Neuropatie periferiche: appropriatezza dei percorsi diagnostico terapeutici

Centro congressi “Le Palme” S. Maria di Catanzaro 1 dicembre 2007

Giovanni Frontera

P R O G R A M M A

Neuropatie periferiche

È abbastanza comune che il medico pratico incontri nel corso della sua attività quotidiana una patologia che coinvolga il Sistema Nervoso Periferico.

Altrettanto frequentemente questo tipo di lesioni vengono sottovalutate o misconosciute, in quanto ritenute un aspetto secondario, e perciò meno importante di altre malattie.

Eppure le N.P. sono tra le principali cause di infermità invalidanti.

Possono raggiungere elevati gradi di costo sociale ed economico.

Giovanni Frontera

Sistema Nervoso PerifericoIl Sistema Nervoso Periferico è costituito da un

insieme di vie di collegamento tra gli organi

effettori e sensoriali ed il Sistema Nervoso

Centrale.

È formato da una complessa rete di assoni di

diametro variabile, circondate da numerose

unità di supporto, le cellule di Schwann.

Il trasferimento di informazioni avviene tramite

la trasmissione di impulsi elettrici lungo la

membrana e mediante il trasporto di sostanze

con il flusso assonale.

I rispettivi pirenofori sono situati all’interno del

midollo e del tronco encefalo, oppure

raggruppati in gangli lungo il SNP

Sistema Nervoso Periferico

Del SNP fanno parte i nervi cranici, escludendo il nervo olfattivo (1°)

ed il nervo ottico (2°), tutte le radici nervose nella loro parte ventrale e

dorsale, i gangli delle radici dorsali, gangli e nervi autonomici.

Sistema Nervoso Periferico

All’interno di questa complessa rete di comunicazione è possibile

dividere le fibre nervose in base alle funzioni, in efferenti (motorie e

viscerali) ed afferenti (per le differenti sensibilità e per la afferenze

autonomiche).

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DEL DANNO ASSONALE E MILINICOAlcuni cenni di anatomia e fisiologia del sistema nervoso periferico

CLASSIFICAZIONE DI

ERLANGER E

GASSER

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DEL DANNO ASSONALE E MILINICOAlcuni cenni di anatomia e fisiologia del sistema nervoso periferico

CLASSIFICAZIONE DI LIOYD

È una classificazione che interessa solo i neuroni sensitivi

Fibre IA Propriocettive in connessione con le fibre intrafusali tramite le

terminazioni anulospirali dei fusi neuromuscolari.

Fibre IB Propriocettive in connessione con le strutture tendinee

Fibre II Propriocettive collegate con le fibre intrafusali tramite le terminazioni

a fiorami, e fibre esterocettive in connessione con recettori di tatto e

dipressione

Fibre III Nocicettive per il dolore ad insorgenza acuta e termocettive

Fibre IV Nocicettive per il dolore ad insorgenza lenta e fibre afferenti per le

risposte riflesse

Sistema Nervoso Periferico

In termini numerici gli assoni di piccolo calibro sono nettamente

preponderanti.

La fibre di > diametro sono rivestite da una guaina isolante, la mielina

che ha lo scopo di aumentare la velocità riducendo il consumo

energetico.

A seconda della presenza del tipo di fibre al suo interno un nervo può

essere esclusivamente motore, sensitivo, somatico o viscerale oppure

misto.

Sistema Nervoso Periferico

Per valutare l'importanza del diametro di una fibra mielinizzata nei

riguardi della propagazione nervosa, occorre ricordare che la

velocità di conduzione espressa in metri/secondo (m/sec) si può

grossolanamente ottenere moltiplicando per 6 il diametro della fibra

mielinizzata; quindi

una fibra di 10 micron di diametro propaga a circa 60 m/sec,

una fibra di 5 micron propaga a 30 m/sec.

Giovanni Frontera

L’unità anatomo funzionale del nervo

periferico è rappresentata dal

neurone, costituito da un corpo

cellulare, rotondeggiante , da cui

originano prolungamenti periferici

chiamati assoni e dendriti.

Le fibre nervose che costituiscono il

nervo periferico altro non sono che

gli assoni dei neuroni.

Vi sono diverse migliaia di fibre in un

nervo di medie dimensioni.

Intorno agli assoni è presente una

struttura isolante, di costituzione lipo-

proteica, la guaina mielinica.

ALCUNI CENNI DI ANATOMIA E FISIOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO

Sistema Nervoso Periferico

Tutte le cellule del nostro organismo sono circondate da una membrana lipoproteica che ha la

funzione principale di controllare la diffusione di sostanze dall'interno verso l'esterno e viceversa.

I tessuti organici eccitabili hanno in comune il fatto che la concentrazione di potassio intracellulare

è da 20 a 50 volte più elevata nel loro citoplasma che non nel sangue, mentre una situazione

opposta si configura per il cloro ed il sodio.

Nel caso di cellule nervose e muscolari, i parametri più importanti in connessione con le

caratteristiche di propagazione di un impulso sono rappresentati da:

1) canali voltaggio-dipendenti per il sodio ed il potassio;

2) canali attivati da determinati neurotrasmettitori a livello delle sinapsi

terminali di una fibra nervosa per il trasferimento elettrochimico della

dell'informazione;

3) l'ubiquitaria pompa del sodio che è responsabile in tutti i tipi di cellule

dell'espulsione dal compartimento intracellulare di ioni sodio.

L’eccitabilità è una delle caratteristiche più importante delle cellule del SN.

La trasmissione dell’impulso è un fenomeno attivo, consuma energia.

Tale impulso è rappresentato dal potenziale d’azione.

A riposo la membrana è polarizzata (-60, - 95 mV), con un accumulo di cariche positive all’esterno e di cariche negative all’interno.

La trasmissione avviene senza decremento durante il percorso secondo la legge del tutto o nulla.

La trasmissione avviene in modo diverso nei due tipi di fibre, amielinica e mielinica: circolare nel primo caso, saltatoria nel secondo.

Una fibra mielinizzata ha una velocità di conduzione 20-50 volte più di una fibra amielinica di calibro paragonabile.

La conduzione fisiologicamente è centrifuga per le fibre motorie e centripeta per le fibre sensitive , potendo comunque condurre ambedue nei due sensi

A = assoneD = dendriteS = corpo somatico

ALCUNI CENNI DI ANATOMIA E FISIOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO

CONDUZIONE SINAPTICA:

1.la trasmissione sinaptica avviene grazie al

rilascio nelle terminazioni presinaptiche di

mediatori chimici, che una volta giunti nello spazio

sinaptico, prendono contatto con i recettori

postsinaptici trasmettendo l’impulso alla fibra

postsinaptica

Le caratteristiche principali sono:

1.Conduzione in un solo senso ( a differenza

dell’assone )

2.Ritardo di conduzione direttamente

proporzionale al numero di sinapsi che deve

attraversare

3.Vulnerabilità considerata un punto debole nella

trasmissione dell’impulso – può essere bloccata da

numerose cause – ischemia, analgesici, etc

4.Affaticamento legato ai processi di sintesi etc

5.Inibizione esistono sinapsi eccitatorie e sinapsi

inibitorie

FUNZIONE TROFICA

1.Tale operazione è garantita dal movimento

centrifugo di sostanze metabolico-nutrizionali

lungo l’assone – trasporto assonale o

assoplasmatico

2.È indirettamente proporzionale alla lunghezza

degli assoni, che in alcuni casi può superare il

metro

Le caratteristiche principali sono:

1.Conduzione in un solo senso ( a differenza

dell’assone)

2.Ritardo di conduzione direttamente

proporzionale al numero di sinapsi che deve

attraversare

3.Vulnerabilità considerata un punto debole nella

trasmissione dell’impulso – può essere bloccata da

numerose cause – ischemia, analgesici, etc

4.Affaticamento legato ai processi di sintesi etc

5.Inibizione esistono sinapsi eccitatorie e sinapsi

inibitorie

UNITÀ MOTORIA

SI DEFINISCE CON TALE TERMINE IL

COMPLESSO ANATOMO-FUNZIONALE

COSTITUITO DAL MOTONEURONE E DALLE

FIBRE MUSCOLARE DA ESSO INNERVATE

ALCUNI CENNI DI ANATOMIA E FISIOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO

I metodi convenzionali per la misurazione delle velocità di conduzione

nervosa lungo le fibre motorie e sensitive sono ormai ampiamente utilizzati in

ambito clinico.

Non è infatti oggi pensabile stabilire una diagnosi inerente la patologia di un

nervo periferico, senza avere eseguito un appropriato esame

elettroneurografico.

I dati provenienti da tale studio sono riassumibili in parametri numerici ed

oggettivi rappresentati dalle velocità di conduzione (V. D. C. ) espresse in

m/sec, e dalle latenze distali (L.D.) espresse in millisecondi.

La valutazione della velocità di conduzione motoria s'effettua stimolando in

almeno due siti diversi (distale e prossimale) un tronco nervoso motorio con

intensità sopramassimale, e registrando il Potenziale d'Azione Motorio (=

Onda ‘M') da un muscolo da questo innervato.

Elementi di Elettrofisiologia del Nervo Periferico

La stimolazione di un tronco nervoso misto, evoca delle risposte muscolari tardive che seguono l'onda 'M', rispettivamente l’onda “F” ed il riflesso “H”

La VCM nei principali tronchi nervosi dell'arto S è compresa tra 50 e 60 m/sec, mentre per l’arto I varia tra 40 e 50 m/sec.

La L.D. è in genere compresa tra 2 e 4 msec per i nervi dell'arto superiore e tra 4 e 6 msec per quelli dell'arto inferiore.

L'analisi della velocità di conduzione sensitiva necessita di almeno un sito di stimolazione ed uno di registrazione lungo il medesimo ramo sensitivo.

Poiché la propagazione lungo una fibra nervosa e bidirezionale dal punto di stimolazione, può essere fatta una misurazione della v.d.c. sensitiva ortodromica o antidromica a seconda delle varie tecniche.

La VCS è in genere superiore di 4-5 m/sec a quella motoria

La V.D.C. alla nascita è all'incirca pari al 50% dei valori dell'adulto per quel determinato nervo.

La completa maturazione della V.D.C. si compie entro il 3°-4° anno per l'arto superiore ed entro il 5°-6° per l'arto inferiore.

Dopo il 60° anno s'assiste ad un progressivo rallentamento delle V.D.C, ad un allungamento della L.D., ad una riduzione d'ampiezza delle risposte motorie e sensitive; questi cambiamenti sono legati ai processi d'invecchiamento fisiologici a carico di nervi e muscoli.

Elementi di Elettrofisiologia del Nervo Periferico

Le caratteristiche di un rallentamento della V.D.C. e della morfologia dei PdA muscolare possono fornire importanti ausili nell'inquadramento diagnostico della neuropatia come prevalentemente

demielinizzante o assonale

Demielinizzante 1.VDC ridotta (in genere pari o superiore al 40% dei valori normali)

2.PdA di durata nettamente aumentata (sia nel muscolo che nel nervo con morfologia frastagliata o decisamente polifasica a causa

della dispersione temporale nel passaggio dell'impulso lungo il tratto o i tratti di nervo con perdita di rivestimento mielinico)

Assonale 1.V.D.C. relativamente poco compromessa,

2.PdA con notevole riduzione dell’ampiezza del che - tuttavia - mantiene una morfologia bifasica o trifasica normale ed una durata egualmente normale o lievemente ridotta.

Elementi di Elettrofisiologia del Nervo Periferico

la neuroaprassia in cui è presente un blocco di conduzione focale del nervo non associato a degenerazione walleriana distale; tale quadro è associato ad un recupero rapido e completo.

l’axonotmesi in cui è presente un'interruzione dell'assone, ma con il mantenimento dell'architettura generale del nervo e delle guaine perineurali, senza soluzione di continuità del tronco nervoso; questa situazione s'associa ad una rigenerazione spontanea, che tuttavia richiede molto tempo (circa 1 mm al giorno) ed è in genere quasi completo.

la neurotmesi in cui è presente una distruzione sia delle fibre assonali che dell'architettura del nervo con una soluzione di continuità; a seconda della distanza che separa i due monconi si può avere una rigenerazione nervosa spontanea che tuttavia richiede molto tempo e non è mai completa, oppure e necessario un intervento chirurgico di riavvicinamento e di riconnessione dei due monconi per favorire la rigenerazione nervosa.

Mentre nella situazione di neuroaprassia, pur in presenza di una completa mancanza di controllo volontario sui muscoli innervati dal tronco colpito, non s'assiste all'instaurarsi di disturbi trofici della placca neuromuscolare e del muscolo, e di alterazioni della conduzione elettrica a monte ed a valle del blocco di conduzione, nelle altre situazioni sono presenti quadri di progressiva perdita di volume muscolare (ipo o atrofia) associati a segni elettrici di degenerazione walleriana (potenziali di fibrillazione, punte positive etc).

Anche dopo una sezione completa del nervo, il suo moncone distale rimane eccitabile per almeno 48 ore sino a 4 giorni; inoltre, la degenerazione delle placche motrici nel territorio innervato non s'instaura prima di 5-10 giorni e la comparsa di potenziali di denervazione (fibrillazione, punte positive etc.) può avvenire tra il 7° ed il 21° giorno dall'evento lesionale.

Tipi di Lesione delle Fibre NervoseSi riconoscono 3 livelli di sofferenza della fibra nervosa periferica:

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DEL DANNO ASSONALE E MILINICO

Danno mielinico e danno assonale

l Sistema Nervoso Periferico ha pochi e stereotipati modi di reagire ai vari insulti: 1)con modificazioni strutturali e funzionali a carico dell'assone o più raramente con degenerazione in toto del neurone di moto, di senso o autonomico;

2)con demielinizzazione segmentaria, con distruzione cioè della guaina mielinica che riveste uno o più internodi delle fibre mielinizzate;

3)con alterazioni patologiche a carico delle strutture di supporto presenti nell'endonevrio o nell'epinevrio (processi infiammatori, alterazioni vascolari, depositi di amilode).

A seconda del tipo di insulto e dei meccanismi patogenetici sottostanti, si riconoscono diversi modelli lesionali: a) la degenerazione walleriana in seguito a lesioni traumatiche che interrompono la continuità delle fibre;

b) l'atrofia e la degenerazione assonale in risposta a cause metaboliche o tossico-carenziali;

c) le lesioni primarie del pericario neuronale, ad etiologia tossica, virale e immunitaria;

d) la demielinizzazione segmentaria che riconosce meccanismi etiopatogenetici diversi;

e)le lesioni dei vasi e i depositi endoneurali di materiale patologico.

Quando un trauma interrompe la continuità di una fibra nervosa, si produce una

degenerazione della fibra a valle della lesione.

Il fenomeno si manifesta con frammentazione della fibra che dalla sede della

lesione progredisce in senso prossimo-distale con formazione di ovoidi mielinici

lungo tutto il decorso delle fibre all'interno del tubo schwannico delimitato dalla

membrana basale.

La digestione dei detriti assonici e mielinici avviene sia all'interno delle cellule di

Schwann che delle cellule macrofagiche provenienti dal circolo e/o residenti.

Contestualmente alla degenerazione della fibra le cellule di Schwann entrano in

mitosi.

La proliferazione cellulare raggiunge il picco attorno alla 3" settimana dal trauma

con una densità cellulare di circa 10-15 volte quella originale.

Le cellule di Schwann neoproliferate si dispongono in cordoni longitudinali, le

bande di Bungner, costituendo una struttura indispensabile al processo di

rigenerazione.

Nel caso questo non avvenga, i cordoni cellulari vanno incontro ad atrofia; il

moncone distale non reinnervato a distanza di un anno presenta infatti un

diametro ridotto del 50% circa.

La Degenerazione Walleriana

La sezione delle fibre nervose è seguita da fenomeni di rigenerazione che si

manifestano con rigonfiamento del moncone terminale, dove si accumulano organelli e

molecole trasportati dal flusso assonale, e con gemmazione di processi assoplasmatici

che, dalla regione del nodo sovrastante la lesione traumatica (axonal sprouts), si

estendono in senso distale.

Il fenomeno della rigenerazione è possibile per la presenza nell’assone di actina e di

tubulina, molecole che ne permettono la locomozione e l’allungamento.

Se la gemmazione assonale raggiunge una banda di Bungner il processo rigenerativo

all'interno della colonna schwannica prosegue con il progressivo allungamento della

fibra neoformata e la sua maturazione.

Durante tutto il tempo della crescita assonale si osserva un aumento dell'espressione

del recettore per il Nerve Growth Factor (NGF) sulle cellule di Schwann.

La rigenerazione assonale si completa con la reinnervazione terminale; gli assoni

rigenerati crescono con una velocità dell'ordine di 0,2-2 mm al giorno.

Come è noto il trasporto assonale, che garantisce il rifornimento dei materiali

indispensabili per la rigenerazione, ha una velocità differenziata per le varie molecole

La rigenerazione assonale

Il termine definisce una alterazione del metabolismo neuronale che si traduce nella degenerazione dell'assone;

le modificazioni strutturali sono più spesso evidenti nei segmenti distali della fibra con tendenza ad evoluzioneretrograda (neuropatia tipo dying back)

Le basi etiopatogeneteche delle assonopatie sono molteplici:

malattie metaboliche sistemiche (diabete), intossicazioni da sostanze chimiche o da farmaci (esano, metalli pesanti, triortocresilfosfato, tallio, vincristina, etc), carenze vitaminiche (alcoolismo) o errori congeniti del metabolismo (nella malattia di Freidreich).

La sequenza biochimica di eventi che porta alla degenerazione dell'assone non è nota, sono sufficientemente conosciute le modificazioni strutturali che precedono la disgregazione dell'assone:

l'assoplasma accumula cisterne di reticolo endoplasmico liscio, mitocondri, vescicole, corpi densi oppure si modifica per la comparsa di materiale amorfo che sostituisce gli organelli assoplasmatici.

Talora il quadro patologico è talmente caratteristico da delineare specificheentità patologiche, le principali delle quali sono: le neuropatie giganto assonali,la distrofia neuroassonale, i corpi di poliglucosano.

L’atrofia e la degenerazione assonica (assonopatia)

Il termine definisce le affezioni del SNP dovute a degenerazione del nervo in toto.

Esempi di neuronopatia sono:

Sul versante motorio le malattie del motoneurone

Sul versante sensitivo quelle sostenute da

herpes zoster, paraneoplastiche, da intossicazione,

ereditarie.

Le neuronopatie

Neuropatie periferiche

Con il termine di neuropatia periferica si intende genericamente un

disturbo della funzione a livello del Sistema Nervoso Periferico.

Con ciò non si vuole indicare una precisa affezione, ma piuttosto ci si

riferisce ad una manifestazione, conseguenza di diverse possibili

alterazioni che possono interessare lo stesso sistema, nelle sue varie

componenti.

Neuropatie periferiche

Il coinvolgimento del sistema nervoso periferico può manifestarsi

attraverso numerosi quadri clinici a seconda della sede e della

distribuzione del danno sensitivo e motorio.

E utile distinguerlo in tre grandi categorie le mononeuropatie, le

multineuropatie e le polineuropatie.

Questa distinzione non ha solo significato teorico, ma riveste dei connotati

pratici, dal momento che può sensibilmente facilitare l'iter diagnostico e

l'individuazione della causa.

Neuropatie perifericheUn processo patologico che comporta un danno esteso a tutti gli assoni, estrinsecherà una

sindrome irritativa e deficitaria ad espressione bilaterale e simmetrica, che in genere prevale

distalmente e sulle fibre di calibro maggiore.

Ad esempio l’azione di tossici esogeni od endogeni sarà maggiore sulle fibre più lunghe, per la

peculiare situazione metabolica e per la maggiore superficie di contatto con la sostanza nociva.

In questo caso siamo di fronte ad una polineuropatia.

Al contrario, danni di tipo localizzato in più sedi del sistema nervoso periferico daranno luogo

ad una distribuzione clinica dei deficit motori o sensitivi non strettamente simmetrici:

le multineuropatie.

La noxa patogena non agisce direttamente sulle cellule del parenchima neurale, ma sono i vasi ed il connettivo di

supporto ad essere interessati e solo secondariamente viene ad essere coinvolto il tessuto nervoso vero e proprio

attraverso meccanismi ischemici, compressivi, infiammatori etc.

Neuropatie periferiche

• La sopravalutazione: risposta negativa equivale ad escludere automaticamente la patologia sospetta

• La sottovalutazione: richiesta di ulteriori esami a volte meno specifici e anche

delle possibilità diagnostiche inutili che influenzano l’iter diagnostico.

Giovanni Frontera

Possibilità e limiti delle metodiche

Effettivo danno a carico del SNP È la prima importante risposta

Individuazione del compartimento interessato Può sembrare generica, ma è il primo passo verso la diagnosi

Valutazione dell’attualità della lesione In atto – di vecchia data – in via di recupero

Ricerca del sito di lesione Quasi sempre probabile o possibile

Valutazione della possibilità di recupero Recupero probabile o possibile.

Monitoraggio nel tempo Controllo del recupero e dell’efficacia terapeutica

PRINCIPALI INFORMAZIONI OTTENIBILI DALL’EMG IN CASO DI LESIONE DE SNP

ELETTROMIOGRAFIA

Giovanni Frontera

Il concetto di normalità

In elettromiografia non esiste una situazione di

normalità assoluta.

Il concetto di normalità esprime una situazione relativa e

dinamica che il medico esaminatore deve confrontare

con la normalità statistica.