NAO G. Panigada U.O.C. Medicina Interna Ospedale della Valdinievole 22 febbraio 2014 Dabigatran,...

NAO

G. Panigada U.O.C. Medicina Interna

Ospedale della Valdinievole

22 febbraio 2014

Dabigatran, Rivaroxaban ,Apixaban-La farmacologia, analogie e differenze-Le indicazioni e le controindicazioni-Le interazioni farmacologiche

ATIII + Xa + IIa(Rapporto 1:1 )

Eparina

1930s

ATIII + Xa

2002

IIa

2004

ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa)

Eparina a bassopeso molecolare

1980s

II, VII, IX, X(Proteina C,S)

Antagonisti vitamina K

1940s

Xa

Inibitoridiretti del fattore Xa per via orale

2008

Evoluzione dei farmaci anticoagulanti

IIa

1990sInibitoreindiretto Xa

Inibitoridiretti della trombinaper via oraleInibitori diretti

della trombina

Gli antagonisti della vitamina K (AVK)

Fattore inattivo

Fattore attivo

Trasformazione

Catalisi

Attivazione

Propagazione

Formazione del coagulo Fibrinogeno Fibrina

Thrombina

X IX

Xa IXa

II

IIa

VIIaTFVII

I AVK inibiscono la sintesi dei fattori di coagulazione II, VII, IX, e X

AVK

AVK

AVK

Risposta ImprevedibileRistretta finestra terapeutica (INR range 2-3)Frequenti aggiustamenti di doseMonitoraggio periodico della coagulazioneNumerose interazioni con il ciboNumerose interzioni farmacologiche

Limiti della terapia con VKA

Warfarin was #1 in 2003, 2004 and 2011 in the number of mentions of “deaths for drugs causing adverse effects in therapeutic use”Warfarin caused 6% of the 702,000 ADEs treated in the ED/year; 17% required hospitalization.

J Thromb Thrombolysis 2008; 25: 52-60.

Therapeutic Range for WarfarinINR Values at Stroke or ICH

Odd

s Ra

tio

05.0 6.0 8.0

INR1.0 2.0 3.0 4.0 7.0

5.0

15.0

10.0

Stroke

1.0

Fuster J Am Coll Cardiol. 2001;38:1231-1266.

Intracranial Hemorrhage

Farmacodinamica semplificata(attività diretta su singoli componenti funzionali del sistema emocoagulativo)

Bassa variabilità farmacocinetica interindividuale (possibilità di dose fissa senza monitoraggio)

Attività inibitoria sui fattori della coagulazioni liberi e legati a proteine

Efficace Sicuro (bassa incidenza di eventi emorragici) Scarse interazioni farmacologiche e con gli alimenti. Orale. Antidoto

L’ anticoagulante “ideale”

Dabigatran, Rivaroxaban ,Apixaban

-La farmacologia, analogie e differenze

Point of action of NAO in the coagulation cascade.

Steffel Eur Heart J 2012

Proprieta` farmacocologiche dei NAO

Masotti, Panigada IJM 2012

PRADAXA XARELTO ELIQUIS

Absorption and metabolism of the different NOAC

Heidbuchel H. et al . EHRA practical guide for use of NOAC. Europace (2013) 15, 625–651

Clinical pharmacology of dabigatran, rivaroxaban and apixaban


Principali differenze tra AVK e NAOCaratteristiche AVK NAO

Meccanismo d’azione indiretto/multi-targets diretto/single-targetInizio d’azione lento rapido

Fase di induzione/sovrapposizione

con anticoagulanti parenterali

necessaria non necessaria

Risposta dose/effetto non prevedibile prevedibileFarmacodinamica non lineare lineare

Dose variabile fissaFinestra terapeutica stretta ampia

Interazioni cibo si noInterazioni farmaci molte poche

Monitoraggio di laboratorio

necessario non necessario

Emivita lunga breveEliminazione lunga breve

Antidoto si no


-Le indicazioni e le controindicazioni

RCT sui NAO

DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN

TEV

Profilassi in ortopedia

Trattamento

Profilassi paziente medico

•RE-MOBILIZE•RE-NOVATE I-II•RE-MODEL

•RE-COVER I-II•RE-MEDY•RE-SONATE

•RECORD I-IV

•EINSTEIN DVT•EINSTEIN PE•EINSTEIN EXSTENSION

•MAGELLAN

•ADVANCE I-III

•AMPLIFY•AMPLIFY EXSTENSION

•ADOPT

•HOKUSAI

FA •RE-LY •ROCKET-AF •ARISTOTLE•AVERROES

•ENGAGE-AF

SCA •ATLAS ACS 2-TIMI 51 •APPRAISE II (fase III)

NUMERI PAZIENTI RANDOMIZZATI A NAO

• Profilassi TEV in ortopedia maggiore 21845

• Profilassi paziente medico (ADOPT, MAGELLAN) 6194

• Trattamento TEV (RE-COVER I, EINSTEIN DVT, PE, EXTENSION) 6025

• FA (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, AVERROES) 31080

• SCA (APPRAISE II, ATLAS ACS 2 TIMI-51) 14118

79.262 pazienti

trattati con NAO

NAO : indicazioni e dosaggi

Trial NAO e dosaggio Farmaco comparato e dosaggio

Inizio NAO Durata NAO(gg)

Inizio Enoxaparina

Protesi

RE-MODEL Dabigatran 150 o 220 mg

Enoxaparina 40 mg 1-4 h dopo 6-10 12 ore prima ginocchio

RE-MOBILIZE Dabigatran 150 o 220 mg

Enoxaparina 30 mg x 2 6-12 h dopo 12-15 12-24 ore dopo

ginocchio

RE-NOVATE I Dabigatran 150 o 220 mg

Enoxaparina 40 mg 1-4 h dopo 28-35 12 ore prima anca

RE-NOVATE II

Dabigatran 220 mg Enoxaparina 40 mg 1-4 h dopo 28-35 12 ore prima anca

RECORD I Rivaroxaban 10 mg Enoxaparina 40 mg 6 h dopo 35 12 ore prima ginocchio

RECORD II Rivaroxaban 10 mg Enoxaparina 40 mg 6 h dopo 14 12 ore prima anca

RECORD III Rivaroxaban 10 mg Enoxaparina 40 mg 6 h dopo 10-14 12 ore prima ginocchio

RECORD IV Rivaroxaban 10 mg Enoxaparina 30 mg x 2 6 h dopo 10-14 12-24 h dopo ginocchio

ADVANCE I Apixaban 2.5 mg x 2 Enoxaparina 30 mg x 2 12-24 ore dopo

10-14 12-24 ore dopo

ginocchio

ADVANCE II Apixaban 2.5 mg x 2 Enoxaparina 40 mg 12-24 ore dopo

10-14 12 ore prima ginocchio

ADVANCE III Apixaban 2.5 mg x 2 Enoxaparina 40 mg 12-24 h dopo 35 12 ore prima anca

NAO in profilassi nel TEV in ortopedia

xxx

direi che i NAO in profilassi ortopedica sono stati confrontati con enoxaparina prevalentemente con lo schema europeo (40 mg x 1); in alcuni studi con lo schema americano (30 mg x 2). Questo schema si associa a maggiori sanguinamenti. I NAO vengono iniziati tutti nel post-operatorio. Per dabigatran si inizia con metà dose alla prima somministrazione (quindi se 220 si dà 110, se 150 si dà 75. La durata è variabile, si va da 6-10 giorni a 5 settimane

EFFI

CACI

A N

AO in

pro

filas

si T

EV

xxx

nel complesso buona efficacia (non inferiorità per dabigatran ed apixaban, superiorità per rivaroxaban). In totale i NAO riducono gli eventi (TEV e mortalità)

SICU

REZZ

A N

AO in

pro

filas

si

xxx

Ciò si paga in termini di aumento, non significativo, delle emorragie clinicamente rilevati. Attenzione sembra che rivaroxaban faccia sanguinare di più ma non è significativo. Nel totale il diamante cade sulla linea. Quindi efficacia superiore, sicurezza non inferiore

Profilassi TEV in protesi elettiva anca e ginocchio

PRADAXA Dabigatran 75 mg e 110 mg Padaxa 2c da 110 insiemePradaxa 2c da 75 insieme se CLCr 30-50 ml/min ; se verapamil, amiodarone, chinidina , se > 75 anni

XARELTO Rivaroxaban10 mg una volta al giorno

ELIQUIS - Apixaban2.5 due volte al giorno

NAO in prevenzione TEV nel paziente medico

Primary outcome Major Bleeding

Da Goldhaber, Lancet 2012; 379: 1835–46

TR

AT

TA

MEN

TO

TEV

Clinical trials on the treatment of VTE with NOA

C. Becattini Thromb Res 2012; 129: 392

EINSTEIN DVT and PE: study designRandomized, open-label, event-driven, non-inferiority study• Up to 48 hours’ heparins/fondaparinux treatment permitted before study entry• 88 primary efficacy outcomes needed• Non-inferiority margin: 2.0

Predefined treatment period of 3, 6 or 12 months

15 mg bid

Rivaroxaban

Day 1 Day 21

Enoxaparin (1 mg/kg) bid for at least 5 days,

plus VKA target INR 2.5 (INR range 2.0–3.0)

20 mg odN=4833

Rivaroxaban

RObjectively

confirmed PE ± DVT

30-day observation period after treatment cessation

N Engl J Med 2012; 366:1287-1297

EINSTEIN PE

BID, twice daily; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; R, randomization

Placebo BID

Apixaban 2.5 mg BID

Apixaban 5 mg BID

DVT/PE patients who have completed 6–12 months of anticoagulant treatment

R

End

of T

reat

men

t

Safe

ty F

ollo

w-u

p

12 Months 30 DaysDay 1

AMPLIFY-EXT

8.8%

1.7%

The rates of major bleeding were 0.5% in the placebo group, 0.2% in the 2.5-mg apixaban group, and 0.1% in the 5-mg apixabangroup. The rates of clinically relevant nonmajor bleeding were 2.3% in the placebogroup, 3.0% in the 2.5-mg apixaban group, and 4.2% in the 5-mg apixaban group

Agnelli N Engl J Med 2013; 368:699-708

Trattamento della TVP prossimale

XARELTO Rivaroxaban15 mg x 2 per 21 gg poi20 mg una volta al giorno

Prevenzione della TVP recidivante dopo TVP prossimale acuta nell'adulto

Prevenzione dell'EP dopo TVP prossimale acuta nell'adulto• Diagnosi confermata mediante ECD arti inferiori nelle 48 ore

precedenti oppure• Terapia con EBPM, ENF o fondaparinux

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Colnnoly NEJM 10 Patel NEJM 11 Ganger NEJM 11

PRADAXA XARELTO ELIQUIS

Riduzione del rischio relativo apportata dai DOACs nei confronti di warfarin sui principali endpoints negli studi di fase III nella FANV

*

*

*=riduzione significativa

Masotti L. et al Aggiornamento Medico 2013

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con FANV e uno o più fattori di rischio

• Precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica (ES)• FE < 40 %• Insufficienza cardiaca sintomatica, ≥ Classe 2 NYHA• Eta ≥ 75 anni• Eta ≥ 65 anni associata con una delle seguenti condizioni: diabete mellito, coronaropatia o

ipertensione.

Pradaxa 110x2• > 80 a• Uso concomitante di verapamil• Alto rischio emorragico:Valutazione individuale Rischio emorragico/trombotico in • età 75-80• IRC CL cr 30-50 ml/min• Gastrite, esofagite, MRGE

Dabigatran: Pradaxa 110x2 o 150x2

AIFA

RivaroxabanXarelto 20 CrCl > 50ml/min

Xarelto 15 CrCl 30-49 ml/min

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adultiaffetti da FANV Permanente con uno o più fattori di rischio:-insufficienza cardiaca congestizia, -ipertensione, -età≥ 75 anni, -diabete mellito, -pregresso ictus o TIA..

AIFA

APIXABANELIQUIS5 mgx 2

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adultiaffetti da FANV con uno o più fattori di rischio:-insufficienza cardiaca congestizia, -ipertensione, -età≥ 75 anni, -diabete mellito, -pregresso ictus o TIA..

AIFA

ELIQUIS2.5 mgx 2

Pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg

Dabigatran1 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Pazienti con grave insufficienza renale (CLCr < 30 ml/min) Sanguinamento attivo clinicamente significativo Lesioni o condizioni che comportino un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera GI in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali. Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come ENF, EBPM (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per l'eventualità di un cambio di terapia a o da Pradaxa o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso Insufficienza epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza. Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, tacrolimus e dronedarone Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante

Rivaroxaban2 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Emorragie clinicamente significative in atto. Lesioni o condizioni di rischio significativo di sanguinamento maggiore, come nel caso di ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, un recente traumatismo cerebrale o spinale, un intervento chirurgico cerebrale, spinale etc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban etc.), tranne nel caso di cambiamento od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arteri-venose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale od intracerebrale. Trattamento concomitante con altri agenti anticoagulanti, come le ENF, le EBPM (enoxaparina, dalteparina, etc.), i derivati dall’eparina (fondaparinux di terapia da o verso Xarelto o quando le eparine non frazionate sono somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso. Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C Gravidanza e allattamento

Apixaban3 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Sanguinamento clinicamente significativo in atto.Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevanteLesioni o condizioni che comportino un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera GI in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio ENF, EBPM, (enoxaparina,dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran ecc.) fatta eccezione per l'eventualità di un cambio di terapia a o da apixaban o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso.

1. Dabigatran RCP 2013; 2. Rivaroxaban RCP 2012; 3. Apixaban RCP 2013

NOAC: controindicazioni

Exclusion criteria

NAO e

Funzione renale

NOACs in renal dysfunction: Approved European labels and dosing in chronic kidney disease


Dosaggio standard

IR Lieve50-80 ml/min

IR Moderata49-30 ml/min

IR Grave29-15 ml/min

IR Severa<15 ml/min

Profilassi TEV

Dabigatran 150 mg/die o220 mg/die

150 mg/die o220 mg/die

150 mg/die o220 mg/die

controindicato controindicato

Rivaroxaban 10 mg/die 10 mg/die 10 mg/die 10 mg/die controindicato

Apixaban 2,5 x 2/die 2,5 x 2/die 2,5 x 2/die 2,5 x 2/die controindicato

Trattamento del TEV

Dabigatran 150 mg x2/die 150 mg x2/die 150 mg x2/die controindicato controindicato

Rivaroxaban 15 mg x 2/die per 3 sett poi 20 mg/die

15 mg x 2/die per 3 sett poi 20 mg/die



controindicato

Apixaban 10 mg x 2 volte/die per 1 sett. poi 5 mg x 2/die

10 mg x 2 volte/die per 1 sett. poi 5 mg x 2/die

10 mg x 2 volte/die per 1 sett. poi 5 mg x

2/die

10 mg x 2 volte/die per 1 sett. poi 5 mg

x 2/die

controindicato

FANV

Dabigatran 150 mg o 110 mg x 2 volte/die

150 mg o 110 mg x 2 volte/die

150 mg o 110 mg x 2 volte/die

controindicato controindicato

Rivaroxaban 20 mg/die 20 mg/die 15 mg/die 15 mg/die controindicato

Apixaban 5 mg x 2 volte/die 5 mg x 2 volte/die 2,5 mg x 2 volte/die se IR associata a età > 80 anni o

peso < 60 Kg

2,5 mg x 2 volte/diese IR associata a età > 80 anni o peso < 60 Kg

controindicato

Farmaco Indicazioni per i pazienti con IR

Dabigatran1 Controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) Per i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30 - 50ml/min) la dose raccomandata di 150 mg/ml BIDComunque, per i pazienti ad alto rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose a 110 BID Una stretta sorveglianza è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale La somministrazione di Dabigatran deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano una insufficienza renale acuta

Rivaroxaban2 Nei pazienti con compromissione della funzione renale moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:- per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto Rivaroxaban deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si sconsiglia l'uso in pazienti con CrCl < 15 ml/min

Apixaban3 Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.Pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno.Anche i pazienti con criteri esclusivi di grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min) devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno. Poiché non c'è esperienza clinica in pazienti con CrCl < 15 ml/min, né in pazienti sottoposti a dialisi, apixaban non è raccomandato in questi pazienti

NOACs: insufficienza renale

1. Pradaxa, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto2. Xarelto, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto3. Eliquis Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

NAO e

Funzione epatica

Tutti i NAO controindicati nel’ insufficienza epatica graveCirrosiChild-Pugh classe CTransaminasi 2 volte il basale

Dabigatran in moderate hepatic impairment (Child-Pugh B)

Healthy volunteers (controls) versus subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B). Bioavailability, renal clearance and plasma half-life time unchanged Extent of glucuronidation of dabigatran unchanged Plasma protein binding low (35%) and comparable to healthy volunteers (29%)

® Moderate hepatic impairment does not affect the PK/PD profile of dabigatran no need for dose adjustment

Stangier, J Clin Pharmacol, 2008

4 8 12 16 20 24

24

Rivaroxaban in patients with hepatic impairment

• Mild hepatic impairment– No relevant differences in PK/PD compared with healthy

individuals

• Moderate hepatic impairment is associated with coagulopathy– Prolonged PT at baseline– Increased Cmax and AUC– Effects on PK reflected in PD– Moderate prolongation of PT

Data from Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.

PT (x

-fold

rela

tive

chan

ge fr

om b

asel

ine)

0

1.0

1.5

2.0

2.5Ri

varo

xaba

n pl

asm

aco

ncen

trati

on (µ

g/m

L)

0 4 8 12 16 200

50

100

150

200

250

300

350

Healthy (n = 16) Mild hepatic impairment (n = 8) Moderate hepatic impairment (n = 8)

Rivaroxaban 10 mg

Time (hours)

Time (hours)

Open-label, nonrandomized, single-dose study in subjects (ages 18-70 y) with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A), moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B), or healthy subjects (n = 16). Subjects received a single oral dose of apixaban 5 mg.

Unless otherwise specified, data are geometric means (GM) with percentage coefficients of variation (CV%). PK=Pharmacokinetics; AUC(INF)=Area under the concentration time curve to infinityFrost CE, et al. Clin Pharmacol Ther. 2009;85 (Suppl 1):S34;PI- 84.

Fraction t1/2 (h) Tmax (h) Unbound

Cmax AUC(INF) CLT/F CLR Mean Median (%) (ng/mL) (ng/mL•h) (L/h) (L/h) (SD) (min, max) Mean (SD)

Healthy 123 (26) 1054 (35) 4.7 (35) 0.6 (41) 14.8 (10.2) 2.5 (1,4) 7.1 (1.3)(n=16)Child-Pugh A 104 (29) 1083 (30) 4.6 (34) 0.9 (29) 14.7 (7.0) 3.3 (2,4) 6.8 (1.4)(n=8)Child-Pugh B 115 (25) 1152 (28) 4.3 (41) 0.6 (49) 17.1 (16.8) 3.0 (2,4) 7.9 (1.8)(n=8)

The Effects of Mild and Moderate Hepatic Impairment on the PK of Apixaban

Conclusions: Apixaban exposure was comparable between subjects with mild or moderate hepatic impairment and healthy subjects

NAO e

Età Avanzata-Pochi negli studi-Età avanzata e incremento rischio di sanguinamentoDabigatran 110x2 per età > 80 e > 75(elevato rischio di sanguinamento)Rivaroxaban Non modifiche ma …Apixaban 2,5x2 per età > 80 con: peso< 60 o creatinina > 1,5

NOAC: i pazienti anziani

Dabigatran1 Rivaroxaban2 Apixaban3

I pazienti tra 75 e 80 anni devono essere trattati con una dose giornaliera di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Su base individuale e a discrezione del medico, può essere presa in considerazione una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, quando il rischio tromboembolico sia basso ed il rischio di sanguinamento elevato.

I pazienti di 80 anni o più di età devono essere trattati con una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, per l'aumentato rischio di sanguinamento presente in questa popolazione.

Nessun adattamento posologico Non è necessario alcun aggiustamento della dose, almeno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (Pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno).

1. Pradaxa, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto2. Xarelto, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto3. Eliquis Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto


-Le interazioni farmacologiche

Inibitori e induttori

glicoproteina P

amiodarone, verapamil,chinidina,claritromicina

Inibitori o induttori

glicoproteina P

CYP3A4

ketokonazolo,itraconazolo, ritonavir,rifampicina, enitoina,carbamazepina

Dabigatran Anti Xa

Principali interferenze farmacologiche dei DOAC

DabigatranCautelaNon indicata riduzione del dosaggio

CautelaDosaggio ridotto

Non raccomandati Controindicati

Atorvastatina, Diclofenac, pantoprazolo, clopidogrel, digossina, amiodarone, chinidina, claritromicina

Verapamil Dronedarone, carbamazepina, rifampicina, fenitoina, inibitori delle proteasi antiretrovirali

Azoli, tracolimus, ciclosporina

AntiXaCautelaInterferenti ma uso possibile

Cautela (riducono l’effetto anticoagulante perché induttori di glicoproteina-P e citocromo 3A4)Uso possibile

Cautela(aumentano l’effetto anticoagulante perché inibitoridi glicoproteina-P e citocromo 3A4)Uso possibile, ma attenazione specie in IRC e se rischio di sanguinamento

Controindicati

Digossina, atorvastatina, midazolam

Rifampicina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, ipericum

Fluconazolo, eritromcina, claritromicina, amiodarone, verapamil

Azoli, antiretrovirali

Controindicati

Ridurre la doseDabigatran 110x2Rivaroxaban 15Apixaban 2.5x2

Considerare riduzione dose se altro giallo

D

D

NAO di genere in FANV

STROKE 2014

none of the trials ofNAC were powered to determine a sex difference in efficacy versus warfarin.women with AF had on average 30% higher concentrations of dabigatran for the same given dose. no differences in serum concentrations by sex for apixaban and rivaroxaban.

New oral anticoagulants are a useful alternative to warfarin for the prevention of stroke and systemic thromboembolism in women with paroxysmal or permanent AF and prespecified risk factors (according to CHA2DS2-VASc) who do not have a prosthetic heart valve or hemodynamicallysignificant valve disease, severe renal failure (creatinine clearance 15mL/min), lower weight (<50 kg), or advanced liver disease (impaired baseline clotting function) (Class I; Level of Evidence A).

NAO G. Panigada U.O.C. Medicina Interna Ospedale della Valdinievole 22 febbraio 2014 Dabigatran,...

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