/ s.c. Ig

Rituximab

+

+

+

+

+

+

Corticosteroidi

prednisone

metilprednisolone

+

+

Immunosoppressori

cell. T: azatioprina

methotrexate

ciclosporina

cell. B: ciclofosfamide

+

+

+

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Farmaci Posologia

Immunomodulanti


Ig ev. / Ig sc. 0,4-2 g/kg/die per 5gg

Corticosteroidi

prednisone

metilprednisolone

1 mg/kg/die

1 g/die per 5 gg

ImmunosoppressoriImmunosoppressori

azatioprina

methotrexate

ciclosporina A

ciclofosfamide

2,5 – 3 mg/kg/die

7,5-25 mg/sett.

2,5 mg/bid

1 g/m2/mese per 6 mesi

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La giunzione neuromuscolare

Fisiologia della giunzione neuromuscolare

Potenziale d’azione

pre

-sin

apti

co

Attivazione di VGCC (100-200ms)

Influsso di Ca++ Acetato

Diffusione di ACh (50 μs)

Ter

min

ale

p

Spazio sinaptico

re

SNARE

Adesione delle vescicole

Esocitosi Ricaptazione della colina

Immagazzinamento di ACh nelle vescicole Sintesi di ACh

Legame e attivazione di AChR (100-200 μs) Idrolisi di ACh (AChE)

Mem

bra

na

mu

scol

ar (AChE)

Apertura dei recettori-canale (1-1,5 ms)

Influsso di Na+/fuoriuscita di K+

Potenziale di placca (EPP)

Potenziale d’azione (MAP)

Attivazione dei canali del Na+ voltaggio-dipendenti

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Fisiopatologia della giunzione neuromuscolare

Disordini pre-sinaptici Ab anti-canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC): sindrome di

Lambert-Eaton

Disordini post-sinaptici Ab anti-AChR ed Anti-MuSK: miastenia gravis Ab anti-rapsina (raro)

AChR: meccanismi di modulazione post-sinaptica

•Aumento della degradazione di AChR •Danno della membrana post-sinaptica

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Miastenia Gravis

Prevalenza: 15-20 casi/100.000 abitanti z

Esordio con distribuzione bimodale: precoce e tardivo

Ptosi palpebrale e/o diplopia (esordio nel 60 %)

Frequente esordio con sintomi bulbari

Compromissione dei muscoli cervicali

Progressione agli arti (mm. prossimali → distali; aa. superiori → inferiori) e tardivamente al tronco

Fluttuazione della sintomatologia

Massima severità raggiunta nei primi 12 mesi

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Miastenia anti-MuSK+

Sesso femminile < 40 anni

Predominanti sintomi bulbari, con ipostenia ed ipotrofia della

muscolatura facciale e faringea.

Ipostenia della muscolatura cervicale e respiratoria

Modesta compromissione dei muscoli oculari e degli artiModesta compromissione dei muscoli oculari e degli arti

Ipostenia più severa e crisi respiratorie più frequenti, rispetto a

miastenia non-MuSK+

Myasthenia gravis (MG)

Diagnosi:- Ab anti-AchR (sensibilità: 95-97%)

- Ice pack test

basale 2‐3’

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Test di stimolazione ripetitiva - RST

CMAP Decremento: > 10%

Normale MG

Elettromiografia di singola fibra (SFEMG)

Jitter normale (14 us)

vn. < 35 μs

Jitter aumentato (94 μs)

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Sindrome miastenica di Lambert-Eaton

Anticorpi anti-canali del calcio (VGCC)

Cross-link e clusterizzazione dei canali

Riduzione dei canali

Riduzione dell’influsso di Ca2+

Riduzione del rilascio dei quanta di ACh

Aumento di pieghe giunzionali e AChR

Sindrome miastenica di Lambert-Eaton

Prevalenza: 1:100.000

Triade clinica: ipostenia prossimale degli arti inferiori, ipo/areflessia OT; disfunzione autonomica

Ipostenia e faticabilità: AAII > AASS; prossimale > distale

Sintomi bulbari: ipofonia > disfagia

Ptosi e/o diplopia; deficit dei muscoli cervicali: 30-40%

Deficit della muscolatura respiratoria: 10%

Sintomi autonomici: xerostomia > xeroftalmia, disfunzione sessuale e vescicale, costipazione

Riflessi osteotendinei: ipo/anevocabili ( > con facilitazione)

Anticorpi anti-canali del calcio (VGCC): 85%

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Neurofisiologia LEMS

Post-esercizio

Basale

Myasthenia gravis (MG): terapia

Anticolinesterasici (bromuro di Piridostigmina) Steroidi (prednisone) Immunosoppressori (AZA, Cx, CyP, micofenolato)

- riduzione dosaggio steroidi- effetto immunosoppressivo ( produzione di Ab)

PlasmaferesiEffi i i l t ll i i i t i Ig e.v.

Timectomia (forma generalizzata, Ab+)

Efficacia equivalente nella crisi miastenica

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