Nuovi Anticoagulanti OraliDABIGATRAN(PRADAXA)

RIVAROXABAN(XARELTO)

APIXABAN(EQUILIS)

Meccanismo d’azione Inibitore direttoF II (trombina)

Inibitore direttoF Xa

Inibitore direttoF Xa

Via di somministrazione

Orale (bid) Orale (qd) Orale (bid)

Biodisponibilità 6.5% 80% 50%Emivita 14-17 h 7-11 h 12 hT-max 0.5-2 h 2-4 h 3 hClearance renale 85% 30% 27%Interazioni alimentari no no noInterazioni farmacologiche Inibitori P-pg

Induttori P-pg

Inibitori CYP3A4Induttori CYP3A4Inibitori P-pg

Inibitori CYP3A4Induttori CYP3A4Inibitori P-pg

Indicazioni approvateper rimborsabilità SSN

FANV FANV, TEV acutoPrevenzione recidiva

Anticoagulanti vecchi…

TF + VIIa

X Xa + V

Protrombina Trombina

Fibrina

IX IXa + VIII

DICUMAROLICI

Iniziazione

Propagazione

Fibrino formazione

… e nuovi …

TF + VIIa

X Xa + V

Protrombina Trombina

Fibrina

IX IXa + VIII

Iniziazione

Propagazione

Fibrino formazione

Dabigatran (Pradaxa)

… e nuovi …

TF + VIIa

X Xa + V

Protrombina Trombina

Fibrina

IX IXa + VIII

Iniziazione

Propagazione

Fibrino formazione

Rivaroxaban (Xarelto)Apixaban (Eliquis)

NAO: vantaggi

Non richiesto monitoraggio di laboratorio Dose fissa, risposta prevedibile Poche interferenze farmacologiche, non interferenza con la dieta

Superiorità vs warfarin nella prevenzione dell’ictus ed embolia sistemica nella FANV per Dabigatran 150 mg bid e Apixaban 2.5 mg bid

Minore incidenza di EIC 

FIBRILLAZIONE ATRIALE

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Meccanismo d‘azione

Anti-IIa Anti-Xa Anti-Xa

Pazienti inclusi 18113 14264 18201

Età media 71 73 70

Dosaggio 110 mg x2/die 150 mg x2/die 20 mg/die 5 mg x2 /die

CHADS 2 score <2 CHADS 2 score =2CHADS 2 score > 2

32.6%34.7%32.7%

32.2%35.2%32.6%

013%87%

34%35.8%30.2%

EFFICACIA (end-point prinario composito)

1.53%/annoP<0.001 per NON INFERIORITA’ vs

warfarin

1.11%/annoP<0.001 per

superiorità vs warfarin

2.1%/anno (ITT)P<0.001 per NON INFERIORITA’ vs

warfarin

1.27%/anno (ITT)P=0.01 per superiorità

vs warfarin

MORTALITA‘ 3.75%P=0.13 vs warfarin

3.64%P=0.051 vs warfarin

1.9% P=NS vs warfarin

3.52% P=0.047 vs warfarin

EMORRAGIE MAGGIORI

2.71%/annoP=0.003 vs warfarin

3.11%/annoP=0.31 vs warfarin

3.6%/annoP=0.58 vs warfarin

2.13%/annoP<0.001 vs warfarin

EMORRAGIE INTRACRANICHE

0.23%/annoP<0.001 vs warfarin

0.30%/annoP<0.001 vs warfarin

0.5%/annoP=0.02 vs warfarin

0.33%/annoP<0.001 vs warfarin

Confronto fra studi pubblicati sui Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) nella FANV 

CHA2DS2‐VASc score for stroke risk in atrial fibrillation

Congestive Heart Failure 1  Hypertension 1  Age ≥ 75 years 2  Diabetes mellitus  1 Stroke /TIA/TE  2  Vascular disease (previous  MI, PAD 1                         

or aortic plaque) Age between 65 and 74 years 1 

S Female 1

CHAD score and risk of stroke

Ipertensione (sistolica ≥ 160mmHg)  1Alterazioni della funzione renale 1 Alterazioni della funzione epatica 1 Età ≥ 65 anni 1 Pregresso Ictus 1 Emorragia 1 Labile INR 1 Assunzione di altri farmaci 1 L'assunzione di alcool 1

NAO : quale paziente ?

Criteri: AIFA

Criteri: Regione Emilia RomagnaPz naive

Pz trattati solo con ASA Difficoltà logistico organizzative Condizioni cliniche che rendono gravosa o non accettabile la terapia con AVK

Ad alto rischio di interazioni farmacologiche con gli AVK Pregressa emorragia intracranica FA di nuova diagnosi da sottoporre a cardioversione elettrica

3‰

Criteri: Regione Emilia Romagna

Pz già in AVK

Paz con TTR < 70%‐60 % negli ultimi 6 mesi Paz con pregressa emorragia maggiore in corso di INR sovra terapeutico

Necessità di dosi di AVK < 8.25 mg/set per Warfarin e di 6 mg/set per Acenocumarolo

Pregressa emorragia intracranica Difficoltà logistico organizzative

Rischio relativo di stroke in relazione al controllo INR (% tempo in range)

Totale CHA 2 DS2VASc ≥1 CHA 2 DS2VASc ≥ 2

No antitrombotici 1 (Ref) 1 (Ref) 1 (Ref)

< 30% 3.08 3.07 2.74

31-40% 1.65 1.65 1.56

41-50% 1.36 1.35 1.24

51-60% 1.08 1.09 1.00

61-70% 0.67 0.65 0.60

>70% 0.68 0.67 0.62

NAO : indicazione e dosaggi

RivaroxabanTrattamento della Trombosi Venosa Profonda e prevenzione delle recidive di eventi tromboembolici

15 mg BID per 21 gg + 20 mg OD 

Prevenzione dell’ictus edell’embolia sistemica non‐SNC in pazienti con FA non valvolare 

20 mg OD

Rivaroxaban nel paziente con Insufficienza Renale

Indicazione IR lieve(CrCl 50‐80 ml/min)

IR moderata(CrCl 30‐49 ml/min)

Prevenzione dell’ictus in pazienti con FANV

20 mg OD 15 mg OD 

Trattamento della TVP e prevenzione delle recidive di TEV 15 mg BID per 21 gg + 20 

mg OD 

15 mg BID per 21 gg + 20 mg OD*

NB: riduzione a 15 mgOD solo se il rischio disanguinamento supera ilrischio trombotico

IR grave (CrCl 30‐15ml/min): USO con CAUTELARivaroxaban è controindicato  se ClCr < 15 ml/min

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica non‐SNC in pazienti con FA non valvolare

Clearance della creatinina

>50 ml /min 150mg x 2

30‐50 ml / min  110 mg x 2

< 30 ml/ min  non indicato

Età > 80 aa  110 mg x 2Pz in terapia con verapamil

Età  75‐ 80 aa 150 mg x 2 oInsufficienza renale moderata 110 mg x 2Gastrite, esofagite o reflusso GE (rapporto  R/B)Alto rischio emorragicoPeso corporeo < 50 kg

Il tromboembolismo venoso

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

STUDIO RECOVER

(NEJM 2009)

EINSTEIN-DVT

(NEJM 2010)

EINSTEIN-PE

(NEJM 2012)

AM PLIFY

(NEJM 2013)

Pazienti inclusi 2564 3449 4832 5395

Paz. neoplastici 5% 6.8% 4.7% 2.5%

Età media 56 57 58 57

TRATTAMENTO EBPM x almeno 5 gg

D 150 mg x2/die

AVK

15 mg x 2 per 3 sett, poi 20 mg/die

EBPM+ AVK

15 mg x 2 per 3 sett, poi 20 mg/die

EBPM+ AVK

10 mg x 2 per 7 gg, poi 5 mg x2

EBPM+ AVK

10

TTR 60% 57.7% 62.7% 61%

Durata 6 mesi 3,6,12 mesi 3,6,12 mesi 6 mesi

END POINT PRIMARIO

TEV ricorrente / morte da TEV

2.4%HR 1.1 vs AVK

TEV ricorrente

2.1% HR 0.68 vs AVK

TEV ricorrente

2.1% HR 1.12 vs AVK

TEV ricorrente / morteda TEV

2.3% HR 0.84 vs AVK

EMORRAGIE MAGGIORI

1.6%HR 0.82 vs AVK

0.8%HR 0.61 vs AVK

0.8%HR 0.61 vs AVK

0.6%HR 0.31 vs AVK

EMORRAGIE MAGGIORI + RILEVANTI

5.6%HR 0.71 vs AVK

8.1%HR 0.71 vs AVK

10.3%HR 0.9 vs AVK

4.3%HR 0.44 vs AVK

Confronto fra studi pubblicati sui Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) per la  TERAPIA DEL TEV ACUTO

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

STUDIO REMEDY

(NEJM 2009)

RESONATE

(NEJM 2009)

EINSTEIN-DVT

(NEJM 2010)

AM PLIFY-EXT

(NEJM 2013)

Pazienti inclusi 2866 1353 1196 2486

Paz. neoplastici 4% - 5% 1.8%

Età media 55 56 58 57

TRATTAMENTO 3-12 mesi D o AVK, poi

DABI 150 mg x2/dieAVK

3-12 mesi D o AVK, poi

DABI 150 mg x2/diePLACEBO

6-12 mesi R o AVK, poi

RIVA 20 mg/die

6-12 mesi A o AVK,poiAPIXA 2.5 mg x 2 o

APIXA 5 mgx2PLACEBO

TTR 65.3% - - -

Durata 473 gg 165 gg 264 gg 1 ANNO

END POINT PRIMARIO

TEV ricorrente / morte da TEV

1.8%HR 1.44 vs AVK

TEV ricorrente / morte da TEV

0.4%HR 0.08 vs PLACEBO

TEV ricorrente

1.3% HR 0.18 vs PLACEBO

TEV ricorrente

1.7% HR 0.19 (2.5 mg x2)

vs PLACEBO

EMORRAGIE MAGGIORI

0.9%HR 0.52 vs AVK

0.3%NV

0.7%NV

0.2%HR 0.49 (2.5 mg x2)

vs PLACEBO

EMORRAGIE MAGGIORI + RILEVANTI

5.6%HR 0.54 vs AVK

5.3%HR 2.9 vs PLACEBO

6%HR 5.19 vs PLACEBO

3.2%HR 1.2 vs PLACEBO

Confronto fra studi pubblicati sui Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) per la  TERAPIA PROLUNGATA DEL TEV

Controindicazioni all’uso Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasidegli eccipienti

Emorragie clinicamente significative in atto Lesioni/ulcerazioni gastrica/presenza di neoplasiemaligne/recenti emorragie o traumatismi

Trattamento concomitante con altri agentianticoagulanti

Patologie epatiche associate a coagulopatie e rischioemorragico significativo (pz cirrotici Child pugh B eC)

Gravidanza e allattamento

NAO: svantaggi

Mancanza di test di laboratorio per valutarne l’effetto anticoagulante

Mancanza di antidoto Non disponibili dati sull’uso di terapia sostitutiva Non verificabile l’aderenza al trattamento

Prima di iniziare  Pt, a Ptt,  Emocromo con conta piastrine Funzionalità epatica Funzionalità renale: creatinina, calcolare clearance della creatinina

(140‐età) x peso72 X SCr

X (0.85 SE DONNA)CCr

•Paz con insufficienza renale  o epatica•Assunzione di farmaci che possono potenziare  0ridurre l’effetto dei NAO •Paz obesi  o  sottopeso•Paz anziani   

Presenza di eventi avversi (emorragia o trombosi)

Chirurgia o manovre invasive

Sovradosaggio

•A valle:  12 ore dopo l’assunzione se qd24 ore dopo l’assunzione  se bid

•A picco : 2 ore dopo l’ingestione 

Tempo di Protrombina (PT) non INRVantaggi: 

Semplice, rapido e poco costoso Eseguito in tutti i  laboratori

Svantaggi :Reagente dipendente Poco sensibile   (50‐60 ng/ml)Alterato per altre  cause

�PT prolongations are adequate to detect rivaroxabanactivity within the range of concentrations observed intreated patients.�On average, PT is prolonged 1.5 times the baseline valueat 215 ng/mL rivaroxaban (ie, the plasma concentrationobserved in patients taking 20 mg once daily).�Hence, prolongations are greater in patients who havereceived an overdose of the drug.

�There is a linear concentration–response relationshipbetween PT and rivaroxaban concentration, but there ismarked variability between PT reagents, with an up to three‐fold difference between them.�A normal PT ratio with most reagents excludes atherapeutic intensity of anticoagulation caused byrivaroxaban�Although some degree of anticoagulation cannot beexcluded by a normal PT, the intensity could be regardedas nomore than that achieved with a prophylactic doseof lowmolecularweight heparin.

Attività anti‐Xa (test cromogenici)Vantaggi: 

Sensibile (< 10 ng/ml),  preciso e rapidoRisultati in ng/ml

Svantaggi: Eseguito solo in laboratori   specialisticiCostoso

Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPtt)Vantaggi: 

Semplice, rapido e poco costoso Eseguito in tutti i  laboratori

Svantaggi :Reagente dipendente Poco sensibile   Alterato per altre  cause

APTT prolongation in response to 175 ng/mL dabigatran amounts to 1.7 times the baseline value but is not linearly related to the concentration. 

�Above 100 ng/ mL of dabigatran, the APTT is invariablyprolonged .�APTT results are influenced by coagulometers and reagents,and APTT results need to be interpreted with caution, asthere is variable sensitivity .�However, a normal APTT ratio is likely to exclude atherapeutic intensity of anticoagulation caused bydabigatran.�Although a degree of anticoagulation caused by dabigatrancannot be excluded by a normal APTT, the intensity might beregarded as no more than that achieved with a prophylacticdose of lowmolecularweight heparin.

Tempo di trombina diluito (dTT)Vantaggi: 

Semplice, rapido e poco costoso SensibilePoche interferenzeRisultati in ng/ml

Svantaggi: Solo un test commercialeEseguito solo in laboratori  specialisticiCostoso

Dabigatran: nostri risultati

Dosaggio T a valle T a picco aPTT

45,6 77

89,8 107,5

110 mg x2  14,6 140,3

50,29 138,65

110 mg x 2 339 2,57

Attività anti‐IIaVantaggi: 

Sensibile e rapidoRisultati in ng/ml

Svantaggi: Eseguito solo in laboratori   specialisticiCostoso

Difficoltà d’interpretazione dei test

Test specifici eseguiti dopo 15‐ 30 gg di assunzione potrebbero essere utili in caso di emergenza  per ragionare sul livello di anticoagulazione del paz.

Indispensabile in emergenza conoscere il tipo di farmaco  e l’orario dell’ultima  dose assunta 

Emorragie maggiori: quale terapia D 110 D 150 W

Pz con EMG 342 399 421

Pz trattati GRC 194 245 210

Pz trattati con PLT 13 28 20

Pz trattati crioprecipitati 3 5 7

Pz trattati PFC 61 82 127

Pz trattati con vit k 29 41 115

Pz trattati con CCP 3 2 5

Pz trattati con FVIIr 1 7 3

Modificato A. Majeed et altri Circulation 2013