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Malattia di FabryIl resoconto di pazienti e medici svizzeri

La malattia di Fabry o di Anderson-Fabry venne descritta per la prima volta nel 1898 indipendentemente da due medici, il Dr Anderson in Inghilterra ed il Dr Fa-bry in Germania. La sua incidenza è di circa 1/50000 maschi. Essa è attualmente annoverata tra le malattie del metabolismo ed in particolare tra le malattie lisosomiali.

La malattia di Fabry si caratterizza infatti per un deficit di enzima α-galattosidasi A (α-Gal A), la cui carenza porta ad un accumulo lisosomiale di globotriasoilcera-mide (GL-3) con conseguenze gravi a livello viscerare ed endoteliale vascolare.

L’età di insorgenza dei sintomi ed il decorso della malattia di Fabry possono va-riare da un individuo all’altro. I primi sintomi compaiono di solito nell’età infantile con sensazione di bruciore alle estremità, stato febbrile, ipoidrosi, astenia ed in-tolleranza all’esercizio fisico. Il mancato riconoscimento della malattia di Fab-ry in queste prime fasi rischia di far porre una diagnosi tardiva, quando i danni d’organo sono ormai irreversibili. Per questa ragione una anamnesi familiare e personale corrette possono orientare verso la diagnosi.La diagnosi precoce e la terapia enzimatica sostitutiva possono infatti migliorare notevolmente la qualità di vita dei pazienti, riducendone morbidità e mortalità.

In Ticino il Servizio di Genetica Medica sito presso il Dipartimento di Pediatria nella sede dell’Ospedale San Giovanni di Bellinzona collabora strettamente con i centri universitari di Losanna (CHUV) e Zurigo (USZ) in merito ai vari aspetti di dia-gnosi, presa in carico e terapia dei pazienti con diverse malattie genetiche rare, ivi compresa la malattia di Fabry.

Dott.ssa Alessandra Ferrarini, Ospedale San Giovanni di Bellinzona e Valli, Bellinzona

Il periodo più difficile è quello della diagnosi, ossia quello in cui la malattia di Fa-bry non viene riconosciuta come tale. Infatti, trascorrono spesso molti anni prima che i soggetti interessati ricevano una diagnosi definitiva. Nel corso di ricerche infruttuose, sono molti i pazienti a non essere presi sul serio. Si tratta di periodi dif-ficili, durante i quali i pazienti iniziano spesso a dubitare di se stessi, non da ultimo perché i medici curanti non sanno più come procedere nella diagnosi. Come è noto, la mancanza di una diagnosi può essere indice dell’assenza di una patologia.

Da oltre 30 anni Sanofi Genzyme si occupa di ricerca e è alla ricerca di risposte nell’ambito delle malattie da accumulo lisosomiale, tra le quali la malattia di Fabry. Siamo inoltre orgogliosi di poter aiutare dal 2004 medici e pazienti nel trat-tamento della malattia di Fabry, perché la terapia consente di poter condurre una vita completamente normale.

Al fine di evitare che pazienti e medici brancolino nel buoi più del necessario, discutiamo della malattia di Fabry e delle sue manifestazioni, con l’intenzione di consentire a quante più persone possibili di sentir parlare di questo raro disordi-ne almeno una volta. In questo modo, è possibile ricordarsi di questa patologia qualora un familiare o un conoscente si dovesse confrontare con sintomi non specifici che potrebbero essere attribuibili alla malattia di Fabry. Perla malattia di Fabry, vale in particolare quanto segue: è possibile curare le cause della malat-tia solo quando viene formulata una diagnosi.

Siate pertanto attenti e parlatene.

Vi ringraziamo per la vostra collaborazione!

Katja Prinz, Sanofi Genzyme, Baar

2Malattia di FabryIl resoconto di pazienti e medici svizzeri

Premessa 3

Che cos’è la malattia di Fabry?Introduzione al quadro clinico1

La malattia di Fabry è un raro disordine genetico da accumulo lisosomiale*. Nei pazienti affetti da malattia di Fabry si registra la carenza totale o parziale dell’en-zima alfa galattosisadi, generalmente responsabile della distruzione di sostanze lipidiche che prendono il nome di glicosfingolipidi (GL-3). La carenza o la mancata attivazione dell’enzima nei pazienti affetti da malattia di Fabry comporta l’accumulo di lipidi in eccesso nelle pareti dei vasi sanguigni e in altri tessu-ti. Tale patologia può interessare numerosi organi: ad esempio il sistema nervoso, i reni e il cuore. L’accu-mulo di lipidi può essere la causa di molteplici disturbi degli organi coinvolti e può determinare, tra l’altro, dolori acuti, gravi danni renali e ictus (vedi figura 1).

Nei pazienti affetti da malattia di Fabry, i primi distur-bi si presentano già in età infantile, ma vengono di frequente sottovalutati, fraintesi o sono oggetto di errate formulazione diagnostiche. Trascorrono spes-so degli anni perché ai pazienti venga diagnosticata la „malattia di Fabry”. Per tale ragione, la diagnosi precoce è particolarmente importante: consente di sostituire gli enzimi mancanti e di trattare la malattia di Fabry. Nonostante la terapia precoce non significhi la guarigione dalla patologia, essa consente di impe-dire lo svilupparsi di ulteriori conseguenze.2

* Lisosomiale = relativo ai lisosomi: i lisosomi sono „gli impianti di riciclaggio” delle cellule. Gli enzimi parteci-pano alla distruzione di sostanze endogene o non prodotte dall’organismo.

Cornea verticillata3

Bruciori5

Bruciori5

Attacchi ischemici in età infantile5

Ipertrofia ventricolare sinistra non chiara5

Angiocheratomi4

Insufficienza renale progressiva5

Figura 1: Organi interessati e patologie connesse alla malattia di Fabry

L’uso delle immagini è stato gentilmente autorizzato da: 3) Prof. Dr. I. Lanzl (2005); 4) R.J. Desnick, PhD, MD, New York, USA; 5) Sanofi Genzyme

1) www.sanofigenzyme.de

2) Banikazemi M et al. for the Fabry Disease Clinical Trial Study Group. Agalsidase-Beta Therapy for Advanced Fabry Disease. Annals of Internal Medicine. 2007; 146: 77–86.

4 5

Organi interessati e patologie connesse alla malattia di Fabry

È attore, regista, autore e imprenditore e soffre del-la malattia di Fabry. Con il suo libro dal titolo „Und trotzdem lebe ich“ („Ciononostante io vivo“), Ge-rald Uhlig-Romero ha creato una sorta di specchio terapeutico. Uno specchio nel quale possono e do-vrebbero riconoscersi gli interessati, i familiari e i medici.

Ictus a 30 anni

„Numerose settimane dopo la mia nascita, mia ma-dre ebbe un ictus e mio padre venne assalito dal ti-more che l’esistenza dell’azienda e della nostra fa-miglia fossero a rischio. Mio padre, altrimenti noto come un uomo forte, si sentì inerme senza sua mo-glie. Ma cosa era accaduto a mia madre? Aveva appena compiuto trenta anni. E come per miraco-lo, si riprese velocemente. L’unica cosa che rimase dell’ictus fu un disturbo dell’equilibrio che si poteva notare in un andamento insicuro durante la corsa.”

Da bambino mi veniva sempre vomitare

„Di conseguenza, venni nutrito da zia Maria. Il mio corpo impiegò sei mesi perché potesse trattenere il cibo. Zia Maria mi imboccava cucchiaino per cuc-chiaino. Continuavo a vomitare soprattutto dopo aver assunto del cibo, ma Maria mi nutriva pazien-temente. Mi tenne sotto controllo, ventiquattro ore su ventiquattro, giorno per giorno, per sei mesi. Se sono sopravvissuto, devo ringraziare unicamente la sua pazienza e cura.”

Il fuoco nelle dita delle mani e dei piedi

„Mamma, perché ho sempre questo bruciore dolo-roso alle punte delle dita delle mani e dei piedi?” „Tesoro, quanto spesso vuoi domandarmelo? Ti ho già detto più volte che è un male di famiglia. Tuo nonno aveva questi dolori, e così tuo bisnonno e sua madre. Molte persone della mia famiglia devo-no conviverci. Ma posso consolarti. Quando diven-terai grande, il bruciore scomparirà. Nella nostra fa-miglia si usava dire che: i dolori si possono curare in ogni momento con il matrimonio. E con tanto mo-vimento all’aria aperta.” „Allora vorrei sposarmi im-mediatamente, mamma. Nella mia classe ci sono un paio di ragazze che...”, mia madre mi interruppe. „A nove anni sei ancora troppo giovane per sposar-si, ragazzo mio.” „Non importa, mamma. Se con il matrimonio questi dolori spariscono ...”

Presentimento vincolante

Mi piaceva che mia madre si sedesse in soggiorno nel pomeriggio. Mi piaceva la calma celata che emanava da questi momenti, il profumo delle sue si-garette. Ogni pomeriggio avevo la sensazione che mia madre appartenesse solo a me. E poi c’era qualcosa tra me e mia madre, un presentimento re-ciproco e taciuto di qualcosa di estraneo, di scono-sciuto, di qualcosa che imperversava nei nostri cor-pi e minacciava di distruggerci entrambi . Avevo spesso dolori terribili e nessuno sapeva perché io mi sentissi protetto dalla mia sofferenza solo vicino a lei.

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„È un male di famiglia”

Paziente Gerald Uhlig-Romero, classe 1953 7

Nato nell’inferno

„Mia madre era l’unica che ancora credeva al fat-to che avessi questi dolori. Conosceva il terrore che ricorreva nella sua famiglia, lo riconosceva dal suo stesso corpo. Solo lei sapeva che io non ero pazzo, ne tanto meno un simulatore. I miei insegnanti crede-vano che io inscenassi questa malattia per non do-ver andare a scuola. I molti dottori a cui i miei geni-tori si rivolsero affermavano: „Il ragazzo non ha nien-te” e parlavano di un difetto psichico. (…) Il peggio era che io non sapevo mai quando i dolori sarebbe-ro terminati o se non fossero ritornati il giorno o già l’ora seguente. Questa constante incertezza mi sta-va quasi facendo impazzire! Quando gli attacchi di dolore si facevano forti, di notte urlavo: „Cosa ho fatto di male, mamma? Perché mi hai fatto nascere in questo inferno?” Per molte persone malattia era sinonimo di attenzioni, ma io non avevo bisogno di questo tipo di premure. Desideravo solo una cosa: uscire da questo purgatorio terreno e sentirmi final-mente libero dai dolori. A chi potevo comunicare la mia verità perché qualcuno iniziasse ad aiutarmi?”

L’acqua voleva solo danzare

„Di solito la mia tragedia fisica iniziava di sera pre-sto. Poi la febbre cominciava a salire e mia madre mi faceva degli impacchi freddi sulle braccia e sui polpacci. La bambinaia affettava delle patate cru-de che metteva dentro a panni e disponeva sul mio corpo incandescente. Seguivano degli sguardi compassionevoli e ogni due ore una supposta per la febbre. A volte gli impacchi sulle guance aiutavano un po’, ma i dolori svanivano solo per poco tempo. In lacrime, spesso chiedevo a mia madre se potesse fare un incantesimo e farmi venire di nuovo al mon-

do senza questi dolori, senza questa febbre. Quan-do la febbre arrivava, tutto ciò che mi circondava sapeva di febbre: l’aria che respiravo, gli uccelli nel nostro giardino, il mio piccolo zoo di animali di pe-luche, tutta la casa e il mondo sul quale la nostra casa si trovava. A volte mi ficcavo un fazzoletto in bocca perché non potevo sentire più le mie stesse urla. Spesso mi svegliavo di notte in un bagno di su-dore. Nel mio sogno ero in fiamme e l’acqua tutt’in-torno a me danzava. L’acqua voleva solo danzare, senza però spegnere le fiamme nelle quali brucia-vo. (… ) Solitamente gli attacchi duravano dai tre ai quattro giorni. Poi la febbre spariva di nuovo.”

Pensavano si trattasse di sclerosi multipla

„Mia madre è morta miseramente all’età di cin-quantadue anni di una malattia che i dottori ave-vano diagnosticato come sclerosi multipla. La mor-te fu per lei una liberazione; questo fu il mio primo pensiero di allora. Quando avevo visto mia madre per l’ultima volta, circa sei mesi prima, sedeva su una sedia a rotelle in una camera di ospedale. Non riusciva quasi più a parlare o a muoversi. A fatica, mi fece cenno con la mano storpia dall’artrite di avvicinarmi e, con parole difficili da comprendere, mi chiese di procurarle le pillole che l’avrebbero fi-nalmente liberata da tutti i dolori. I medici dell’o-spedale non lo avrebbero fatto per lei. Non ero solo suo figlio, ma anche il suo medico e il mio compito era quello di aiutarla. Cosa dovevo fare? Non pote-vo farlo, ma non potevo neanche continuare a ve-derla soffrire. Non solo mi sentivo combattuto dal-la richiesta di mia madre, ma ne ero lacerato. Alla fine fui troppo debole e vigliacco per esaudire il suo desiderio.”

L‘assassino dei miei organi ha finalmente un nome

„Al mio ritorno in stanza dopo il trapianto di reni, mi sto mettendo lentamente a letto quando mia sorella entra come una furia piena di entusiasmo. Accanto a lei c’è il nefrologo che, da alcuni anni, ha accom-pagnato la morte lenta di entrambi i miei reni. „Pen-sa”, dice mia sorella, „proprio in questo momento, mentre tu eri sul tavolo operatorio, ho ricevuto una chiamata dai nostri cugini di Monaco, dei quali non abbiamo avuto notizie per anni e...” „Cosa voleva-no?” l’interrompo impaziente. „Mi hanno racconta-to di aver perso entrambi i reni e di essere costret-ti a vivere di dialisi da qualche tempo. I medici han-no diagnosticato loro una malattia chiamata ma-lattia di Fabry.” „Malattia di Fabry? Che cos’è?”, le chiesi confuso. „Nel ramo materno della loro fa-miglia ricorre una malattia genetica con carattere ereditario che prende il nome di malattia Fabry”, ri-spose il nefrologo con un tono di voce tanto calmo quanto oppresso dalla colpa. „Quando sua sorel-la mi ha parlato dell’insufficienza renale di entrambi i cugini, abbiamo fatto analizzare immediatamen-te il suo sangue e misurato l’attività dell’enzima alfa galattosisadi. E è risultata pressoché nulla. Quindi, la diagnosi di malattia di Fabry è certa anche nel suo caso.” ... „Sebbene non abbia afferrato un gran che di quanto mi è stato riferito dal dottore, ho ca-pito che è stata questa malattia ad attaccarmi sin dall’inizio della mia esistenza. Il caso è stato risolto e è stato trovato il colpevole. L’assassino dei miei or-gani ha finalmente un nome. E ora capisco anche perché tutti i membri della famiglia da parte di mia madre sono morti tra i trenta e i cinquanta anni.”

Libro consigliato „Und trotzdem lebe ich“ („Ciononostante io vivo”)

Gerald Uhlig-Romero e la sua battaglia contro una malattia inesplicabile.

Pubblicato dalla casa editrice DVA, 2009ISBN-10: 3421043264ISBN-13: 978-3421043269

8 9„È un male di famiglia”(segue)

Gli specialisti svizzeri delle malattie da accumulo lisosomiale (quale ad es. la malattia di Fabry) si sono organizzati nella SALS (acronimo di Grup-po svizzero di lavoro sulle malattie ad accumulo lisosomiale). Sul sito web della SALS (www.sals.ch) sono disponibili informazioni sui centri spe-cializzati presenti in Svizzera. Qualora si sospetti una malattia da accu-mulo lisosomiale, il paziente deve essere trasferito al centro più vicino, dove verrà verificata l’indicazione di accertamenti specifici, se indicati, e condotta la diagnostica.

È inoltre possibile sottoporsi gratuitamente a test veloci per la malattia di Fabry: Genzyme GmbH, Germania, parte di Sanofi, sostiene l‘iniziativa diagnostica dell’azienda Archimed Life Science che, con un prelievo di sangue, consente al proprio medico di misurare l’attività dell’enzima specifico. Il medico può ricevere il kit per l’esame di plasma secco gra-tuitamente tramite Sanofi Genzyme: il nostro numero di telefono per la Svizzera è +41 (0) 41 727 80 20.

I molti volti della malat-tia di Fabry non si mani-festano tutti a prima vi-sta e sono soggetti a trasformazioni, dato che diversi organi posso-no essere interessati nel corso del tempo.

Quindi, come si può scoprire questa malat-tia rara? Infine, la malat-tia di Fabry viene spes-

so mal interpretata. L’elenco è lungo e compren-de disturbi della crescita nei bambini, malattie reu-matiche, sclerosi multipla fino a includere intesti-no irritabile, intolleranza al lattosio e riduzione del-la funzionalità renali di origine non chiara. „In real-tà, la malattia di Fabry non dovrebbe essere confu-sa con nessun’altra patologia”, dichiara la dott.ssa Rohrbach, medico specialista nel reparto di malat-tie del metabolismo della Clinica Medica dell’Ospe-dale Pediatrico di Zurigo. „Il problema è che, in fase di anamnesi, la maggior parte dei dottori non pen-sa che si possa trattare della malattia di Fabry. Ma con un occhio più attento e conducendo i test e le analisi necessarie è possibile evitare il peggio tem-pestivamente.”

Di fatto, dall’insorgere dei primi sintomi alla formula-zione della diagnosi potrebbero trascorrere in me-dia più di dieci anni. Un tempo prezioso che potreb-be andar perso e provocare danni irreversibili negli organi dei pazienti affetti. Alla comparsa dei primi disturbi vengono normalmente contattati il medico di famiglia o il pediatra, poiché il bambino interes-

sato o i genitori ignorano che si possa trattare del-la malattia di Fabry. Come con i pezzi di un puzzle, il medico deve combinare i sintomi e trarne le giu-ste conclusioni.

Quali sono le probabilità con cui il medico di fami-glia può riuscire nella diagnosi? „Se i dolori accusati dal paziente non diminuiscono di intensità o se do-vesse presentarsi in ambulatorio con nuovi disturbi a distanza di pochi mesi, il medico dovrebbe prestare particolare attenzione. Inizialmente potrebbe trat-tarsi solo di dolore addominale, la volta seguente di cefalee inspiegabili e successivamente il paziente potrebbe presentarsi lamentando bruciore a mani e piedi. I sintomi sono sfalsati nel tempo e apparen-temente sconnessi tra loro, ma questo è esattamen-te un tipico segno della malattia.” Quanto tempo occorre per scoprire la patologia, evitando l’insor-gere di danni duraturi? „Quanto prima, tanto me-glio; anche se nei primi anni si assume soprattutto un atteggiamento di osservazione. È fondamentale la collaborazione interdisciplinare con nefrologi, neu-rologi e cardiologi per poter iniziare la terapia enzi-matica sostituiva al momento giusto.”

Tuttavia, la premessa decisiva nella diagnosi della malattia di Fabry è costituita dall’anamnesi familia-re. I pazienti che lamentano sintomi di diversa natu-ra e non specifici dovrebbero assolutamente verifi-care se simili disturbi si sono già manifestati in fami-glia. Si tratta di disturbi che un tempo non venivano identificati come malattia di Fabry e che sono sta-ti probabilmente trattati come ictus, infarto o insuffi-cienza renale precoci. Dott.ssa Rohrbach: „L’anam-nesi familiare ricopre un ruolo determinante, il più importante in assoluto, dato che, a oggi, tutti i bam-

bini diagnosticati con la malattia presentano un‘a-namnesi familiare pregressa.”

„Ci siamo rallegrati del fatto che un bambino sia stato mandato da noi tempestivamente grazie al medico di famiglia. Il medico, responsabile dell’in-tera valle, si è ricordato di sintomi di simile entità la-mentati da un altro bambino, al quale un paio di anni prima era stata diagnosticata la malattia di Fa-

bry. Grazie a questo lampo di genio è stato possibi-le aiutare tempestivamente il secondo bambino.” Tuttavia, secondo la dott.ssa Rohrbach, la maggior parte degli interessati non viene indirizzata alla cli-nica da un medico. „Si presentano sempre di loro spontanea iniziativa dopo essersi informati in Inter-net. In questo caso vale la pena essere attenti e responsabili.“

Come ci si può sottoporre al test per la malattia di Fabry?

10 11Come ci si può sottoporre al test per la malattia di Fabry?„Bisogna solo pensarci”

PD dott.ssa Marianne Rohrbach, Ospedale Pediatrico di Zurigo

Sono molte le malattie rare, ma solo pochi i pa-zienti colpiti. Quali sono le caratteristiche della ma-lattia di Fabry?

Prof.ssa Bonafé: Dipende dall’età in cui la malattia si manifesta, e dal sesso del paziente interessato. L’a-spetto più difficile riguarda i sintomi che possono ve-rificarsi in modo isolato o meno. Non sempre il de-corso clinico e i sintomi sono tipici e questo rende difficile formulare la diagnosi.

I sintomi sono diversi a seconda del sesso?

Dott.ssa Ballhausen: A causa dell’ereditarietà del cromosoma X, i sintomi si manifestano in ogni ca-so in ragazzi e uomini, per la maggior parte già in età prescolare. Inizialmente i sintomi non sono spe-cifici e si intensificano in mancanza di una terapia. Portatrici della malattia sono invece le ragazze e le donne; è tuttavia impossibile definire o prevedere se, quando e in quale misura la malattia si manife-sterà in tali pazienti.

Cosa occorre osservare nei bambini e nei giovani?

Prof.ssa Bonafé: Per le ragioni summenzionate, ab-biamo maggiormente a che fare con bambini di sesso maschile in età infantile. In questi pazienti, la malattia si manifesta spesso con episodi di bruciore a mani e a piedi, che possono scomparire dopo al-cuni minuti o durare per giorni. A volte i dolori ven-gono scatenati da un episodio particolare, quale ad esempio stress emozionale o prestazione fisica, altre volte si manifestano senza una ragione preci-sa. Appartengono al quadro clinico anche episodi febbrili di origine non chiara, alternati a problemi di stomaco/intestino, come ad esempio dolori addo-minali o vomito. Un altro carattere distintivo, che si manifesta specialmente a partire dalla pubertà, so-no i punti e le macchie cutanee rosso-violacee dif-fuse nella zona dell’ombelico e ai pelvi. I pazienti la-mentano spesso ridotta o mancata sudorazione.

Dott.ssa Ballhausen: Gli angiocheratomi, conosciu-ti in gergo tecnico come lesioni cutanee rosso-vio-lacee, aumentano di numero e dimensione con il progredire della malattia. Si caratterizzano per il fat-to che, alla pressione, non tendono a schiarire, ma mantengono il proprio colore. Nel corso dell’età adolescenziale si registra inoltre l‘intensificarsi degli altri sintomi. Nel secondo decennio di vita si mani-festano i primi segni di un danno ai reni, ad esem-pio sotto forma di un aumento dei valori proteici nell‘urina.

Come reagiscono i medici di famiglia e i pediatri?

Prof.ssa Bonafé: Di fatto, i dottori ricevono molti bambini che accusano dolori addominali e febbre. Inizialmente si prendono in considerazione diverse patologie, ma la malattia di Fabry non appare in ci-ma alla lista, tutt’altro. È talmente rara che i medi-ci di famiglia e i pediatri non la considerano affatto, banalizzando quindi i dolori accusati nella maggior parte dei casi. Il medico di famiglia si informa piutto-sto su stress psichici, ad es. se il bambino ha proble-mi a scuola o se vi sono problemi in famiglia. Dato che i dolori addominali non sono duraturi, i sintomi vengono spesso sottovalutati negli anni, senza che ne venga ricercata la causa.

La malattia si manifesta già in età scolare, giusto?

Prof.ssa Bonafé: Sì. Si sospetta che i bambini affetti da malattia di Fabry non vogliano andare a scuola volentieri e desiderino isolarsi. Sono pigri e poco atti-vi e sembra che vogliano estraniarsi loro stessi dalla società. Tuttavia, i dolori possono essere una conse-guenza dello sforzo compiuto durante l’ora di edu-cazione fisica o dello scatenarsi durante gli interval-li. Oppure, sono dovuti alla reazione fisica al contat-to con l’acqua fredda durante la lezione di nuoto. È evidente che gli studenti dovrebbero evitare tali attività. Tuttavia, i dolori addominali, l’affaticamen-to cronico e i dolori a mani e piedi vengono spes-so liquidati come problemi di natura psicosomatica. Anche i genitori, se non affetti, sospettano che la vera malattia sia l’avversione del figlio nei confron-ti della scuola. Una realtà tragica, perché la colpa non è dei figli, ma della diagnosi medica errata o assente.

Diversa è la reazione dei genitori affetti da malat-tia, i quali possono reagire velocemente al manife-starsi dei sintomi nei figli. Un suggerimento?

Dott.ssa Ballhausen: Curiosamente, sono spesso proprio questi genitori a opporsi a un trattamen-to precoce. Vorrebbero concedere ai figli una vi-ta senza medicine il più a lungo possibile. E a que-sto si aggiunge il fatto che la terapia endovenosa nei bambini piccoli è tutt’altro che facile. L’appli-cazione di un catetere venoso in pazienti di tenera età non è una procedura gradevole e costituisce spesso un fattore di stress permanente per l’intera famiglia. A ciò si unisce il modo in cui i genitori trat-tano le esperienze vissute in prima persona con la propria storia clinica. Ad esempio, se hanno perce-pito la ricerca di una diagnosi come molto difficol-tosa, se sono stati rimbalzati da un dottore all’altro senza ottenere alcun risultato, se la malattia è sta-ta a volte classificata come psichica, allora è faci-le immaginare come il loro atteggiamento di fidu-cia nei confronti dei medici e della medicina sia venuto meno.

Prof.ssa Bonafé: Tutti i pazienti affetti da malattia di Fabry hanno una storia clinica pregressa; spes-so molto lunga e snervante. Prima di essersi rivolti a noi, i pazienti interessati sono stati più volte etichet-tati come i simulatori o persone pigre che si rifiuta-no di lavorare. I dolori vengono indicati come frut-to dell’immaginazione o conseguenza di uno stress psichico. Chi riceve giudizi errati in modo talmen-te ingiustificato, prima o poi inizierà a dubitare di sé stesso e a sviluppare una possibile forma di depres-sione. Una tendenza accentuata anche dai dolori

Prof.ssa. PD Dott.ssa Luisa Bonafé Dott.ssa Diana Ballhausen

12Ereditarietà e sintomi della malattia di Fabry

13Intervista con le dottoresse Prof.ssa Dott.ssa Luisa Bonafé e PD Dott.ssa Diana Ballhausen, CHUV (Centre hospitalier universitaire vaudois), Losanna

tutto dispnea durante la fatica. Questi pazienti so-no esposti ad un rischio maggiore di infarti e ictus e sono minacciati da angina pectoris a causa del-la corrosione dei vasi sanguigni. Intensi dolori episo-dici, estremamente invalidanti, accusati soprattutto alle mani e ai piedi (acroparestesie) e la mancan-za di sudorazione sono anch’essi caratteristici del-la malattia. La malattia presenta un lungo decorso nei pazienti adulti non sottoposti a terapia, lascian-do tracce di sé nel loro carattere. Sono spesso iso-lati a livello sociale, presentano problemi nella vita professionale e hanno un atteggiamento pessimisti-co nei confronti della vita.

di forte intensità per i quali non viene trovata alcu-na causa e che spesso vengono insufficientemen-te trattati con analgesici generici.

Quali sono i sintomi che si manifestano in adulti non sottoposti a terapia?

Dott.ssa Ballhausen: La ridotta funzionalità rena-le costituisce uno dei problemi principali e più fre-quenti. I reni subiscono un danno progressivo, co-stringendo prima o poi il paziente a sottoporsi a trat-tamento di dialisi o a un trapianto di reni. Anche la funzione cardiaca può essere pregiudicata e risul-tare in aritmia, tachicardia, extrasistole e soprat-

Bisnonna

Nonno

Ictus a 37 anni

Affaticamento costante, con inizio a 17 anni

Nonna

Sorella

Madre

Nonno Nonna

Insufficienza cardiaca a 50 anni

Cugina

Primi bruciori a 12 anni

Cugina

Assenza della malattia di Fabry

Malattia di Fabry

Chiave di lettura cromatica

Paziente

Primi bruciori e angiocheratomi a 11 anni, insufficienza renale con inizio a 30 anni

Moglie

Figlia

Fino a ora nessun sintomo

Obbligo di dialisi a 42 anni

Padre

Chromosoma X colpito dal gene difettoso della malattia di Fabry

Chromosoma X non colpito dal gene difettoso della malattia di Fabry

Il chromosoma Y non può essere mai colpito dal gene difettoso della malattia di Fabry

Y

X Y

X X

X X X X

X XX X

X Y

X Y

X X

X XX X

X X

X

Bisnonno

X Y

X X

ZiaZio

X Y

14 15Qui potete osservare una tipica storia familiare della malattia di Fabry

Ereditarietà e sintomi della malattia di Fabry (segue)

La malattia di Fabry è una malattia legata al cromosoma X.

Ognuno di noi possiede 46 cromosomi nel pro-prio patrimonio gene-tico. La 23ma coppia è rappresentata dai cromosomi sessuali, XX per le femmine, XY per i maschi.

Il cromosoma X maschi-le è sempre espresso perché è l’unico di cui l’uomo dispone. Si dice infatti che l’uomo sia emizigote per il cromosoma X. Nella femmina invece avviene il fe-nomeno della lyonizzazione (ovvero silenziamento) di uno dei due cromosomi X. La lyonizzazione av-viene in modo casuale potendo colpire -dunque silenziare- indifferentemente l’una o l’altra delle due X. In genere nella femmina l’X che porta un gene

malattia è di preferenza silenziato, ma non sempre la natura funziona in modo così ottimale.

Per queste ragioni il maschio portante il gene ma-lattia sul proprio unico cromosoma X è necessaria-mente affetto. La femmina portatrice può essere sintomatica.

Il maschio affetto trasmetterà la X portante il gene malattia al 50% delle figlie femmine e a nessuno dei suoi figli maschi (a cui può trasmettere solo la Y).

La femmina portatrice trametterà la X col gene malattia al 50% della sua progenie, dunque al 50% delle femmine (che saranno portatrici) ed al 50% dei maschi (che saranno affetti).

La diagnosi prenatale su villocentesi o amniocen-tesi sono possibili dal momento che la mutazio-ne familiare è conosciuta. In Svizzera la diagnosi preimpianto con analisi del globulo polare è anche possibile se è la madre ad essere portatrice del gene malattia.

Fatti importanti sull’ereditarietà della malattia di Fabry

• IlpadretrasmettelamalattiadiFabrytramiteilcromosomaXsempreallafiglia,manonalfiglio.

• Lamadre(portatrice)trasmettelamalattiadiFabryconunaprobabilitàdel50%alfiglioeallafiglia.

• Nelcasodeipazientimaschiliinteressati:lamalattiapuòesserestatatrasmessasolodallamadre.

Queste informazioni possono aiutare a scoprire altri pazienti affetti da malattia di Fabry all’interno della propria famiglia. Cercate di realizzare un albero genealogico della vostra famiglia come quello riportato a pagina 15!

Trattare tempestivamen-te la malattia di Fabry per impedire l’insorgere di danni permanenti. La parola chiave è terapia enzimatica sostitutiva.

I pazienti affetti da ma-lattia di Fabry sono ac-comunati da un unico aspetto: soffrono di un malfunzionamento dei lisosomi. L’attività dei li-sosomi si svolge all’in-

terno della cellula e consiste nel distruggere prodot-ti metabolici in eccesso. Nei pazienti affetti dal ma-lattia di Fabry, si accumulano all’interno della cellu-la invece di riciclare i rifiuti metabolici. Ciò compor-ta l’insorgere di disfunzioni, poiché le cellule e il cor-po vengono inondati da materiali di rifiuto.

Tuttavia, se la malattia viene diagnosticata, sarà possibile disporre di un’efficace terapia. Il Prof. Dott. Rudolf Wüthrich, direttore della Clinica di Nefrologia dell’Ospedale universitario di Zurigo spiega: „In pas-sato potevamo servirci solo di terapie non specifi-che, con le quali lenire i dolori e mitigare problemi allo stomaco/intestino, aumentando così la qualità di vita dei pazienti affetti. Oggigiorno, grazie a una terapia enzimatica specifica, possiamo sradicare il problema alla radice, allentare il decorso della ma-lattia, eliminandone spesso i sintomi in modo com-pleto „Come ci si deve immaginare questo tipo di

terapia? Prof. Wüthrich: „L’enzima mancante viene introdotto per via infusionale nel corpo del pazien-te ogni due settimane. La prima dose viene sempre somministrata presso il centro ospedaliero. Durante questa fase, osserviamo la tolleranza del paziente alla terapia. Nella maggior parte dei casi sommini-striamo paracetamolo a scopo profilattico contro il possibile insorgere di febbre e cortisone per preveni-re reazioni allergiche. Si tratta di normali misure di si-curezza perché la terapia enzimatica sostituiva ven-ga tollerata in modo ottimale.”

Se tutto procede secondo le aspettative, il pazien-te potrà essere sottoposto alla terapia da casa gra-zie ad un servizio speciale. Occorre che il persona-le medico incaricato di eseguire la terapia infusio-nale presti attenzione anche alla velocità della stes-sa, la quale dipende dal dosaggio e dal peso cor-poreo del paziente.

Dato il decorso molto eterogeneo e individuale del-la malattia di Fabry, la terapia risulta esigente. Cio-nonostante il Prof. Wüthrich rimane calmo e dichia-ra: „La maggior parte dei pazienti affetti da malattia di Fabry è stata scoperta da noi in Svizzera.” È fon-damentale trovare i casi restanti e sottoporli tempe-stivamente alla terapia. Infatti, con la malattia di Fa-bry vale in particolare quanto segue: più veloce è la formulazione della diagnosi e minore la quantità di danni irreparabili manifestatisi, più utile sarà la te-rapia specifica. Prof. Wüthrich: „In pazienti sottopo-sti a terapia i sintomi scompaiono e si può evitare l’aggravarsi delle complicazioni.”

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Una malattia legata all’X

Dott.ssa Alessandra Ferrarini, Ospedale San Giovanni di Bellinzona e Valli, Bellinzona

„Dare al corpo quello che manca”

Prof. Dott. Rudolf Wüthrich, Ospedale universitario di Zurigo

L’aspetto principale della malattia di Fabry è la som-ministrazione dell’enzima mancante. Questo viene introdotto nell’organismo ogni due settimane sotto forma di terapia infusionale. Occorre programma-re un arco di tempo diverso a seconda della quanti-tà di enzimi necessari, perché questa proteina estra-nea deve essere lentamente nell’organismo. La co-siddetta terapia enzimatica sostitutiva deve essere eseguita ogni due settimane per tutta la vita.

Da tempo, la somministrazione dei farmaci avviene a domicilio, affermandosi come alternativa alla visi-ta dal dottore o in ospedale. Questo pratico servizio gode di grande popolarità tra i pazienti. Dirk Böhme, esperto in assistenza d’emergenza SUP, lavora pres-so la farmacia specializzata MediService e esegue questo tipo di terapie domiciliari per i pazienti affetti da malattia di Fabry. „La terapia è molto più rilassa-ta che in ambulatorio o in ospedale. Mi reco a casa del paziente o nel luogo in cui si trova con tutti gli strumenti necessari. Il farmaco viene spedito tempe-stivamente e precedentemente alla terapia da Me-diService. Si tratta di un metodo pratico e efficiente e il paziente si sente completamente a suo agio nel suo ambiente familiare.”

Ma c’è dell’altro. Permette di risparmiare la dura-ta del viaggio e il paziente non si sente sotto stress nel doversi presentare con puntualità dal dottore o all’ospedale. Nessun traffico e ricerca del parcheg-gio, nessun treno perso o emergenza in ospedale di cui il dottore si sarebbe dovuto occupare. Da casa è possibile godere perfettamente di tutti i vantaggi, e è per questa ragione che sempre più persone fan-no ricorso a al servizio gratuito. Dirk Böhme: „E i pa-

zienti sanno che gli specialisti della terapia infusio-nale sono anche esperti nell’affrontare situazioni di emergenza.”

Come si deve preparare il paziente alla terapia per via infusionale? Dirk Böhme: „In realtà egli potrà con-durre le sue attività quotidiane come d’abitudine. Tuttavia, ci sono solo alcuni aspetti da tenere in con-siderazione. Ad esempio, prima della terapia non sarà possibile fare una sauna, perché ciò comporta l‘affaticamento dell’apparato circolatorio. Inoltre, occorre essere a stomaco vuoto. „Qual’è il normale decorso di una visita? „Inizialmente misuro la pressio-ne del sangue, il polso e la temperatura del pazien-te. Disinfetto la parte in cui inserirò l’ago e applico l’infusione. In seguito il paziente dovrà mettersi co-modo. Può scegliere di accomodarsi su una sedia, sul divano o addirittura sul letto, come egli preferi-sce. È possibile eseguire la terapia endovenosa an-che in ufficio dato che sono sempre disponibile e at-trezzato per le emergenze.” Inoltre, anche nel caso della terapia domiciliare si prevede uno scambio di informazioni con il medico.

Dirk Böhme è felice di poter vedere i suoi pazienti re-golarmente. Nel corso degli anni, il contatto bisetti-manale permette di creare un legame particolare. „Si parla e si discute di tutto. Alcuni si godono le tre ore di terapia endovenosa, durante le quali si affa-ticano e dormono. Altri leggono un libro o lavorano al computer. La scelta è molto individuale. Ma sono tutti accomunati da una cosa: chi decide di esse-re sottoposto alla terapia domiciliare, non vorrebbe più cambiarla per nessun motivo. Persino coloro che inizialmente erano scettici.”

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Terapia anche domiciliare

Terapia domiciliare 19

Oltre al servizio di terapia domiciliare offerto da MediService, qui illustrato come esempio, è possibile ricorrere ad altre aziende. Si prega di rivolgersi al proprio medico curante per ul-teriori informazioni.

Lamentava tutti i sintomi, ma nessun medico formulò la corretta diagnosi. Lucia Quattrocchi, paziente af-fetta da malattia di Fabry e la sua brutta odissea.

È cresciuta in Sicilia. Ha guadagnato del denaro in una piantagione di arance e mandarini, in seguito si è presa cura della madre adottiva malata e ha lavorato in un ristorante. Lucia lavorava tanto senza lamentarsi. Non ha mai perso il suo buon umore. Se non fosse stato per l’affaticamento che l’assaliva re-golarmente già all’età di 20 anni, in un certo senso a ciel sereno. Ma tutti ritenevano che con certi tipi di lavoro era normale affaticarsi e anche per lei que-sta spiegazione risultò plausibile. Lucia aveva anche degli hobby faticosi. Partecipava a gare motocicli-stiche a Monza e giocava in una squadra di calcio. „Gli attacchi di stanchezza mi hanno accompagna-ta nel corso degli anni, ma non sapevo nient’altro e quindi li accettavo”, afferma.

Nel 2002 si trasferì con suo marito in Svizzera dove la-vorò in un lavaggio a secco e in seguito nella cucina di un asilo nido. Fino al giorno in cui, al ritorno dal la-voro in tram, si addormentò così profondamente da non accorgersi di aver viaggiato fino al capolinea per ben tre volte. „Mio marito si era già preoccupato e mi aveva cercata. Non sapevo che ci si potesse sentire così profondamente stanchi”, racconta Lu-cia. „Da questo momento in poi, al lavoro dovetti prendermi regolarmente delle pause per dormire in-torno a mezzogiorno. Il mio datore di lavoro pensò che avessi lavorato troppo a lungo in cucina e mi suggerì di prendermi una settimana di ferie per ripo-sarmi. Ma non volevo. E non mi ero ancora mai as-sentata a lavoro.” Nelle settimane seguenti, l’affati-camento peggiorò e si manifestarono altri disturbi.

„All’improvviso la mia gamba si gonfiò molto. Il medi-co pensò si trattasse di una trombosi, ma dato che non ne era sicuro mi certificò la malattia. Dovevo aver cura della gamba. La settimana seguente si manifestarono dei forti dolori alla schiena e infine no-tai che non riuscivo più a mettere a fuoco da lonta-no. A completare il repertorio dei dolori, si aggiunse un acufene grave all’orecchio e vertigini ogni volta che muovevo la testa.” Passato del tempo, Lucia venne contattata dall’assicurazione per la perdita di guadagno che le domandò di quale malattia soffris-se. Senza la diagnosi di un dottore non poteva fornire una risposta. Seguì così un mandato di comparizione da parte del consulente medico dell’assicurazione. „Nel frattempo venni paralizzata da forti dolori ai reni e alle orecchie. Lamentavo dolori in quasi tutto il cor-po e avevo 38 gradi di febbre. Quel giorno, anche solo l’essere toccata durante la visita mi provocò dei forti dolori.” Il consulente medico non aveva alcuna spiegazione a riguardo e timbrò il brevetto da simula-trice. Non ha nulla, si inventa tutto e deve ancora andare dal reumatologo per farsi curare la gamba, altrimenti non guarirà.

„Trovai in Internet un reumatologo nelle vicinanze e gli descrissi i miei disturbi. La dottoressa suppose che si trattasse di parestesia, ma la diagnosi si rilevò ne-gativa. A causa dei miei dolori alla schiena mi recai presso l’ospedale cantonale di Ginevra, ma anche lì mi venne detto che non avevo niente e che potevo ritornare a lavorare senza problemi. Venni etichetta-ta come pigra a lavoro e mi venne detto di anda-re dallo psicologo. Quindi sono matta, domandai al medico in modo più retorico e egli mi rispose „Sì, forse.” La mia reumatologa verificò la funzione dalla tiroide, ma anche in questo caso era tutto regolare.

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„Mi dichiararono pazza”

Paziente Lucia Quattrocchi, classe 1965 21

Ero davvero disperata. Pensavo di avere dei proble-mi mentali e mi ritrovai a dover fornire delle spiega-zioni anche alla mia famiglia.” I dolori nel frattempo diventarono sempre più intensi. „Era come vivere in un film dell’orrore. I polmoni, la cassa toracica: avevo dolore ovunque. In una settimana persi sette chili. La mia reumatologa mi mandò nuovamente in ospeda-le, ma io non ne volevo sapere, non volevo più vede-re nessun dottore. Dovetti vomitare per notti intere e mio marito mi portò di nuovo in ospedale. Ero giunta alla fine. In ospedale i medici mi sottoposero a una risonanza magnetica e ammisero che da lì a poco avrei potuto soffrire di un infarto cardiaco. Rimasi in ospedale per dieci giorni e venni visitata di continuo, ma i medici non trovarono alcuna malattia.

Solo la mia reumatologa mi credeva e non voleva arrendersi. Riteneva che fosse già trascorso troppo tempo e volle trasferirmi al Centre hospitalier univer-sitaire vaudois (CHUV) di Losanna, dove conosceva dei buoni medici. Ma io non ne potevo davvero più. La dottoressa mi supplicò e mi fece sperare di dover ancora sopportare tutto questo solo per una volta. Diedi il mio consenso, anche se mi sentivo così male da vomitare la bile. Al CHUV mi recai da una dotto-ressa specializzata in malattie del metabolismo. Non mi aspettavo nulla e rimasi molto più che sorpresa. La dottoressa, spaventata, si fasciò la testa con le mani e disse immediatamente: questa è la malattia di Fabry! „Che cos’è la malattia di Fabry?”, le do-mandai. Da tre anni accusavo l’intero repertorio di manifestazioni che appartenevano a una malattia chiamata malattia di Fabry. Perché doveva proce-

dere tutto così velocemente se fino a ora nessuno l’aveva scoperto? Mi venne somministrato imme-diatamente un antidolorifico. Quando mi svegliai di notte, senza lamentare alcun dolore per la pri-ma volta da mesi, pensai di essere morta. Ma vi-vevo! e i dolori erano scomparsi. Ero così felice da non rinunciare più alle compresse. Un test gene-tico confermò quanto la dottoressa aveva detto: soffrivo realmente della malattia Fabry. La mia reu-matologa era scossa, ma sollevata dal fatto che finalmente ci fosse una diagnosi. Quindi non ero affatto pazza. Carica di rabbia e di soddisfazione feci personalmente il giro di tutti i medici che negli ultimi mesi avevano supposto la mia pazzia. Fecero dei visi lunghi e si scusarono per aver formulato una diagnosi errata.”

Dal 18 settembre del 2012 Lucia si sottopone a te-rapia enzimatica somministrata per via infusionale al fine di curare la malattia. „Dopo la prima infusio-ne non notai alcuna differenza. Dopo la seconda cominciai a sentirmi un pò meglio e dopo la terza somministrazione di farmaci mi sentii talmente bene da prendere la bici dalla cantina e di farci un paio di giri. Il mio morale ritornò ai livelli di sempre e con esso la forza di vivere. Per la prima volta, dopo anni di sofferenza, ero ritornata a essere una persona perfetta. Potevo anche svegliarmi di mattina presto e recarmi al mercato settimanale piena di gioia. Pri-ma della terapia rimanevo a letto fino a mezzogior-no perché avevo dolori ovunque e non ne volevo sapere più niente. Sono davvero fortunata. Ho rice-vuto in regalo una seconda vita.”

www.facingfabrytogether.com – Il sito propone un film commovente sui pazienti affetti da malattia di Fabry provenienti da tutto il mondo e sulle loro famiglie. È possibile guardare il film online o ordinare il DVD. (FR, EN)

www.sanofigenzyme.ch – Qui troverete informazioni comprensibili sulla malattia di Fabry e altri quadri clinici, il cui trattamento e lenimento viene promosso da Sanofi Genzyme. (D, FR)

www.fabrysuisse.ch – Sito web dell’Organizzazione svizzera dei pazienti fabrysuisse con informazioni per i pazienti affetti da malattia di Fabry, i familiari, i medici e le persone che ne sono interessate. (D)

www.airg-suisse.org – Association pour l’Information et la Recherche sur les maladies Rénales d’origine Gé-nétique, section Suisse Romande. (FR)

www.sals.ch – Sito web del gruppo svizzero di lavoro composto da medici e scienziati impegnati nella diag-nostica, la terapia e l’assistenza coordinata di pazienti con malattie metaboliche lisosomiali. (D, FR, I)

www.vml-asso.org – Vaincre les Maladies Lysosomales est une association de parents et de malades deter-mines à vaincre la maladie et trouver des réponses pour vivre au quotidien. (FR)

www.apmf-fabry.org – L’association des Patients de la Maladie de Fabry (APMF) est la première association française exclusivement dédiée aux patients de la maladie de Fabry. Elle regroupe des patients et des per-sonnes impliquées dans la maladie. (FR, EN)

www.fabrynetwork.org – The Fabry International Network mission is to be a global, independent network of Fabry Patient Organisations whose purpose is to collaborate, communicate and promote best practices to support those affected by Fabry disease. (EN)

www.orphanet.ch – Questo pagina fornisce notizie, eventi e documenti di rilevanza nazionale sulle malattie rare ei farmaci orfani. (FR, D, I, EN)

www.malattiegeneticherare.ch – Questo sito si rivolge alle persone colpite da malattie genetiche rare e ai loro familiari o, più in generale, a tutti coloro che, in modo o in un altro, sono confrontati con o si interessano a questo tema. (I)

22 23Ulteriori informazioni e link a pagine web per i pazienti affetti da malattia di Fabry e i loro familiari

„Mi dichiararono pazza” (segue)