2009, Neuropatie Periferiche Compressive

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Anno XII, N. 10, luglio 2009 Approccio farmacologico integrato al paziente con neuropatia periferica di tipo compressivo: lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpale A cura di Bruno Battiston UOS Dipartimentale di Microchirurgia, CTO, Torino Ermanno Cottini Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Torino

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Anno XII, N. 10, luglio 2009

Approccio farmacologico integrato al pazientecon neuropatia periferica di tipo compressivo:lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpale

A cura diBruno Battiston

UOS Dipartimentale di Microchirurgia,CTO, Torino

Ermanno CottiniFacoltà di Medicina e Chirurgia,Università degli Studi di Torino

Current Therapeutics

Approccio farmacologico integrato al pazientecon neuropatia periferica di tipo compressivo:lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpaleAnno XII, N. 10, luglio 2009

ISSN 2035-0236ISBN 978 88 7556 398 1

Comitato EditorialeLaura BrogelliGiuliana GerardoClaudio OliveriTiziana SattaSiobhan Ward

RedazioneRosy Bajetti

ProduzioneAtlanta BiondiLoredana BiscardiSilvia MinoraRita Sgreccia

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© 2009 Wolters Kluwer Health

Current Therapeutics. Registrazione del Tribunale di Milano n. 473 del 7 agosto 1997

Direttore responsabile: Giulio Zuanetti

Finito di stampare nel mese di luglio 2009 da GECA S.p.A. (Cesano Boscone - MI)

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Si ringrazia Grünenthal Italia per il contributo bibliografico fornito.

GRTCZZ6826

Indice

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Le neuropatie periferiche 2Classificazione, eziologia e sintomatologia 2Lombosciatalgia 2Sindrome del tunnel carpale 3

Trattamento delle neuropatie periferiche 5

Conclusioni 7

L’esperienza clinica del medico 7

Bibliografia 9

Approccio farmacologico integrato al pazientecon neuropatia periferica di tipo compressivo:lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpale

Le neuropatie perifericheLe neuropatie periferiche sono condizioni cliniche partico-larmente diffuse, la cui prevalenza complessiva è pari a cir-ca il 4%, ma cresce fino all’8% nei soggetti di età superioreai 55 anni1. Nella gestione dei pazienti sono coinvolti, in fa-si differenti dell’iter diagnostico-terapeutico, il medico di me-dicina generale (MMG) e diversi specialisti, in particolare or-topedici, diabetologi e neurologi.

Obiettivo di questa pubblicazione è presentare l’ap-proccio più corretto, in base alla letteratura e alle linee gui-da, al paziente affetto da neuropatia periferica. Saranno con-siderate in particolare due forme molto frequenti nell’ambi-to della medicina generale e dell’ortopedia: la lomboscia-talgia e la sindrome del tunnel carpale.

Classificazione, eziologia e sintomatologiaSecondo England si definisce neuropatia periferi-ca qualsiasi disturbo del sistema nervoso periferi-co. Questa definizione è generale e raggruppa con-dizioni anche molto diverse, che richiedono speci-fici approcci diagnostici e terapeutici2; pertanto, sono sta-te proposte diverse classificazioni. La più comune suddivi-de le neuropatie periferiche sulla base del diverso coinvol-gimento dei nervi periferici in: mononeuropatie, mononeu-ropatie multiple e polineuropatie2. Un’altra classificazione,clinicamente molto utile, definisce la sindrome del tunnelcarpale come una neuropatia da intrappolamento del ner-vo mediano e la lombosciatalgia come neuropatia da com-pressione delle radici nervose del nervo sciatico.

Nelle neuropatie l’interessamento delle fibre nervose èvariabile, ma in genere le fibre sensitive sono colpite perprime e quindi, nelle fasi iniziali, il paziente presenta sin-tomi quali parestesie e dolore. Solo successivamente com-paiono ipotonia, ipotrofia muscolare ed eventualmente pa-resi conseguenti al coinvolgimento delle fibre motorie. Unsintomo relativamente precoce e caratteristico è il doloreneuropatico, definito dall’International Association for theStudy of Pain (IASP) come dolore iniziato o causato da unalesione o da una disfunzione primaria del sistema nervosocentrale (dolore neuropatico centrale) o periferico (doloreneuropatico periferico). Allodinia, iperalgesia e altri segnie sintomi sensoriali sono caratteristiche peculiari del dolo-re neuropatico. L’allodinia è definita come dolore in as-senza di stimolo doloroso; una qualsiasi sensazione (tatti-le, termica o di altro tipo) diviene quindi dolorosa, per-dendo la propria qualità e specificità. L’iperalgesia è inve-ce definita come risposta aumentata a uno stimolo doloro-so. In questo caso la qualità della sensazione non viene mo-dificata, poiché lo stimolo doloroso suscita una rispostadello stesso tipo, anche se di intensità maggiore3. Altri sin-tomi caratteristici sono: parestesia (formicolio), disestesia(sensazioni anomale), ipoestesia dolorosa (dolore in sededi ridotta sensibilità).

Il dolore neuropatico è causato da eventi quali com-pressione, infiltrazione, ischemia o danno metabolico a li-vello neuronale4.

In seguito alla compressione meccanica del nervo si at-tivano processi infiammatori, immunologici e ischemici,

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Lo stress ossidativo gioca un ruolo centrale nella patogenesi delle neuro-patie periferiche. Esso determina una riduzione dell’apporto di metabolitialle cellule nervose con conseguente necrosi cellulare. Aggrava perciò l’al-terazione della conduzione nervosa e peggiora ulteriormente sintomi equalità della vita del paziente.

responsabili sia del danno alle fibre nervose sia, clinica-mente, del dolore neuropatico. È da sottolineare come lostress ossidativo abbia spesso un ruolo importante nella pa-togenesi del dolore neuropatico e degli altri sintomi delleneuropatie periferiche, essendo il risultato di un alteratomeccanismo di riduzione dell’ossigeno con conseguenteeccessiva produzione di radicali liberi. Lo stress ossidati-vo è secondario a ischemia, che determina una riduzionedell’apporto di nutrienti alle cellule nervose e una necrosidelle cellule di Schwann.

Questi processi eziopatogenetici e questa sintomatolo-gia complessa si ritrovano sia nella lombosciatalgia sia nel-la sindrome del tunnel carpale.

LombosciatalgiaLa lombosciatalgia è una forma di neuropatia periferica ca-ratterizzata da dolori a livello del rachide lombare o lombo-sacrale, che s’irradiano all’arto inferiore nel territorio delnervo sciatico5 (Figura 1).

La lombalgia può essere acuta, secondaria per esem-pio a trauma o sovraccarico, e manifestarsi sotto forma didolore nocicettivo e ben localizzato, oppure cronica, qua-si sempre accompagnata dalla componente neuropatica; intal caso si parla di lombosciatalgia. La lombosciatalgia cro-nica rappresenta, infatti, la causa più frequente di doloreneuropatico7.

Il dolore lombare è molto frequente: è stato stimato cheil 70-85% degli individui ne sia colpito nel corso della pro-pria esistenza8. La causa più frequente (97% dei casi) è dinatura meccanica; sono rare (circa il 3%) le cause non mec-caniche [tumori, infezioni, infiammazione (1%)] e quelle vi-scerali (es. a carico degli organi pelvici)9.

La lombalgia acuta è un dolore intenso e spesso im-provviso che colpisce la regione lombare, sacrale e iliaca egeneralmente dura da pochi giorni a poche settimane ed ècausata, nella maggior parte dei casi, da traumi (70% cir-ca)9. In particolare, una trazione acuta a livello lombare, cheavviene nel corso di un’attività fisica intensa o per esempiodurante un incidente stradale, può causare distorsione lega-mentosa o stiramento muscolare, che si manifestano con l’in-sorgenza spesso acuta e repentina (“colpo della strega”) deisintomi. Le altre cause sono rappresentate da patologie cro-nico-degenerative (degenerazione dei dischi, ernia del disco,osteoporosi) e, rararamente (2% dei casi), da tumori primi-tivi o metastatici, cisti, degenerazione delle radici nervose.La sintomatologia può variare da un dolore muscolare lom-bare senza gravi ripercussioni funzionali a un dolore moltointenso e invalidante, con gravi limitazioni nei movimentidella colonna e talora con impossibilità di mantenere la sta-zione eretta.

La lombalgia cronica è la causa più frequente diinvalidità lavorativa sotto i 45 anni ed è in generedefinita dal criterio temporale della persistenza oltre3 mesi (sebbene non vi sia unanimità su questa de-finizione)10. Le cause più frequenti sono quelle cro-nico-degenerative: degenerazione discale, ernia del disco,osteofitosi, frattura osteoporotica, stenosi spinale e spondi-lolistesi. Nella lombalgia cronica, la qualità della vita vienesignificativamente limitata dalla severità del dolore, dalla di-sabilità e anche da fattori psicosociali10.

Come già detto il coinvolgimento del nervo sciatico, percompressione delle radici nervose sensoriali a livello deglispazi interdiscali (prevalentemente L4-L5 o L5-S1), confi-gura il quadro clinico della lombosciatalgia. In questo caso

Approccio farmacologico integrato al paziente con neuropatia periferica di tipo compressivo: lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpale

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il dolore lombare si irradia al gluteo e all’arto inferiore, a li-vello della coscia (coinvolgimento delle radici nervose a li-vello L2/L3) oppure oltre il ginocchio, anche fino al piede(L4/L5/S1). Il dolore causato dalla compressione nervosa(dolore radicolare) viene spesso descritto come acuto, lan-cinante, relativamente ben delimitato, simile a una scossaelettrica (Tabella 1); sono presenti alterazioni della sensibi-lità quali formicolio, riduzione della sensibilità, intorpidi-mento. Un terzo dei pazienti manifesta almeno tre sintomicaratteristici del dolore neuropatico11.

I fattori che contribuiscono al rischio di sviluppare unalombosciatalgia cronica comprendono l’invecchiamento,una predisposizione genetica, le attività fisiche pesanti onon condotte secondo i principi dell’ergonomia e la guidaprolungata di veicoli6,12-15. Nella lombosciatalgia cronica,circa il 50% dei pazienti risulta libero da dolore entro unanno dall’episodio iniziale. Tuttavia, il dolore si ripresen-ta frequentemente nel lungo termine: il 60-70% dei sog-getti già affetti va incontro a recidive della sintomato-logia negli anni successivi, con una grave compromissio-ne della qualità della vita5.

Figura 1. Innervazione del nervo sciatico. Sono evidenziate leradici che fuoriescono dagli spazi discali L4-L5 e L5-S1 (parte sinistra deldisegno) e le aree di irradiazione della sintomatologia lombosciatalgica(modificata graficamente da Younger)6.

Nervo sciatico L4-L5

Nervo sciatico L5-S1Tabella 1. Lombosciatalgia. Differenze tra dolore neuropaticoda compressione delle radici nervose e dolore nocicettivo(elaborata graficamente da Govind)5

Distribuzione Caratteristiche Qualità Profondità

Doloreneuro-patico

Tutto l’artoinferiore,con intensitàmaggioreal di sottodel ginocchio

Dolorepuntorio alocalizzazionevariabile,con confinidefinibili

Pungente,lancinante

Superficialee profondo

Dolorenoci-cettivo

Localizzato Localizzazioneidentificabile,con confininonfacilmentedefinibili

Costante,similea unapressione

Profondo

La lombosciatalgia è una neuropatia periferica molto diffusa, caratterizza-ta da dolori a livello del rachide lombare e lombosacrale, che s’irradianonel territorio del nervo sciatico.

Sindrome del tunnel carpaleLa sindrome del tunnel carpale è la più comune tra le sin-dromi canalicolari, dovute cioè all’intrappolamento di unnervo periferico. Nella sindrome del tunnel carpale, il ner-vo interessato è il mediano, che viene compresso, all’in-terno del tunnel carpale, dal legamento traverso del carpoispessito16. Si tratta di una neuropatia di frequente ri-scontro; la sua prevalenza è compresa tra il 5% e il 16%

della popolazione generale17, con un rapporto femmi-ne/maschi di 3/1. Negli Stati Uniti, ogni anno circa un mi-lione di soggetti richiede un trattamento per questa sin-drome17,18.

Alcuni individui possono sviluppare più frequente-mente la sindrome del tunnel carpale. Oltre che nel sessofemminile, in particolare durante la gravidanza e il clima-terio, l’incidenza è maggiore nella mezza età. Inoltre, i ri-sultati di alcuni studi hanno suggerito che la predisposi-zione genetica e l’obesità possono rappresentare fattori dirischio, soprattutto nei pazienti giovani19,20. La sindromedel tunnel carpale è, infine, una delle patologie lavoro-cor-relate riconosciute. Un aumento dell’incidenza fino a 5 vol-te si osserva nei lavoratori che devono esercitare una for-za elevata e ripetitiva con le mani o utilizzare oggetti chedeterminano vibrazioni21.

La sindrome del tunnel carpale può essere determinatada qualunque fattore in grado di ridurre le dimensioni deltunnel stesso o aumentare le dimensioni del suo contenuto.Nel 50% dei casi, tuttavia, non è possibile individuare unacausa specifica16. Il meccanismo patogenetico della sindro-me del tunnel carpale è complesso. L’aumento della pres-sione sul nervo mediano da parte del legamento traverso, so-prattutto durante l’estensione e la flessione del polso e del-le dita, danneggia la microcircolazione locale, determinan-do la generazione di potenziali d’azione spuri, de-mielinizzazione e danno assonale16.

Il quadro clinico può essere progressivo ed è ca-ratterizzato sia da dolore di natura neuropatica siada sintomi che vanno da intorpidimento e formico-lio, fino eventualmente alla paralisi della mano col-pita16,21,22. Nella prima fase della patologia (che si

può chiamare fase algico-irritativa), il paziente lamenta for-micolio e dolore urente-pungente, di intensità variabile, matalora acuto, nel territorio di distribuzione del nervo media-no: pollice, indice, medio e parte dell’anulare. Il dolore com-pare soprattutto durante le ore notturne, a causa della stasilinfatica e circolatoria che si manifesta con l’immobilità del-la mano ed è d’intensità tale da determinare risvegli ripetu-ti del paziente21 (Figura 2).

Successivamente, la patologia può progredire e il pa-ziente lamenta dolore più intenso e anche durante le ore diur-ne. Il dolore, accompagnato da parestesie fastidiose, può ir-radiarsi a tutto l’arto superiore e alla spalla. Si verifica un ul-teriore peggioramento della qualità della vita per la difficol-tà a compiere molti movimenti e i frequenti risvegli dal son-no. Questa fase può essere denominata fase parestesico-dolorosa.

Infine, il paziente con malattia in fase avanzata può pre-sentare ipoatrofia muscolare dell’eminenza tenar della mano,con conseguenti deformazione e paralisi (fase atrofica-para-litica).

La sintomatologia dolorosa ha intensità crescente con lediverse fasi della patologia. Di conseguenza, una gestioneottimale dei sintomi risulta fondamentale per evitare il peg-gioramento della qualità della vita e la perdita di funziona-lità della mano.

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Branchedel nervomediano

Legamentotraversodel carpo

Nervo medianocompressoe infiammato

Figura 2. Sintomatologia tipica della sindrome del tunnel carpale (A) e particolare (B).

(A) (B)

La sindrome del tunnel carpale è una neuropatia periferica frequente. Èdovuta all’intrappolamento del nervo mediano nel tunnel carpale e puòportare a difficoltà di movimento, disabilità dovuta alla sintomatologia do-lorosa e, in una fase tardiva e infrequente, a paresi della mano.

SINDROME DELTUNNEL CARPALELa sindrome si manifestapiù spesso nei soggettifemminili ultraquarantenni,con disturbi dellasensibilità tipo “scossa”che colpiscono le prime3 dita (pollice, indice,medio) della mano.

Un trattamento corretto dovrebbe mirare, oltre al con-trollo del dolore neuropatico, a mantenere la funzione ner-vosa, per quanto possibile. Sebbene questa ipotesi non siasempre condivisa, lo stress ossidativo gioca un ruolo fon-damentale nella patogenesi delle neuropatie, in quantoriduce la funzionalità neuronale e il flusso ematico loca-le, limitando l’approvvigionamento di nutrienti alle cel-lule37,38. In quest’ottica potrebbe risultare utile associare altrattamento analgesico anche prodotti ad azione antiossi-dante. In questo modo si può attuare una più completa stra-tegia d’intervento, agendo anche sulle cause della patologiae potendo, così, controllare sintomi quali parestesie, intor-pidimento, formicolio e riduzione della sensibilità.

L’acido alfa-lipoico è un antiossidante endogeno in gra-do di prevenire il danno cellulare secondario allo stress os-sidativo e alla sintesi di radicali liberi, promuovendo al tem-po stesso il metabolismo cellulare38. Inoltre, l’acido alfa-li-poico favorisce la rigenerazione di altri antiossidanti endo-geni come vitamina E, vitamina C e glutatione.

L’efficacia dell’acido alfa-lipoico nella pratica clinica èstata valutata in diversi studi clinici condotti su pa-zienti affetti da differenti forme di neuropatia, comela neuropatia diabetica e la lombosciatalgia.

Nella neuropatia diabetica, l’efficacia dell’aci-do alfa-lipoico alla dose di 600 mg/die per os è sta-ta confermata sia a breve sia a lungo termine. Nellostudio ALADIN III39, i pazienti sono stati trattati per

7 mesi; la metanalisi di Zielger et al.40 ha valutato il tratta-mento per 3 settimane per via endovenosa con acido alfa-li-poico; una review dello stesso autore41 ha analizzato tutti glistudi condotti sulle neuropatie periferiche; considerando sol-tanto gli studi randomizzati in doppio cieco, la durata deltrattamento è variata da 3 settimane a 3 anni con diverse mo-dalità di somministrazione39-41. È stato inoltre dimostrato co-me la sostituzione dell’acido alfa-lipoico (600 mg/die po)con gabapentin (600-2400 mg/die) abbia determinato, nellamaggioranza dei casi (73%), il ripresentarsi di tutti i sinto-mi neuropatici (parestesie, intorpidimento, ridotta sensibili-tà e non ultimo il dolore) e la comparsa degli effetti colla-terali tipici di gabapentin42.

Un recente studio condotto in doppio cieco ha confer-mato l’utilità e la buona tollerabilità dell’acido alfa-lipoico(600 mg/die po in 31 pazienti) anche rispetto a L-acetil-carnitina (1180 mg/die po in 33 pazienti), una molecola con

Trattamento delle neuropatie perifericheLe linee guida della European Federation of NeurologicalSocieties (EFNS) e della IASP per il trattamento del doloreneuropatico hanno preso in considerazione l’utilizzo di di-verse classi di farmaci, come analgesici, antidepressivi e an-tiepilettici23,24. Per quanto riguarda i farmaci antinfiamma-tori non steroidei (FANS), esiste un consenso generale circauna loro inefficacia nella terapia del dolore moderato-gravee/o con componente neuropatica25. Negli ultimi anni, l’uti-lizzo di analgesici centrali, e in particolare di tramadolo*, èstato valutato con grande attenzione.

Diverse metanalisi e linee guida concordano sul-l’utilità e sull’efficacia degli analgesici centrali neldolore neuropatico23,24. Tali valutazioni sono con-fermate anche dalle linee guida delle più importan-ti società scientifiche internazionali, quali l’Ameri-can College of Rheumatology (ACR), l’American Pain So-ciety (APS) e la European League Against Rheumatism (EU-LAR)26.

Tramadolo è un analgesico centrale, con attività agoni-sta sui recettori µ, in grado anche di inibire il reuptake del-la noradrenalina e della serotonina24. Mediante questo du-plice meccanismo d’azione (oppioide e non oppioide) eser-cita una doppia azione antalgica e adiuvante27, con un rap-porto rischio-beneficio, nel trattamento del dolore neuropa-tico, superiore sia ai FANS sia agli oppioidi24,28.

L’efficacia di tramadolo è stata confermata da due recentimetanalisi della Cochrane Collaboration29,30 che hanno va-lutato i risultati ottenuti in studi randomizzati in doppio cie-co versus sia placebo sia altri trattamenti analgesici in pa-zienti con dolore neuropatico di diversa natura29,30. Il nume-ro di pazienti da trattare (number needed to treat) con tra-madolo per produrre un sollievo almeno del 50% è 3,531 e ri-sulta migliore se confrontato con altre molecole utilizzate inquesto contesto terapeutico [per esempio, gabapentin (NNT3,7)]31.

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esempio, la lombosciatalgia cronica). Il dolore, inizialmen-te definito grave (7,66 ± 1,6 su una scala a 11 punti, 0 = do-lore assente a 11 = dolore massimo), è divenuto lieve già alprimo controllo (3,23 ± 2,45) ed è ulteriormente diminuitoal secondo (2,26 ± 2,26; –70,5%, p < 0,05)35. La maggiorparte dei pazienti (77%) ha presentato un’elevata complian-ce al trattamento e il 75% dei soggetti valutati non ha ri-portato eventi avversi. L’evento avverso più frequentementeriportato è stato la nausea, comunque risoltasi dopo qualchegiorno. Viene sottolineato che gli eventi avversi si verifica-no generalmente all’inizio della terapia e si attenuano nelcorso del trattamento e che un’iniziale titolazione di trama-dolo ne limita ulteriormente la comparsa36.

* Tramadolo = Contramal®

Tramadolo a rilascio prolungato 100 mg bid è una formulazione efficace esicura nella terapia del dolore cronico anche con componente neuropatica.

Tramadolo è un farmaco di scelta nel trattamento del dolore nelle neuro-patie periferiche; presenta infatti efficacia e sicurezza più vantaggiose ri-spetto a quelle di altri farmaci della stessa classe e anche un minor rischiodi abuso32.

Tramadolo ha un buon profilo di tollerabilità indipen-dentemente dall’età del paziente, risultando somministrabi-le anche nelle età estreme (bambino e anziano). Non pos-siede tossicità d’organo, in particolare a livello cardio-re-spiratorio e gastroenterico, e non interferisce sull’assetto im-munitario e ormonale33,34.

Tramadolo risulta maneggevole anche perché può es-sere somministrato a diverso dosaggio ed è disponibile indifferenti formulazioni. In particolare, quella a rilascio pro-lungato è utile per il trattamento a medio-lungo termine,favorendo un controllo costante del dolore e l’adesione al-la terapia.

Un recente studio, condotto in Italia, ha dimostrato l’ef-ficacia e la sicurezza di questa formulazione, al dosaggio di100-200 mg/die, nel trattamento del dolore cronico (per

effetto analgesico e potenzialmente neuroprotettivo, in pa-zienti affetti da lombosciatalgia secondaria a ernia discale,trattati per 60 giorni38. La valutazione è stata eseguita uti-lizzando diversi punteggi, quali il Neuropathy ImpairmentScore in the Lower Limbs (NIS-LL), il Neuropathy Sym-ptoms and Change in the Lower Limbs (NSC-LL) e il TotalSymptom Score (TSS), nonché mediante elettromiografia. Altermine dello studio entrambi i trattamenti hanno determi-nato un miglioramento sia clinico sia obiettivo (elettromio-grafia) e l’effetto dell’acido alfa-lipoico sui sintomiè risultato statisticamente superiore rispetto a quel-lo di L-acetil carnitina38 (Figura 3).

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AL

*

*

*

*

20,5

21

22 21,9

21,18

22,52

21,48 21,42

22,16

21,5

22,5

0TSS NIS-LL NSC-LL

Acido alfa-lipoicoL-acetil-carnitina

*

*

*

* p < 0,05 vs L-acetil-carnitina

Ridu

zione

med

iada

lbas

ale

Figura 3. Riduzione media dal basale al termine dello studio dei punteggi Total Symptom Score (TSS), Neuropathy Impairment Score in theLower Limbs (NIS-LL) e Neuropathy Symptoms and Change in the Lower Limbs (NSC-LL), con acido alfa-lipoico o L-acetil-carnitina in pazienti affetti dalombosciatalgia (elaborata graficamente da Memeo)38.

Effettoantiossidante

Effettoantiossidante

Azione sulmetabolismo

Acido alfa-lipoico 600 mg

Vitamina B6 – piridossina 1,50 mg

Vitamina B1 – tiamina 1,05 mg

Vitamina B2 – riboflavina 1,20 mg

Vitamina B5 – acido pantotenico 4,50 mg

Effetto antiossidantePosologia: una compressa al giorno

per almeno due mesi

Composizione capsula da 820 mg

Figura 4. Attività e posologia di Leninerv600®.

L’acido alfa-lipoico 600 mg/die per 80 giorni si è di-mostrato utile anche in pazienti con sindrome del tunnel car-pale43 in una casistica italiana dove ha determinato un mi-glioramento della sintomatologia notturna e un posticipo nelricorso all’intervento chirurgico43.

L’acido alfa-lipoico è il componente principale di Le-ninerv600®, un complemento alimentare che contiene an-che vitamine del gruppo B (vitamina B1, B2, B5 e B6) [Fi-gura 4].

L’acido alfa-lipoico è il componente principale di Leninerv600®, comple-mento alimentare che contiene anche vitamine del gruppo B.

ConclusioniI pazienti con lombosciatalgia o con sindrome del tunnel car-pale lamentano spesso dolore di tipo neuropatico, limitazio-ne delle attività quotidiane e una marcata riduzione dellaqualità della vita.

Un approccio terapeutico corretto e completo dovrebbeconsiderare sia un supporto, per quanto possibile, alla fun-zionalità del nervo periferico sia un controllo della sinto-matologia. Il primo può essere ottenuto sul piano farmaco-logico contrastando gli eventi eziopatogenetici che conse-guono alla compressione nervosa e alla conseguente ische-mia. Questo può essere ottenuto, per esempio, conacido alfa-lipoico somministrato a dosaggi opportu-ni (600 mg/die po) per periodi prolungati. Per quan-to riguarda i sintomi, le neuropatie periferiche pre-sentano un dolore relativamente difficile da trattaree caratterizzato dalla presenza di allodinia, iperalge-

sia e parestesie, che sono mal sopportate dal paziente e chedevono essere controllate.

I risultati clinici indicano come tramadolo, nella sua for-mulazione a rilascio prolungato, possa ridurre efficacemen-te la sintomatologia dolorosa, risultando al tempo stesso as-sociato a un indice terapeutico più vantaggioso rispetto adaltri analgesici centrali32,35.

Tale approccio trova riscontro anche nella recente let-teratura internazionale: la gestione di questi pazienti me-diante una pluralità d’interventi determina miglioramentisignificativamente più marcati dei sintomi rispetto all’ap-proccio del singolo medico44.

Approccio farmacologico integrato al paziente con neuropatia periferica di tipo compressivo: lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpale

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Lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpale peggiorano notevolmentela qualità di vita del paziente. Un approccio terapeutico “integrato”, ba-sato sull’associazione di tramadolo e Leninerv600®, permette di trattare lecause e i sintomi, determinando un miglioramento della qualità della vi-ta del paziente.

Quanto riportato in letteratura e derivante da studi clinici puòtalora trovare difficile applicazione nella pratica clinica am-bulatoriale sia per variabilità delle condizioni cliniche sia peraspetti organizzativi e tempi disponibili.

Si è quindi voluto completare l’aggiornamento scienti-fico con il concreto supporto di due clinici quotidianamen-te impegnati nella gestione dei pazienti con lombosciatalgiao sindrome del tunnel carpale.

Domanda (D): Quando e perché sospetta una lomboscia-talgia cronica in un suo paziente?

MMG: Sospetto una lombosciatalgia quando il paziente la-menta dolore alla schiena irradiato agli arti inferiori. Perprima cosa indago l’intensità di dolore, il suo andamento ei fattori scatenanti come particolari movimenti o posizioni(allacciare le scarpe, lunghi percorsi in auto). L’osservazio-ne del paziente durante la visita è sempre importante; peresempio, il paziente spesso ha un’andatura asimmetrica, sisiede con fatica e può assumere una postura antalgica.

D: Qual è il “paziente tipo” affetto da lombosciatalgia cro-nica che giunge all’attenzione dell’ortopedico?

ORTOPEDICO: Di solito vedo pazienti inviati dal MMGe nella gran parte dei casi è già stata posta diagnosi. Si trat-ta di pazienti relativamente complessi, perché difficili datrattare o perché necessitano di valutazione chirurgica.Molti di loro sono già in terapia, anche se non sempre so-no trattati in modo adeguato perché ancora oggi vi è un ec-cessivo ricorso ai FANS (anche in assenza di un processoflogistico in atto) o sono prescritti trattamenti insufficien-ti rispetto alla gravità del dolore riferita dal paziente. In-fatti, il solo paracetamolo, anche a dosaggio pieno, spesso

risulta insufficiente. L’esame obiettivo e il dialogo con ilpaziente sono fondamentali. L’ortopedico non dovrebbetrascurare anche la valutazione della funzionalità nervosa.La diagnosi clinica deve comunque essere confermata daopportune indagini strumentali, principalmente di tipo ra-diologico, quali la tomografia computerizzata o la riso-nanza magnetica.

D: Quanto è importante il dolore nel paziente con lombo-sciatalgia o sindrome del tunnel carpale?

ORTOPEDICO: Sappiamo che i pazienti affetti da lombo-sciatalgia o sindrome del tunnel carpale presentano spessoun dolore con forte componente neuropatica. Questo tipodi dolore è, però, relativamente difficile da trattare. Fin dal-la prima visita, è importante valutare non solo intensità deldolore, modalità di esordio, sede e andamento temporale,ma anche impatto sulle attività quotidiane e sulla qualitàdi vita. L’intensità del dolore può essere facilmente e rapi-damente misurata mediante scale ad hoc. Per esempio, nelnostro ambulatorio utilizziamo preferibilmente quella di ti-po analogico-visivo (visual analogue scale, VAS), ma so-no disponibili anche altri tipi di scale, altrettanto pratiche,come la scala verbale (verbal rating scale, VRS) o la nu-merica (numerical rating scale, NRS).

D: Che cosa fa sospettare che un paziente sia affetto da sin-drome del tunnel carpale?

MMG: Il paziente tipicamente riferisce di essere svegliatoda formicolio e dolore nell’area di distribuzione del nervomediano (pollice, indice, medio e parte dell’anulare) o tal-volta in tutta la mano. In particolare, il manifestarsi di que-ste sensazioni nelle ore notturne è da considerarsi il sinto-

L’esperienza clinica del medico

mo che identifica questa sindrome. Il paziente spesso de-scrive di muovere rapidamente la mano (segno dello scuoti-mento di Flick) per ridurre i sintomi. Tipicamente, il dolorecolpisce I, II e III dito (almeno due di queste dita) e il pol-so, con irradiazione prossimale, senza sintomi al dorso e alpalmo della mano, ma sono possibili variazioni di questoquadro (es. può essere colpito un solo dito). Di solito il pa-ziente riferisce un dolore intenso, che definisce come “bru-ciore”, ma anche intorpidimento, formicolio e riduzione del-la sensibilità nell’area interessata.

D: Come, invece, l’ortopedico pone diagnosi di sindrome deltunnel carpale?

ORTOPEDICO: Quando un paziente adulto lamenta for-micolii e intorpidimento a livello della mano, la diagnosidifferenziale dovrebbe sempre includere la sindrome deltunnel carpale. Anche le caratteristiche del dolore posso-no essere utili per indirizzare la diagnosi; il dolore dellasindrome del tunnel carpale, tipicamente neuropatico, è in-tenso, di tipo urente ed è associato agli altri sintomi loca-li già descritti dal collega: formicolio, intorpidimento,ipoestesia. Tuttavia, si devono escludere lesioni sia più

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estese sia più prossimali del sistema nervoso periferico. Inparticolare, se le alterazioni della sensibilità interessanotutta la mano e si associano a rigidità del collo, è possibi-le ipotizzare una cervicobrachialgia. La diagnosi della sin-drome del tunnel carpale è principalmente clinica, anchese alcuni esami strumentali possono risultare utili. Va in-dagata la presenza di patologie concomitanti: diabete, ti-reopatia, obesità, discopatia cervicale, tenosinovite, artritereumatoide, nefropatia in fase terminale. Deve essere va-lutata l’attività lavorativa, perché lavori ripetitivi che ri-chiedono molta forza e movimenti estremi del polso, spe-cie in ambienti freddi, possono associarsi a sindrome deltunnel carpale. Durante l’esame obiettivo è possibile ef-fettuare alcuni test volti a misurare la forza muscolare e lasensibilità nel territorio del mediano, oppure a provocare isintomi (Tabella 2). Tra gli esami strumentali, l’elettro-miografia (EMG) è il più importante, poiché aiuta a porrela diagnosi. L’EMG permette di valutare la velocità di con-duzione nervosa e l’attività elettrica muscolare, entrambeassociate a danno nervoso. Nell’ecografia, invece, il para-metro più utile è rappresentato dalla misurazione dell’areatrasversale del nervo mediano all’entrata e all’uscita deltunnel carpale, perché predittivo degli esiti di un eventua-le intervento chirurgico.

Tabella 2. Test di valutazione della forza, della sensibilità e di provocazione del dolore nell’approccio al paziente con sospettasindrome del tunnel carpale (elaborata graficamente da Bland, Aroori)16,21

Forza muscolare

Abduzione del pollice Il paziente deve alzare il pollice, perpendicolare al palmo, mentre viene applicata una pressione verso ilbasso sulla falange distale

Ipoatrofia muscolare del tenar Facilmente osservabile, soprattutto in fase avanzata della patologia

Sensibilità

Sensibilità al tocco leggero Vengono toccate le dita del paziente affette e non affette dalla sindrome e si valutano eventualidifferenze

Test alla puntura di spillo Ipoalgesia nel territorio di distribuzione del mediano

Test di sensibilità vibratoria Ridotta sensibilità in seguito a vibrazione

Provocazione dei sintomi

Test di Tinel Percussione con un martelletto del nervo mediano a livello del polso, in direzione distale. È positivo sesuscita parestesia nelle dita innervate dal nervo mediano (pollice, indice, medio, parte dell’anulare)

Test di Phalen Flessione del polso, prolungata per un minuto, mantenendo l’avambraccio verticale. È positivo quandoentro 60 secondi compaiono parestesie nel territorio del nervo mediano

Test di compressione del mediano Compressione del nervo mediano all’entrata nel tunnel carpale per 30 secondi. È positivo quandocompaiono parestesie

Test del pugno Mantenimento del pugno per un minuto. È positivo quando compaiono parestesie

Test del manicotto Gonfiaggio dello sfigmomanometro a una pressione superiore a quella sistolica, per 40 secondi.È positivo quando compaiono parestesie

D: Qual è l’approccio terapeutico del MMG al paziente af-fetto da lombosciatalgia cronica? Quali gli schemi di trat-tamento più indicati?

MMG: Il paziente affetto da lombosciatalgia richiede, nellamaggior parte dei casi, la somministrazione di una terapiafarmacologica in grado di controllare in primo luogo il do-lore, ma senza trascurare gli altri sintomi. Dal momento chesi tratta di un dolore con componente neuropatica non sonoindicati né i FANS né il solo paracetamolo; pertanto, secondol’intensità del dolore mi oriento verso paracetamolo/trama-dolo nei casi di dolore lieve, per intenderci con VAS non su-periore a 5, e verso tramadolo nei casi di dolore lieve-mo-derato. Nel caso dell’associazione paracetamolo/tramadolo,risulta in genere efficace una dose di 3 cpr al giorno, men-tre per tramadolo preferisco iniziare con dosi relativamentebasse per ottenere un primo risultato analgesico e limitareeventuali effetti collaterali che possono insorgere a inizio te-rapia (nausea/vomito o sonnolenza). Per pazienti più sensi-bili, comincio il trattamento con tramadolo gocce e procedosolitamente seguendo questa titolazione:

• primo giorno, 10 gocce di tramadolo la sera prima diandare a letto;

• secondo giorno, 10 gocce di tramadolo al mattino e 10gocce alla sera;

• terzo giorno, 20 gocce di tramadolo mattina e sera (even-tualmente quarto giorno 20 gocce di tramadolo tre vol-te al giorno);

• dal quarto/quinto giorno passo alla formulazione di tra-madolo 100 mg compresse a rilascio prolungato e con-siglio una compressa due volte al giorno.

La formulazione di tramadolo 100 mg compresse a rilascioprolungato è quella che, meglio di tutte, secondo la mia espe-rienza, riesce a controllare situazioni di dolore cronico, garan-tendo una buona copertura del dolore e una buona complian-ce. Posso così mantenere il paziente in trattamento per diver-si mesi senza necessità di adeguamenti posologici. Nei casi incui prevalgano altri sintomi come intorpidimento e parestesie,ritengo vantaggiosa l’associazione fra tramadolo e comple-menti a base di acido alfa-lipoico e vitamine del grup-po B, come Leninerv600®, che possono avere un’azio-ne neurotrofica e quindi concorrere a migliorare la sin-tomatologia. Il paziente spesso accetta bene questo ti-po di terapia perché ha un “razionale curativo”, è sem-plice e facile da seguire per chi lavora.

D: E qual è, invece, l’approccio terapeutico dell’ortopedi-co al paziente affetto da lombosciatalgia cronica?

ORTOPEDICO: Secondo la mia esperienza, tramadolo è unfarmaco maneggevole e ideale anche nei pazienti anziani,che sono spesso politrattati. Nei casi con condizione clinicapiù complessa, magari in attesa d’intervento chirurgico o condolore più intenso, utilizzo talora tramadolo a dosaggi piùelevati, anche 300-400 mg/die, associato eventualmente adaltri trattamenti, quali i corticosteroidi.

D: E per quanto riguarda la sindrome del tunnel carpale?

MMG: Nella sindrome del tunnel carpale è particolarmenteimportante intervenire precocemente e rallentare la progres-sione della patologia, che condiziona negativamente la qua-lità della vita, prima di inviare il paziente allo specialista or-topedico. Spesso il paziente, soprattutto nelle fasi iniziali,non accetta di buon grado l’intervento e quindi può essereutile Leninerv600®, solitamente una compressa al giorno peralmeno due mesi, ripetendo ciclicamente in caso di buoni ri-sultati.

D: Quando l’ortopedico decide di intervenire chirurgica-mente in un paziente con sindrome del tunnel carpale?

ORTOPEDICO: Ovviamente prima che si sia instaurato undanno al nervo mediano e che il paziente sia limitato nelle sueattività o abbia una rilevante sintomatologia notturna tale daridurre in modo consistente il riposo e il sonno. Oltre alla te-rapia antiflogistica con corticosteroidi (che applico in fase acu-ta), l’associazione fra tramadolo e Leninerv600® può rappre-sentare una strategia d’intervento utile nei pazienti affetti daneuropatie compressive soprattutto nelle fasi iniziali. Per ilchirurgo è sempre importante che il paziente giunga all’inter-vento nelle condizioni migliori e in questo senso controllo deldolore e mantenimento della funzione nervosa sono fonda-mentali per il decorso postoperatorio. Nel caso in cui l’inter-vento sia necessario, l’utilizzo di Leninerv600® nel postope-ratorio permette, nella mia esperienza, una migliore e più ra-pida ripresa del nervo.

Approccio farmacologico integrato al paziente con neuropatia periferica di tipo compressivo: lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpale

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Bibliografia

L’associazione di tramadolo e Leninerv600® può rappresentare una strate-gia terapeutica di particolare efficacia nel trattamento delle neuropatie pe-riferiche, garantendo il controllo del dolore, l’azione mirata sulle cause del-la patologia, attraverso l’attività antiossidante, e migliorando la sintoma-tologia e la qualità della vita del paziente.

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALECONTRAMAL 50 mg capsule rigide - CONTRAMAL 100 mg/ml gocce orali soluzione - CONTRAMAL 100 mgcompresse a rilascio prolungato - CONTRAMAL 50 mg/ml soluzione iniettabile - CONTRAMAL 100 mg/2 mlsoluzione iniettabile.2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVACONTRAMAL 50 mg caspule rigide 1 capsula contiene: principio attivo: tramadolo cloridrato 50 mg. CONTRAMAL 100 mg/ml gocce orali soluzione 1 ml di soluzione con contagocce contiene: principio attivo:tramadolo cloridrato 100 mg. eccipienti: saccarosio (il flacone da 10 ml è fornito di contagocce: 1 goccia corrisponde a 2,5 mg di tramadolo). CONTRAMAL 100 mg compresse a rilascio prolungato 1compressa contiene: principio attivo: tramadolo cloridrato 100 mg. eccipienti: lattosio. CONTRAMAL 50 mg/mlsoluzione iniettabile 1 fiala da 1 ml contiene: principio attivo: tramadolo cloridrato 50 mg.CONTRAMAL 100 mg/2 ml soluzione iniettabile 1 fiala da 2 ml contiene: principio attivo: tramadolocloridrato 100 mg. Per la lista completa degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.3. FORMA FARMACEUTICAUso orale: capsule rigide, gocce orali soluzione, compresse a rilascio prolungato: compresse di colorebianco con impresso il logo T1.Uso iniettabile: soluzione iniettabile.4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche Stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa e di media egrave intensità, come pur in dolori indotti da interventi diagnostici e chirurgici.4.2 Posologia e modo di somministrazione La posologia deve essere adattata all’intensitàdel dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. Salvo diversa prescrizione, Contramal deve essere somministrato come segue:Adulti ed adolescenti oltre i 12 anni:Contramal 50 mg capsule rigide, 100 mg/ml gocce orali soluzione, 50 mg/1 ml e 100 mg/2 mlsoluzione iniettabile: 50-100 mg di tramadolo cloridrato ogni 4-6 ore.Contramal 100 mg compresse a rilascio prolungato:La dose abituale iniziale è di 100 mg due volte al giorno, mattina e sera: se il sollievo dal dolore èinsufficiente la dose può essere aumentata fino a 200 mg due volte al giorno.In generale bisogna selezionare la dose minima efficace. La dose giornaliera non deve superare i 400mg di tramadolo, tranne in speciali condizioni cliniche.Bambini con età superiore ad 1 annoSoluzione iniettabile e gocce orali soluzione: la dose singola è di 1-2 mg/kg di peso corporeo.A causa dell’alto dosaggio, le capsule rigide e le compresse a rilascio prolungato non sono adatte abambini di età inferiore a 12 anni.Pazienti anzianiDi solito non è necessario adattare la dose nelle persone anziane (fino a 75 anni) che non presentinoinsufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nelle persone anziane oltre i 75 anni, l’elimina-zione del farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deveessere aumentato secondo le esigenze del paziente.Insufficienza renale/dialisi ed insufficienza epaticaNei pazienti con grave insufficienza renale e/o epatica l’eliminazione di tramadolo è ritardata. In questipazienti occorre valutare un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle neces-sità del paziente. Contramal compresse a rilascio prolungato non sono raccomandabili in queste condizioni.Modo di somministrazione Le capsule rigide e le compresse a rilascio prolungato devono esseredeglutite intere, non divise o masticate, con una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente daipasti. Le gocce devono essere assunte con un po’ di liquido o di zucchero, indipendentemente dai pasti.La soluzione iniettabile, deve essere iniettata lentamente o infusa diluita nelle soluzioni per infusione.Durata della terapia Tramadolo non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamentenecessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungotermine, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporanea-mente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.4.3 Controindicazioni Contramal è controindicato- nell’ipersensibilità verso il tramadolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).- nell’intossicazione acuta da alcool, ipnotici, analgesici, oppioidi o psicofarmaci.- nei pazienti in terapia con MAO-inibitori o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5).- nei pazienti con epilessia non adeguatamente controllata dal trattamento.- nell’utilizzo come terapia di disassuefazione da droghe.4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Tramadolo deve essere usato solamentecon particolare cautela nei pazienti con dipendenza dagli oppiacei, in caso di traumi cranici, shock,disturbi della coscienza di origine dubbia, disturbi del centro respiratorio o della funzionalità respirato-ria, aumentata pressione intracranica.Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei.Sono state segnalate convulsioni nei pazienti trattati con tramadolo alle dosi raccomandate. Il rischiodi convulsioni può aumentare quando le dosi di tramadolo superano la posologia massima giornalieraraccomandata (400 mg). Tramadolo, inoltre, può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in trat-tamento con altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con epilessia o a rischio di attacchi convulsivi devono essere trattati con tramadolo solo quan-do le condizioni cliniche lo impongono.Tramadolo ha un basso potenziale di dipendenza. In caso di terapie a lungo termine, possono svilupparsitolleranza, dipendenza psichica e fisica. Nei pazienti con tendenza all’abuso di medicamenti o alla farma-co-dipendenza, Contramal può essere somministrato solo per brevi periodi, sotto stretto controllo medico.Tramadolo non è adatto all’impiego come trattamento sostitutivo nei soggetti tossicodipendenti. Sebbenesia un agonista oppioide, tramadolo non è in grado di sopprimere i sintomi di astinenza da morfina.Contramal gocce orali soluzione contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intol-

leranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficineza di sucrasi isomaltasi,non devono assumere questo medicinale. Contramal compresse a rilascio prolungato contiene lattosio.I pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp-lattasi o malas-sorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Tramadolo non deveessere associato ad inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti trattati con MAO-inibitorinei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni alivello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare a rischio di vita peril paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO-inibitori e Contramal.La somministrazione concomitante di Tramadolo con altri farmaci depressori del sistema nervoso cen-trale, compresi gli alcolici, può potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8).I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione con-comitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamenterilevanti. La somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) puòdiminuire l’effetto analgesico e ridurre la durata di azione del tramadolo. L’associazione di tramadolo con agonisti/antagonisti (per esempio buprenorfina, nalbufina, pentazoci-na) non è consigliabile, perché l’effetto analgesico di un agonista puro può essere teoricamente ridot-to in tali circostanze. Tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettividella ricaptazione della serotonina, dei farmaci antidepressivi triciclici, antipsicotici e di altri farmaci cheabbassano la soglia convulsivante. Sono stati riferiti casi isolati di sindrome serotoninergica in rapportotemporale con l’uso terapeutico di tramadolo in associazione con altri farmaci serotoninergici quali gliinibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs) o con MAO inibitori. Segni di sindrome serotoninergica possono essere per esempio confusione, agitazione, febbre, sudo-razione, atassia, iperreflessia, mioclono e diarrea. La sospensione dei farmaci serotoninergici determi-na generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento farmacologico dipende da tipo e gravità dei sintomi. Deve essere usata cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati cumarinici(warfarin) data la segnalazione di incremento dell’INR ed ecchimosi in alcuni pazienti. Altri farmaci, noticome inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo del trama-dolo (N demetilazione), e probabilmente anche del metabolita attivo O-demetilato. La rilevanza clinica diquesta interazione non è stata ancora definitivamente studiata (vedere paragrafo 4.8). In un limitatonumero di studi la somministrazione pre e post-intervento dell’antiemetico ondansetron, antagonista 5-HT3, ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore post-intervento.4.6 Gravidanza ed allattamento Studi sugli animali hanno rivelato che il tramadolo a dosi moltoelevate produce effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale. Nonsono stati osservati effetti teratogeni. Tramadolo passa la barriera placentare. Non si hanno ancora dati sufficienti sulla sicurezza di tramadolo durante la gravidanza, pertantoTramadolo non deve essere usato in tale situazione. Tramadolo, somministrato prima o durante il parto, non modifica la contrattilità uterina. Nei neonati puòcausare delle modifiche della frequenza respiratoria di solito clinicamente non rilevanti. L’uso cronicodurante la gravidanza può portare ad una sindrome di astinenza neonatale.Durante l’allattamento circa lo 0,1% della dose di tramadolo somministrata alla madre passa nel latte.Pertanto l’uso non è raccomandato nelle donne che allattano. Di solito, se la terapia consiste nella som-ministrazione di una sola dose di tramadolo, non è necessario interrompere l’allattamento al seno.4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Tramadolo, anchese preso conformemente alle istruzioni, può causare effetti come sonnolenza o vertigini e di conseguen-za pregiudicare le reazioni di chi guida e aziona macchine. Ciò vale specialmente in caso di associazione con alcool o con altre sostanze psicotrope.4.8 Effetti indesiderati Molto comune (>10): Gli eventi avversi riportati più frequentemente sononausea e vertigini, comparse entrambe in oltre il 10% dei pazienti.Patologie cardiovascolariNon comuni (> 1/1000 < 1/100): a carico della regolazione cardiovascolare (ipotensione posturaleo collasso cardiocircolatorio, palpitazioni, tachicardia). Questi effetti collaterali possono verificarsisoprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico.Rari (> 1/10000, < 1/1000): bradicardia, aumento della pressione arteriosa.Patologie del sistema nervosoMolto comuni (> 1/10): vertigini.Comuni (> 1/100, < 1/10): cefalea, sonnolenza.Rari (> 1/10000 < 1/1000): depressione respiratoria, sincope, convulsioni epilettiformi, contrazionimuscolari involontarie, incoordinazione motoria, modificazione dell’appetito, parestesie, tremore.Se sono state nettamente superate le dosi raccomandate e se sono state somministrate contempora-neamente altre sostanze ad azione depressiva centrale (vedere paragrafo 4.5), può comparire depres-sione respiratoria. Convulsioni epilettiformi si presentano soprattutto dopo somministrazione di dosi ele-vate di tramadolo od in seguito a terapia concomitante con farmaci che possono abbassare la sogliaepilettogena (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).Disturbi psichiatriciRari (> 1/10000, < 1/1000): allucinazioni, confusione, disturbi del sonno, ansia ed incubi. Gli effetti indesiderati psichiatrici che possono comparire a seguito della somministrazione di Contramal pos-sono variare nel singolo individuo per tipo e gravità (in relazione a personalità e durata del trattamento).Essi comprendono modifiche dell’umore (generalmente euforia, occasionalmente disforia), modifiche del-l’attività (generalmente riduzione, occasionalmente aumento) e modifiche delle capacità cognitive e senso-riali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione). Può comparire dipendenza.Patologie dell’occhioRari (> 1/10000, < 1/1000): visione confusa.RI

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tramadolo

Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheRari (> 1/10000, < 1/1000): dispnea. È stato osservato peggioramento dell’asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale.Patologie gastrointestinaliMolto comuni (> 1/10): nausea.Comuni (> 1/100, < 1/10): vomito, stipsi, secchezza delle fauci.Non comuni (> 1/1000, < 1/100): conati di vomito, irritazione gastrointestinale (senso di tensionegastrica, gonfiore, diarrea).Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoComuni (> 1/100, < 1/10): sudorazione.Non comuni (> 1/1000, < 1/100): reazioni cutanee (per esempio prurito, eruzioni, orticaria).Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivoRari (>1/10000, < 1/1000): debolezza muscolare.Patologie epatobiliariIn pochi casi isolati è stato osservato un incremento dei valori degli enzimi epatici in rapporto tempo-rale con l’uso terapeutico di tramadolo.Patologie renali e urinarieRari (> 1/10000, < 1/1000): disturbi della minzione (difficoltà ad emettere le urine, disuria e riten-zione urinaria).Disturbi dell’organismo in generaleComuni (> 1/100, < 1/10) senso di fatica.Rari (> 1/10000, < 1/1000): anafilassi e reazioni allergiche (per esempio dispnea, broncospasmo,sibili, edema angioneurotico); sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, pos-sono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomigastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente dopo sospensione del tramadolo sono: attac-chi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC.4.9 Sovradosaggio Sintomi: sostanzialmente, nelle intossicazioni con il tramadolo è da prevedereuna sintomatologia simile a quella osservata con altri analgesici ad azione centrale (oppiacei). Essa comprende, in particolare, miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, disturbi della coscienza finoal coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio.Trattamento: valgono le misure generali d’emergenza: mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione),supportare la funzione cardiaca e respiratoria a seconda della sintomatologia. Effettuare lo svuotamen-to gastrico provocando il vomito (se il paziente è cosciente) o mediante lavanda gastrica. In caso didepressione respiratoria l’antidoto è il naloxone. Negli esperimenti su animali, il naloxone non ha avutoeffetto sulle convulsioni; in questi casi somministrare diazepam per via endovenosa.Il tramadolo viene eliminato solo in piccola parte con l’emodialisi o l’emofiltrazione, quindi l’emodialisi ol’emofiltrazione da sole non sono i trattamenti adatti per l’intossicazione acuta da tramadolo.5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: analgesici oppiodi.Codice ATC: N02AX02. Tramadolo è un analgesico oppiaceo ad azione centrale. È un agonista puronon selettivo dei recettori µ, δ, e κ degli oppiacei con maggior affinità per i recettori µ. Altri mecca-nismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l’inibizione della ricaptazione neuronale dellanoradrenalina e l’aumento del rilascio di serotonina. Il tramadolo ha un effetto antitussivo.Diversamente da morfina, tramadolo non ha effetti depressivi sulla respirazione quando somministratonell’intervallo di dosi analgesiche. Parimenti non influisce sulla motilità gastrointestinale. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere di lieve entità. La potenza di tramadolo è com-presa da 1/10 a 1/6 rispetto a quella della morfina.5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione intramuscolare, nell’uomo, tramadoloviene assorbito rapidamente e completamente: il picco plasmatico viene raggiunto dopo 45 minuti e labiodispnibilità è di circa il 100%. Nell’uomo circa il 90% del tramadolo viene assorbito dopo somministra-zione orale (Contramal capsule rigide); l’emivita di assorbimento è di 0,38 ± 0,18 h.Il confronto fra le aree sotto la curva delle concentrazioni sieriche di tramadolo (AUC) dopo somministra-zione orale e endovena, dimostra una biodisponibilità di 68 ± 13% di Contramal capsule rigide. In con-fronto ad altri analgesici oppiacei, la biodisponibilità assoluta di Contramal capsule rigide è molto elevata.Il picco plasmatico viene raggiunto entro 2 ore, dopo somministrazione di Contramal capsule rigide. Doposomministrazione di Contramal compresse a rilascio prolungato 100 mg, la concentrazione di picco pla-smatico Cmax = 141 ± 40 ng/ml viene raggiunta dopo 4,9 h; dopo somministrazione di Contramalcompresse a rilascio prolungato 200 mg, la Cmax 260 ± 62 ng/ml, viene raggiunta dopo 4.8 h.La farmacocinetica di Contramal gocce orali non differisce significativamente da quella di Contramal cap-sule rigide per quanto riguarda la biodisponibilità misurata con l’AUC. Il tempo di raggiungimento delCmax è di 1 ora per Contramal gocce orali e 2,2 ore per Contramal capsule rigide, riflettendo il rapidoassorbimento delle forme orali liquide. Tramadolo possiede un’elevata affinità per i tessuti(V d,β= 203 ± 40 l.). Il legame alle proteine plasmatiche è circa del 20%. Tramadolo oltrepassa labarriera emato-encefalica e quella placentare. Quantità molto piccole della sostanza e del suoO–demetil–derivato si trovano nel latte materno (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose sommini-strata). L’inibizione di uno o di entrambi i tipi degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotra-sformazione di tramadolo può alterare la concentrazione plasmatica di tramadolo o del suo metaboli-ta attivo. Finora, non sono state riportate interazioni clinicamente rilevanti. L’eliminazione del trama-dolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale. L’escrezione urinaria cumulati-va è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. L’emivita di eliminazione t 1/2,β è dicirca 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. Nei pazienti oltre i 75 anni, essa puòaumentare di un fattore approssimativamente pari a 1,4.Nei pazienti affetti da cirrosi epatica sono state determinate emivite di eliminazione di 13,3 ± 4,9 h(tramadolo) e 18,5 ± 9,4 h (O-demetiltramadolo), valore massimo rispettivamente di 22,3 h e 36 h.Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min) i valori furono di11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h, valore massimo rispettivamente di 19,5 e 43,2 h.Nell’uomo il tramadolo è metabolizzato essenzialmente tramite demetilazione in N e in O e coniuga-

zione dei prodotti della demetilazione in O con l’acido glucuronico. Solo l’O-demetiltramadolo è farma-cologicamente attivo. Per gli altri metaboliti, dal punto di vista quantitativo, vi sono notevoli differen-ze interindividuali. Nell’urina sono stati finora trovati 11 metaboliti. La sperimentazione sugli animali ha mostrato che l’O-demetiltramadolo ha una potenza 2-4 volte supe-riore a quella della sostanza madre. La sua emivita t 1/2, β (in 6 volontari sani) è di 7,9 h (da 5,4 a9,6 h) e approssimativamente uguale a quella del tramadolo.Nell’intervallo delle dosi terapeutiche il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare.La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dose-dipendente, tuttavia con notevolivariazioni da caso a caso. Di solito è efficace una concentrazione serica di 100-300 ng/ml.5.3 Dati preclinci di sicurezza Dopo somministrazioni orali e parenterali ripetute di tramadoloper 6–26 settimane a ratti e cani e dopo somministrazioni orali a cani per 12 mesi, non sono eviden-ziate modificazioni, imputabili al farmaco, degli esami ematologici, di chimica clinica ed istologici.Solo con dosi elevate, notevolmente superiori alle dosi terapeutiche, si sono manifestati dei sintomi acarico del sistema nervoso centrale: agitazione, salivazione, convulsioni e riduzione dell’incrementoponderale. Ratti e cani hanno tollerato, rispettivamente, dosi orali di 20 mg/Kg e 10 mg/Kg di pesocorporeo e cani dosi rettali di 20 mg/Kg di peso corporeo, senza alcuna reazione.Nei ratti, dosi di tramadolo a partire da 50 mg/Kg/giorno hanno provocato effetti tossici nelle femmi-ne gravide ed un aumento della mortalità neonatale. Nella prole si sono manifestati ritardi della crescita quali alterazioni dell’ossificazione e di apertura ritar-data della vagina e degli occhi. La fertilità dei maschi non ha subito alcuna alterazione. Nelle femmine, dopo somministrazione di dosi elevate (a partire da 50 mg/Kg/giorno) si è constata-ta una minor percentuale di gravidanze. Nei conigli, a partire da 125 mg/Kg si sono manifestati effet-ti tossici nelle femmine gravide ed anomalie dello scheletro nella prole. In alcuni test in vitro sono stati evidenziati effetti mutageni. Le ricerche in vivo non hanno rilevato effettidi questo tipo. In base alle conoscenze attualmente disponibili il tramadolo si può classificare comesostanza non mutagena.Studi relativi al potenziale cancerogeno del tramadolo cloridrato sono stati effettuati su ratti e topi.Lo studio sui ratti non ha evidenziato alcun aumento dell’incidenza di tumori imputabile al farmaco. Nello studio sui topi sono stati constatati un’aumentata incidenza di adenomi delle cellule epatiche inanimali di sesso maschile (aumento non significativo, dose-dipendente, a partire da 15 mg/Kg) ed unaumento dei tumori polmonari in animali di sesso femminile in tutti i gruppi di dosi (significativo, manon dose-dipendente).6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Elenco degli eccipientiCapsule rigide: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido, magnesio stearato, silice colloidale,gelatina, titanio biossido, ossido di ferro giallo, indigotina.Gocce orali soluzione: saccarosio, glicole propilenico, glicerolo, sodio ciclamato, sodio saccarinato,potassio sorbato, macrogolglicerolo idrossistearato, essenza menta, aroma anice, acqua depurata.Compresse a rilascio prolungato:talco, silice precipitata, polietilenglicole 6000, titanio biossido, glicole propilenico, cellulosa microcristal-lina, metilidrossipropilcellulosa, magnesio stearato, lattosio monoidrato. Soluzione iniettabile: sodioacetato, acqua per preparazioni iniettabili.6.2 Incompatibilità La soluzione iniettabile è incompatibile (non miscelabile) con soluzioni inietta-bili di diclofenac, piroxicam, indometacina, fenilbutazone, diazepam, flunitrazepam, nitroglicerina.6.3 Periodo di validità Capsule rigide, fiale, compresse a rilascio prolungato: 5 anni.Gocce orali soluzione: 4 anni.6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Nessuna particolare condizione di conservazione.6.5 Natura e contenuto del contenitoreCapsule rigide: blister costituiti da PVC bianco/Alluminio

20 capsule rigide da 50 mg - 4,62 € (SSN - RNR)Gocce orali soluzione: flacone di vetro ambrato con contagocce in politene e tappo con chiusura

di sicurezza da 10 ml di soluzione 100 mg/ml - 4,62 € (SSN-RNR)Compresse a rilascio prolungato: blister costituiti da PVC PVDC/Alluminio 20 compresse a rilascio

prolungato da 100 mg - 8,49 € (SSN-RNR)Soluzione iniettabile: fiale in vetro neutro incolore tipo I con incisa prerottura

5 fiale 50 mg/1 ml - 3,30 € (SSN - RNR)5 fiale 100 mg/2 ml - 5,22 € (SSN - RNR)

6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Istruzioni per l'apertura di Contramal gocceorali soluzione Il flacone ha una chiusura di sicurezza che lo protegge da manipolazioni di bambini. Per aprire: premere sul tappo e girarlo. Per far uscire le gocce bisogna tenere il flacone in posizione verticale con apertura in basso (il flacone da10 ml è fornito di contagocce: 1 goccia corrisponde a 2.5 mg).Dopo l'uso chiudere il flacone con il tappo che deve essere girato fino a chiusura ermetica.Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitàalla normativa locale vigente.7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOProdotti FORMENTI S.r.l. - Via R. Koch 1/2, - Milano8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOContramal 50 mg capsule rigide, 20 capsule rigide - A.I.C. n. 028853012Contramal 100 mg/ml gocce orali soluzione, flacone 10 ml con contagocce - A.I.C. n. 028853024Contramal 100 mg compresse a rilascio prolungato, 20 compresse - A.I.C. n. 028853036Contramal 50 mg/ml soluzione iniettabile, 5 fiale 1 ml - A.I.C. n. 028853051Contramal 100 mg/2ml soluzione iniettabile, 5 fiale 2 ml - A.I.C. n. 0288530639. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONEData di prima registrazione: Ottobre 1994.Data dell’ultimo rinnovo: 15 Novembre 2004.10. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO Dicembre 2008. CO

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