- I NUOVI FARMACI -ANTICOAGULANTI ORALI

T ) er prevenire le malattie tromboemboliche, o per l i -± mitarne le recidive e le complicanze, la ricerca ha prodotto, da diversi decenni, farmaci anticoagulanti che hanno dimostrato nella pratica quotidiana la loro efficacia. I più noti tra questi farmaci sono le eparine e i dicuma-rolici che, in mani esperte e con la dovuta attenzione per i l loro impiego, hanno svolto e tuttora svolgono efficacemente la loro azione, riducendo significati­vamente l'incidenza degli eventi tromboembolici senza esporre i l paziente a significativi rischi emorragici. Pur essendo ottimi farmaci, le eparine e i dicumarolici presentano alcuni aspetti che ne rendono non molto age­vole l'applicazione: le eparine possono essere impiegate solo per uso parenterale e quindi richiedono, per la som­ministrazione, l'iniezione sottocutanea o endovenosa, rendendone poco praticabile l'uso per tempi prolungati; i dicumarolici, warfarin e acenocumarolo, pur essendo somministrabili per bocca, richiedono un monitoraggio di laboratorio periodico allo scopo di adeguare la dose terapeutica. Recentemente la ricerca ha prodotto nuovi farmaci anticoagulanti che, essendo somministrabili per bocca e non richiedendo esami di laboratorio per l'adeguamento della dose terapeutica, potranno rappre­sentare un significativo vantaggio per i pazienti che de­vono effettuare una terapia anticoagulante cronica. Questo articolo delinea le principali caratteristiche dei nuovi farmaci anticoagulanti orali confrontandoli con gli anticoagulanti attualmente in uso.

L A COAGULAZIONE DEL SANGUE

La coagulazione del sangue avviene con i l concorso di diverse componenti tra le quali principalmente le pia­strine e i fattori plasmatici della coagulazione. I fattori plasmatici della coagulazione sono costituiti da proteine che si trovano normalmente nel sangue e sono prodotte dal fegato, che rappresenta un vero laboratorio biochimico. Non tutte le proteine della coagulazione hanno la stessa importanza o la stessa modalità di azio­ne. Alcune hanno funzione strutturale, cioè formano la struttura del coagulo, altre invece regolano la velocità di produzione del coagulo, accelerandola. Una volta pro­dotte e messe in circolo nel sangue, la loro attività dura pochi giorni. I fattori della coagulazione, che in condizioni normali circolano nel sangue in modo inattivo, in presenza di de­terminati stimoli vengono attivati fino a formare i l co­agulo o un trombo. Risulta pertanto evidente che la co­agulazione del sangue rappresenta di per sé un meccani-

Professor Ugo Armarti Professore a contratto di Medicina Interna

dell'Università degli Studi di Genova Presidente del Comitato Scientifico della FEDER-AIPA

smo di difesa contro le emorragie , impedendo così la perdita di sangue, elemento essenziale per la vita. Risulta ugualmente evidente che quando i l processo co­agulativo avviene all'interno di un vaso sanguigno gene­ra un trombo che ostacola la circolazione del sangue causando una carenza di ossigeno ai tessuti irrorati, con gravi conseguenze (ischemia, infarto, embolia). I farmaci anticoagulanti e/o antitrombotici hanno pertan­to lo scopo di impedire la formazione dei trombi.

I FARMACI ANTICOAGULANTI ATTUALMENTE IN USO Sono i dicumarolici e le eparine. Non tutti i farmaci anticoagulanti hanno lo stesso mec­canismo d'azione. I dicumarolici ritardano la formazione del coagulo riducendo nel sangue la concentrazione di alcuni fattori della coagulazione. Le eparine, invece, non influenzano la concentrazione dei fattori della coagula­zione, bensì rallentano i l processo inibendo l'attività di alcuni fattori della coagulazione.

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- Fattone T/ssst/f&te

Warfarin-ET acenocumarolo Fibrinogeno

Coagulo di fibrina

Fig. 1 - Meccanismo d'azione dei dicumaroiici

I dicumarolici (Coumadin e Sintrom) svolgono la loro azione anticoagulante riducendo la sintesi dei fattori della coagulazione II, VII, IX, X , con un meccanismo vitamina K-dipendente.

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Fig. 2 - Me c can i smo d 'az ione del le epar ine

Le eparine svolgono la loro azione anticoagulante ini­bendo, in modo indiretto (cioè con l'aiuto della Anti­trombina III) i l fattore II attivato (trombina) e i l fattore X attivato.

I NUOVI ANTICOAGULANTI

I nuovi farmaci anticoagulanti (Dabigatran, Riva-roxaban e Apixaban) inibiscono direttamente e seletti­vamente uno specifico fattore della coagulazione (la Trombina o i l Fattore X attivato). Questo aspetto l i differenzia in modo sostanziale dai di­cumarolici e dalle eparine in quanto risulta evidente che l'attività anticoagulante sia dei dicumarolici che delle eparine, coinvolgendo diversi fattori della coagulazio­ne, è la risultante di una media dell'inibizione funziona­le di diverse proteine coagulative, ciascuna con una specifica attività e con una diversa importanza nell'am­bito del processo coagulativo. I nuovi anticoagulanti, invece, sono in grado di agire su un unico fattore che si trova in posizione strategica nel processo coagulativo.

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Rivaroxaban

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Coagulo di fibrine

Fig. 3 - Meccanismo d'azione degli inibitori del Fattore Xa

Rivaroxaban E' un potente e selettivo inibitore del fattore Xa. Si lega al sito attivo del Fattore X attivato e inibisce l'enzima in

maniera reversibile e competitiva.Viene assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità superio­re all'80%, in assenza di competizione con gli alimenti. La massima concentrazione nel sangue è raggiunta in circa 3 ore dopo la somministrazione. La sua durata in circolo è di circa 5-9 ore in soggetti giovani, 11-13 ore nell'anziano. Circa i l 66% è escreto per via renale, men­tre i l rimanente per via fecale. A causa della escrezione prevalentemente renale deve essere usato con attenzio­ne nei pazienti con insufficienza renale.

Apixaban E' un inibitore selettivo e reversibile del fattore Xa. Vie­ne assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodi­sponibilità superiore al 50%, in assenza di competizio­ne con gli alimenti. La massima concentrazione nel sangue è raggiunta in circa 3 ore dopo la somministra­zione. La durata in circolo è di circa 9-14 ore. Circa i l 25% è escreto per via renale.

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Dabigatran Frbri/iagetto

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Fig. 4 - Meccanismo d'azione degli inibitori delia Trombina

Dabigatran Il Dabigatran etexilato è un profarmaco orale che, dopo assorbimento nel tratto gastrointestinale, viene conver­tito nel suo metabolita attivo, dabigatran, inibitore di­retto e reversibile della trombina. L'assorbimento del dabigatran etexilato nello stomaco e nell'intestino di­pende dal suo contenuto acido. Pertanto i l farmaco vie­ne fornito in capsule contenenti acido tartarico. Poiché la biodisponibilità è solo del 6% devono essere sommi­nistrate dosi relativamente alte del farmaco per assicu­rare concentrazioni plasmatiche adeguate. La massima concentrazione nel sangue è raggiunta in circa 2 ore do­po la somministrazione. La durata in circolo è di circa 14-17 ore. L'80% è escreto per via renale. A causa della escrezione prevalentemente renale deve essere usato con attenzione nei pazienti con insufficienza renale.

STUDI CLINICI SUI NUOVI ANTICOAGULANTI

Numerosi studi clinici con diversi protocolli e dosaggi

sono stati effettuati per valutare l'efficacia dei nuovi farmaci, confrontati con i farmaci utilizzati fino ad oggi nella profilassi e nella terapia delle malattie tromboem-boliche. Per quanto riguarda i l Rivaroxaban gli studi RECORD (1,2,3 e 4) hanno dimostrato che il Rivaroxaban è signi­ficativamente più efficace rispetto ad enoxaparina nella profilassi del tromboembolismo venoso a seguito di so­stituzione totale dell'anca e del ginocchio, con analoga incidenza di eventi emorragici. Gl i studi ODIXa-TVP e Einstein-TVP hanno dimostra­to che i l Rivaroxaban è altrettanto efficace della tera­pia anticoagulante convenzionale, (eparina e dicuma­rolici) nella terapia della trombosi venosa profonda. Molto importante lo studio ROCKET-AF, che ha con­frontato, in più di 14.000 pazienti affetti da fibrillazione atriale, i l Rivaroxaban e i dicumarolici nella prevenzio­ne dell'ictus ischemico. Questo studio ha dimostrato la stessa efficacia di Rivaroxaban rispetto al Warfarin nel­la prevenzione dell'ictus ischemico, con un numero in­feriore di sanguinamenti totali e di emorragie intracra-niche nel gruppo trattato con Rivaroxaban. Gl i studi A D V A N C E hanno dimostrato che anche Api­xaban ha la stessa efficacia di enoxaparina nella profi­lassi del tromboembolismo venoso a seguito di sostitu­zione totale dell'anca e del ginocchio. Lo studio AR1STOTLE ha valutato in più di 18.000 pa­zienti affetti da fibrillazione atriale l'efficacia di Apixa­ban, dimostrando addirittura un lieve vantaggio di que­sto farmaco rispetto al Warfarin nella prevenzione del­l'ictus ischemico e un minor numero di eventi emorragi­ci maggiori. Il Dabigatran etexilato è stato utilizzato nella preven­zione del tromboembolismo venoso in chirurgia ortope­dica, dimostrando, negli studi R E - M O D E L e RE-NO-VATE la stessa efficacia rispetto alla enoxaparina. Lo studio RELY, disegnato per stabilire la sicurezza e

l'efficacia di dabigatran nella prevenzione dell'ictus in 18.113 pazienti con Fibrillazione Atriale, ha dimostrato, al dosaggio di 110 mg due volte al giorno, la stessa effi­cacia del Dabigatran rispetto al Warfarin, con un mi­glior profilo di sicurezza. A dosaggi più elevati (150 mg due volte al giorno) i l dabigatran si è dimostrato più ef­ficace del warfarin nella riduzione del rischio di ictus, mantenendo un rischio di sanguinamento maggiore so­vrapponibile a quello del warfarin Complessivamente gli studi clinici hanno dimostrato che i nuovi anticoagulanti orali hanno almeno la stessa efficacia delle eparine e dei dicumarolici e, in alcuni ca­si, un migliore profilo di sicurezza.

CONFRONTO TRA I NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI

Le caratteristiche e le proprietà dei nuovi farmaci anti­coagulanti vengono riportate nella Tabella 1 dalla quale si possono evidenziare caratteristiche comuni e diffe­renze. La caratteristica principale comune a tutti è che si pos­sono assumere per via orale a dosi fisse e che la loro azione inizia molto rapidamente (entro 2-3 ore dall'as­sunzione). I tre nuovi anticoagulanti differiscono invece per quanto riguarda la biodisponibilità, molto maggiore per Rivaroxaban e Apixaban rispetto a Dabigatran, de­terminando per quest'ultimo la necessità di dosi più ele­vate. Anche la durata in circolo è diversa, determinando una differenza nel numero delle somministrazioni quo­tidiane (da 1 a 2). Infine una differenza molto importante è rappresentata dalla percentuale di escrezione per via renale, che è maggiore per i l Dabigatran e per i l Rivaroxaban rispetto all'Apixaban, determinando così la necessità di valutare attentamente, in particolare per i primi due, la funzio­nalità renale prima di iniziare la terapia e anche nel cor­so del trattamento.

: CONFRONTO TRA 1 NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI

P rop r i e t à Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Target Fat tore Xa Fa t to re Xa T r omb i n a Sommin i s t r a z i one Ora le a dos i f isse Ora le a dos i f i sse Ora le a dos i f isse B iod i spon ib i i i t à > 8 0 % > 50% 6%

Mas s ima 3 o re 3 o r e 2 o r e concen t r a z i one

Dura ta in c i rco lo 9 o re 9 - 1 4 o r e 14 - 1 7 o r e F requenza del ia U n a vo l t a al dì Due vo l t e al d ì Una o due vo l t e al dì sommin i s t r a z i one

Escrez ione Rena ie 66% 25% 80% An t i do t i N o N o N o

Mod i f i c a t o da : C ro s s , P L A r te r i o se e r T h r o m b Vasc B io l . 2008; 28:380-386

CONFRONTO TRA I DICUMAROLICI E I NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI.

I nuovi farmaci anticoagulanti orali sono profonda­mente innovativi sia per quanto riguarda i l meccani­smo d'azione che per quanto riguarda la pratica clini­ca. Infatti l'aspetto innovativo principale è rappresen­tato dalla possibilità di assumerli per bocca in una dose fissa predeterminata che non richiederà, in linea di massima, prelievi di sangue ed esami di laborato­rio per i l monitoraggio. Questo aspetto l i differenzia notevolmente dai dicu­marolici che, come è noto, richiedono i l periodico controllo dell'INR per adeguare la dose terapeutica settimanale. II vantaggio rappresentato dai nuovi farmaci antico-gulanti orali si tramuta così in una migliore qualità di vita per i pazienti con risparmio di tempo per i l pre­lievo, evitando altresì le difficoltà del frazionamento

V i è infine un'altro aspetto a favore dei nuovi anti­coagulanti e cioè l'assenza di interazioni alimentari, in quanto non è stata dimostrata alcuna interferenza tra qualsiasi tipo di alimento e l'assunzione dei nuovi anticoagulanti orali, vantaggio non da poco ove si consideri quali e quante incertezze manifestano i pa­zienti in trattamento con dicumarolici per quanto ri­guarda gli alimenti concessi e gli alimenti proibiti. A fronte di questi aspetti nettamente positivi non si può non ricordare che v i sono altri aspetti, ancora non chiaramente definiti, che rendono per ora proble­matico l'impiego esteso dei nuovi anticoagulanti: in­nanzitutto la non disponibilità di un antidoto per i ca­si di emorragie gravi da sovradosaggio del farmaco, secondariamente le limitazioni nell'insufficienza re­nale, la scarsità di informazioni sulle interferenze con altri farmaci ed infine i costi diretti elevati del farma­co e le probabili limitazioni alla prescrivibilità.

CONFRONTO TRA t DICUMAROLICI E I NUOVI FARMAC ANTICOAGULANTI

DICUMAROLICI NUOVI ANTICOAGULANTI

Sommin i s t r a z i one x os una vo l ta al g i o rno a

dosaggio var iab i le sec INR

x os una o due vo l te al g i o r no a

dosagg io f isso

Induz ione e regress ione

dell 'effetto ant i coagu lante

Lenta Rap ida

An t i do to SI (vit. K) NO

Mon i t o r agg i o di l abora to r i o Necessar io (INR) per un co r re t to

mon i to ragg io

N o n necessar io (non es i s tono , ad

oggi , tes t va l idat i per va lu ta re

l 'at t iv i tà de l f a rmaco)

Interazioni a l imentar i SI NO

Interazioni f a rmaco log i che SI con nume ro s i f a rmac i SI c on a lcun i fa rmac i

Ut i l i zzo in caso di insuf f ic ienza

rena le

SI senza l im i taz ion i N O se insuff. renale grave

Dos i r ido t te se insuff. rena le l ieve

Cos to Basso Attualmente p iù a l to

R imborsabi l t tà SSN SI P robab i l e p iano t e rapeu t i co

della compressa. Un'altro aspetto che ne differenzia l'impiego pratico è rappresentato dal fatto che i nuovi anticoagulanti raggiungono rapidamente l'effetto an­ticoagulante. Ne consegue la possibilità di iniziare la terapia anti­coagulante immediatamente senza ricorrere alla mac­chinosa procedura della embricazione con l'eparina che è indispensabile quando si inizia la terapia con i dicumarolici.

CONCLUSIONI La ricerca clinica e gli studi finora condotti indica­no che i nuovi farmaci anticoagulanti possono rap­presentare un notevole passo avanti nella profilassi e nella terapia delle malattie tromboemboliche . I futuri studi cl inici potranno definitivamente confermare l'efficacia di tali farmaci e l'assenza di effetti indesi­derati anche nei trattamenti a lungo termine.