1

SIFITLab Laboratorio d’analisi di Siena

Siena, 30 gennaio 2020

Relazione sulla tossicità di curcuma e curcuminoidi La curcuma, la cui denominazione scientifica è Curcuma longa L. (sin. Curcuma domestica

Valeton e Amomum curcuma Jacq.), appartiene ad un genere di piante facente parte della famiglia

delle Zingiberacee e comprende oltre un centinaio di specie conosciute.

La curcuma è una pianta caratterizzata da un grosso rizoma, cioè un fusto sotterraneo allungato,

un fusto epigeo erbaceo alto dai 50 ai 120 cm dotato di ampie foglie con picciolo allungato simili a

quelle dello zenzero che appartiene alla medesima famiglia. I fiori sono raccolti in una vistosa

pseudo-infiorescenza ricca di grandi brattee verdi in basso e bianche o violacee in alto. Le brattee

verdi formano una serie di tasche che ospitano grandi fiori gialli con possibili sfumature arancioni.

Descrizione della droga

La droga della curcuma è rappresentata dal rizoma che viene raccolto annualmente per poi subire

in successione le operazioni di lavaggio, bollitura (per breve tempo con acqua o vapore),

essicazione (al sole o tramite essiccazione artificiale) ed infine, in certi casi, macinazione fino ad

ottenere una polvere giallo-arancio, colore conferitole proprio grazie alla presenza dei curcuminoidi

e per il quale è da sempre nota come Zafferano dell'India.

2

Figura 1: La droga della curcuma.

Principali Costituenti

I costituenti principali della curcuma sono appunto i curcuminoidi, 3-7% in peso della droga

essiccata, polifenoli simmetrici formati dall’unione di due fenilpropanoidi idrossilati che hanno una

catena dichetonica coniugata che unisce gli anelli fenolici. Fino al 90% del contenuto di

curcuminoidi nella droga è rappresentato dalla curcumina (diferuloilmetano) che, oltre ad essere il

costituente maggioritario è anche il componente più attivo del fitocomplesso della curcuma e

costituisce il 2-5% in peso della spezia.

Figura 2: Formula di struttura della curcumina. Gli altri curcuminoidi provengono dalla demetossilazione

della curcumina.

Gli altri curcuminoidi sono rappresentati da demetossicurcumina, bisdemetossicurcumina,

ciclocurcumina (Douglass e Clouatre, 2015). La curcuma contiene anche olio essenziale (4-14%

m/m) costituito da: sesquiterpeni (- e -turmerone, ar-turmerone, -curcumene, zingiberene,

borneolo; -fellandrene), monoterpeni (cineolo). Sono presenti nella droga poi minerali e vitamine,

in particolare potassio, carotene, vitamina C, il peptide turmerina e polisaccaridi (45–55%),

appartenenti alla serie degli arabinogalattani, tipici della curcuma detti ukonani (EMA assessment

report on Curcuma longa L. rhizoma).

3

Usi tradizionali

La curcuma è una delle specie da sempre più conosciute e utilizzate in India sia ad uso alimentare

che medico.

La curcuma è il principale ingrediente del curry indiano, che è un mix di spezie variabile da regione

a regione, ma viene utilizzata anche da sola per la preparazione di molte vivande.

La tradizione etnobotanica asiatica descrive la curcuma come rimedio quasi universale, ma in

particolare è sempre stata usata per i disturbi digestivi (indicazione per la quale è anche

monografata dall’EMA), per i disordini intestinali, per gli stati influenzali, per regolarizzare il flusso

mestruale, per la funzionalità articolare e in tutte le situazioni di indebolimento organico. Ad uso

esterno, la curcuma è utilizzata per trattare acne, foruncoli, piccole ferite, eczemi e infezioni virali

(EMA assessment report on Curcuma longa L. rhizoma).

Informazioni sulle indicazioni medicinali e salutistiche

Curcuma rizoma è inserita in tutti i riferimenti ufficiali della fitoterapia moderna ed è quindi

monografata in Farmacopea Europea 9° ed., EMA (prima ancora ESCOP e Commissione E

tedesca) e nel resto del mondo nella Farmacopea indiana, Farmacopea cinese, US

Pharmacopoeia ed ha una monografia OMS. La monografia ESCOP descrive la droga della

curcuma come il rizoma bollito, essiccato e decorticato della specie Curcuma longa L. (indicato

come sinonimo di C. domestica Valeton) che deve contenere non meno del 2,5% di curcuminoidi

totali (derivati del cinnamoil-metano) e non meno di 25 mg/Kg di olio essenziale.

L’EMA, nella monografia comunitaria sulla droga, riporta che essa consiste nel rizoma bollito ed

essiccato di C. longa.

L’EMA autorizza per uso medicinale tradizionale la droga sminuzzata o polverizzata, l’estratto

secco (DER 13-25:1, solvente di estrazione etanolo 96% V/V e DER 5,5-6,5:1, solvente di

estrazione etanolo 70% V/V) e la tintura (DER 1:5 o 1:10, solvente di estrazione etanolo 70% V/V).

L’indicazione terapeutica riportata nella monografia è per i sintomi dispeptici come pienezza

flatulenza e lenta digestione.

In Germania è commercialmente disponibile una specialità medicinale “well established”,

consistente in compresse rivestite o capsule dure contenenti rispettivamente 30 mg e 81 mg di

estratto secco di curcuma rizoma con DER 13-25:1 ottenuto con etanolo 96% V/V che ha come

indicazione terapeutica il trattamento della dispepsia e dei disordini gastrointestinali. Lo stesso

estratto, 13,5 mg in capsule molli, per le stesse indicazioni terapeutiche, ha lo status di medicinale

vegetale tradizionale.

4

In Spagna è presente una specialità medicinale che consiste in tavolette contenenti 10-15 mg di

curcuminoidi con estratto secco di curcuma rizoma con DER 5,5-6,5:1 ottenuto con etanolo 70%

V/V; l’indicazione terapeutica è il trattamento sintomatico dei disordini digestivi causati da

disfunzione biliare.

In Repubblica Ceca, Danimarca e Slovacchia, Turchia e Polonia la curcuma è ingrediente di

specialità medicinali, da sola o in formulazioni contenenti anche altre piante medicinali, utilizzate

per il trattamento di colelitiasi e disordini digestivi.

Oltre che come farmaco e come alimento, la curcuma è poi utilizzata come herbal food supplement

e/o come additivo alimentare (colorante) in molte parti del mondo.

In Italia il Ministero della Salute stabilisce la possibilità di utilizzare C. longa negli integratori

alimentari, riportando come parti ammesse il rizoma e l’olio essenziale. Per queste due parti di

pianta sono concessi due claim salutistici: funzionalità articolare; contrasto dei disturbi del ciclo

mestruale. Il rizoma ha un terzo claim: antiossidante (all. 1 DD 09/01/2019).

Sul mercato italiano ed europeo sono presenti formulazioni diverse a base di curcuma; l’olio

essenziale è generalmente utilizzato tal quale, mentre per quanto riguarda il rizoma sono utilizzati

soprattutto gli estratti secchi a cui si affiancano, con minore utilizzo, estratti liquidi etanolici che

hanno il loro corrispettivo farmaceutico in estratti fluidi e tinture.

Gli estratti secchi di curcuma rizoma sono ottenuti per estrazione con solventi tipo etanolo,

acetone, etile acetato e tendono a massimizzare la concentrazione di curcuminoidi facendo

seguire all’estrazione processi di purificazione; il titolo in curcuminoidi spesso è uguale o superiore

al 95% espresso come curcumina.

Farmacologia clinica e sperimentale

Le indicazioni terapeutiche ufficiali riguardanti l’apparato gastrointestinale sono le più assodate per

la curcuma, ma sono indubbiamente le meno interessanti considerando le recenti acquisizioni sul

suo fitocomplesso e sui curcuminoidi.

La farmacologia sperimentale più recente ha messo in luce come i curcuminoidi, se

adeguatamente assorbiti, sono particolarmente attivi nel modulare la risposta infiammatoria,

agendo come “on demand FANS”, cioè antinfiammatori non steroidei che intervengono a livello

della trascrizione genica in caso di iperattivazione immunitaria. I curcuminoidi inibiscono le

lipossigenasi (LOX), le ciclossigenasi (COX), le fosfolipasi e di conseguenza la sintesi di

leucotrieni, prostaglandine e trombossani (Bundy et al., 2004; Chainani-Wu, 2003).

Altri target interessati all’azione di modulazione della risposta infiammatoria della curcumina sono

la proteina AP-1, la via di attivazione STAT e la chinasi IB che determina la traslocazione

5

nucleare e l’attivazione di NFB, che innesca a valle la sintesi e rilascio di citochine

proinfiammatorie (Divya e Pillai, 2006).

Strettamente connessa all’attività antinfiammatoria è la potente attività radical scavenger

posseduta dai curcuminoidi (Ghosh et al., 2015). Le proprietà antiradicaliche dei curcuminoidi sono

attribuibili alla loro possibilità di delocalizzare l’elettrone spaiato che si forma per quenching di

specie radicaliche attraverso l’equilibrio cheto-enol-enolato che si crea nella moiety eptodienonica

(Rashid Jusoh et al., 2013).

Per la curcuma è sentita la necessità di superare il problema della scarsa biodisponibilità del

fitocomplesso e la connessione tra potenzialità farmacologiche e applicabilità clinica è strettamente

correlata alla somministrazione di dosaggi adeguati di curcuminoidi e l’uso di estratti che

garantiscano una buona biodisponibilità.

La curcuma alimentare risulta infatti essere un buon rimedio per molte delle patologie legate al

processo infiammatorio, ma a dosaggi di alcuni grammi al giorno, incompatibili con le abitudini

alimentari occidentali.

La curcumina standard mostra una biodisponibilità ridotta a causa del cattivo assorbimento a livello

dell'intestino (Leiherer et al., 2013: circa il 75% della curcumina ingerita viene infatti escreta nelle

feci in forma non metabolizzata (Wahlstrom e Blennow, 1978; Sharma et al., 2005), Ne segue che

solo una piccola porzione viene assorbita e convertita in metaboliti idrosolubili, per cui la capacità

della curcumina standard di impartire un effetto biologico sui tessuti bersaglio è molto limitata

(Antony et al., 2008).

Alcune sperimentazioni cliniche sull'uomo mostrano come, dopo l'assunzione orale, la curcumina

venga rapidamente convertita a livello epatico nei rispettivi glucoronidi e solfati o venga ridotta a

esaidrocurcumina nell'intestino e nel fegato (Ireson et al., 2002). I derivati metabolici della

curcumina non possiedono la stessa attività biologica del composto di partenza.

Secondo Shen et al. (2009; 2012), i prodotti di degradazione sono importanti per spiegare le

attività biologiche della curcumina perché essi, tra cui acido ferulico e vanillina, presentano

importanti caratteristiche antiossidanti ed attività antinfiammatorie. Tuttavia, studi comparativi tra

l’attività dei prodotti di degradazione, come acido ferulico e vanillina, e quella della curcumina in

modelli tumorali diversi hanno dimostrato una attività inferiore per i metaboliti rispetto alla

curcumin.(Zhu J. et al, 2017; Deters et al, 2008; Wright et al., 2013; Huang et al, 1988).

Per quanto riguarda il principale metabolita della curcumina, la curcumina glucuronide, anche se ci

sono alcuni rapporti sulla sua attività biologica, sembra che questo metabolita non spieghi

completamente le attività antiproliferative e antinfiammatorie della curcumina (Pal et al., 2014;

Shoji et al, 2014).

6

Nel loro studio in vitro, Choudhury et al.(2015) hanno dimostrato che anche la capacità

antiossidante della curcumina monoglucuronide e della curcumina diglucuronide è decisamente

inferiore a quella della curcumina.

Alla luce di questi dati, non è ancora possibile definire il ruolo del glucuronide e degli altri metaboliti

della curcumina. Recentemente, comunque, uno studio condotto da Ozawa et al.(2017) ha

dimostrato che un aumento ematico della curcumina glucuronide è in grado di determinare un

aumento della curcumina in forma libera. Nella figura sotto riportata è rappresentazione la

dinamica in vivo del metabolismo della curcumina dopo somministrazione orale di curcumina e

somministrazione endovenosa di curcumina monoglucuronide nei ratti (Ozawa et al.,2017)

Il picco plasmatico dei curcuminoidi si ha dopo 1-2 ore dall’assunzione e dopo meno di 12 ore

nessun metabolita della curcuma è rinvenibile a livello plasmatico. La curcumina, inoltre, è

substrato elettivo della glicoproteina P intestinale che non permette l’assorbimento sistemico

(Ghosh et al., 2015). E’ stato visto, inoltre, che la donna assorbe la curcumina in modo maggiore

rispetto all’uomo; ciò potrebbe essere legato ad una maggiore espressione della glicoproteina P e

in alcuni enzimi coinvolti nella biotrasformazione della curcumina nell’uomo (Schiborr et al., 2014).

7

Figura 3: Metabolismo della curcumina.

La tecnologia dei liposomi, cioè carrier rappresentati da vescicole formate da uno o più strati

lipidici, generalmente fosfolipidi vegetali, si è sviluppata proprio per rendere farmacologicamente

attiva la curcuma e sono oggi presenti alcuni interessanti prodotti brevettati e utilizzati in tutto il

mondo. Nei liposomi il principio attivo è incorporato nella cavità o tra le code lipidiche della

membrana e il rapporto tipico tra lipidi e principio attivo è di circa 100:1. Anche con l’applicazione

della tecnologia del Fitosoma®, sistema 100% food-grade composto da fosfolipidi, si è osservato

un interessante effetto carrier della curcuma (Cuomo 2011).

In ambito health food l’assorbimento della curcumina viene migliorata anche da altri approcci

tecnologici quali eccipienti oleosi, polisorbato 80, nanocarriers e. Il dosaggio efficace di queste

formulazioni è variabile e proprio di ogni soluzione formulativa.

Sono in commercio preparati di curcumina con biodisponibilità migliorata da una miscela unica di

curcuminoidi e olio essenziale di curcuma (Antony et al., 2008). Alcuni studi in vitro hanno dimostrato che la combinazione di curcumina e turmerone potrebbe

determinare una migliore biodisponibilità rispetto alla sola curcumina. Ad esempio Yue et al. (2012)

hanno scoperto che un estratto di curcuma comprendente curcumina e turmeroni venivano

trasportati in cellule di Caco-2 più prontamente della sola curcumina. I monostrati cellulari Caco-2

sono ampiamente utilizzati come modello in vitro per studiare la permeabilità del farmaco perché

queste cellule sono simili alle cellule assorbenti nell'intestino umano.

La cospicua produzione scientifica sulla curcuma e i curcuminoidi ha permesso di avere review e

review sistematiche che hanno fatto chiarezza sulle principali caratteristiche farmacodinamiche su

questa pianta medicinale.

8

L’azione antinfiammatoria e antiossidante dei curcuminoidi sono alla base dell’azione benefica a

livello dell’apparato cardiovascolare poiché l’azione antiossidante permette di abbassare il rate

delle lipoproteine LDL ossidate che rappresentano il primo innesco alla formazione della placca

ateromasica e l’azione antinfiammatoria riduce il rischio di aggregazione delle cellule schiumose

alla placca neoformata (Bekkering et al., 2015). Per quanto riguarda il processo aterosclerotico la

curcumina interviene, inoltre, mobilitando l'alfa-tocoferolo dal tessuto adiposo proteggendolo dal

danno ossidativo (Ramìrez-Tortosa et al., 1999). Rimanendo nel campo degli effetti antiossidanti

della curcuma, un'ampia letteratura clinica ne riporta l'efficacia nell'osteoartrite (EMA Assessment

report on Curcuma longa L. rhizoma). Una delle principali cause dell'osteoartrite è lo stress

ossidativo, infatti le articolazioni sinoviali, in questa patologia, sono caratterizzate da uno stato di

infiammazione. La degradazione della cartilagine articolare nell'osteoartrite deriva da errate

sollecitazioni meccaniche, da fattori biochimici mediatori dell'infiammazione, principalmente

metalloproteinasi della matrice e specie reattive dell'ossigeno (ossido nitrico, perossinitrito, e

anione superossido). L'oncostatina M, un membro della famiglia delle citochine IL-6, è molto

elevata nei pazienti con osteoartrite e, in sinergia con IL-1, promuove la degenerazione della

cartilagine da parte di MMPs. La curcumina è in grado di sopprimere IL-1 e l'espressione genica

di MMP-1, MMP-3, MMP-9 e MMP-13 indotta da oncostatina M in condrociti umani attraverso

l'inibizione dell’attivazione del fattore NF-B (Henrotin e Kurz, 2007). Uno studio ha posto in

comparazione le proprietà di alleviamento del dolore tra una formulazione di curcuma fosfolipidica,

il nimesulide e l’acetaminofene. Alla dose di 2 g al giorno la curcuma fosfolipidica ha mostrato

proprietà analgesiche, possedendo oltretutto tollerabilità gastrica (Di Pierro et al., 2013)

La curcuma protegge le strutture connettivali inibendo inoltre l'elastasi, la ialuronidasi e la

collagenasi (Chainani-Wu, 2003).

In bibliografia viene documentata anche un'attività epatoprotettiva della curcuma mediata dalla

protezione cellulare nei confronti della perossidazione lipidica iatrogena probabilmente legata

all'effetto antiossidante dei gruppi fenolici della curcumina (Donatus et al., 1990). Una

sperimentazione ha investigato l’effetto della curcumina nel trattamento della steatoepatite non

alcolica indotta da una dieta iperlipidica. In questa patologia si è visto un aumento delle

transaminasi, una riduzione degli antiossidanti nei mitocondri, un aumento delle specie reattive

dell’ossigeno (ROS) nei mitocondri, una riduzione della funzionalità mitocondriale e un aumento

della produzione di TNF-alfa La curcumina riduceva tutti questi fenomeni. La curcumina interviene

sul metabolismo dei lipidi, sui livelli dell'aspartato transaminasi sierica e sull'attività della fosfatasi

alcalina, sebbene non sia ancora chiaro l'esatto meccanismo d'azione (Rajakrishnan et al., 2000).

9

Studi di tossicità sull’animale

TOSSICITA’ ACUTA: Singola dose

Lo studio di Majeed et al. ha rivelato che la supplementazione con 30% di curcuma rizoma polvere

nella dieta in ratti non aveva effetti tossici (Majeed et al., 1995). Nei ratti la somministrazione orale

di curcuma alle dosi da 1 a 5 g/kg peso corporeo non hanno indotto effetti tossici nei ratti

(Wahlstrom e Blennow 1978).

Inoltre, studi di tossicità orale con 2,5 g di curcuma/kg di peso corporeo o 300 mg/kg di peso

corporeo di un estratto alcolico di curcuma in porcellini d'India, ratti e scimmie non hanno causato

alcuna tossicità (Shankar et al., 1980).

La LD50 acuta riportata per la curcumina dispersa in olio nei ratti supera 5 g/kg e la LD50 orale

acuta della curcumina è superiore a 2 g/kg (Opdyke e Letizia, 1983; Srimal e Dhawan, 1973).

Dadhaniya et al. (2011) hanno eseguito valutazioni di sicurezza acute e subcroniche di Longvida®

(curcumina) nei ratti e nei topi: l'LD50 orale sia nei ratti sia nei topi è risultato superiore a 2000

mg/kg di peso corporeo/giorno, a conferma dello studio precedentemente condotto da un altro

gruppo (Itokawa et al. 2008). Nello studio di tossicità subcronica, il NOAEL per una formulazione

liposomiale brevettata ad uso nutraceutico (Longvida®

) è stato determinato in 720 mg/kg di peso

corporeo/giorno, la più alta dose testata.

TOSSICITÀ CRONICA E SUBCRONICA: Dosi ripetute Gli studi sulla sicurezza a breve termine della curcumina negli animali sono stati ben esaminati

(Chianani-Wu, 2003). I ratti a cui sono stati somministrati 1,8 g/kg di peso corporeo/giorno per 90

giorni non hanno mostrato effetti avversi, così come nel caso delle scimmie alimentate a 0,8 mg/kg

di peso corporeo/giorno per 90 giorni (Majeed et al., 1995). Tuttavia, la curcumina da curcuma ha

dimostrato causare epatotossicità nei topi e nei ratti ad dosi superiori.

In uno studio di tossicità durato 90 giorni (Deshpande et al., 1998) topi hanno mostrato segni di

epatotossicità, significative riduzioni nell'aumento di peso corporeo e aumenti significativi del peso

assoluto e relativo del fegato dopo aver consumato una dieta al 5% di curcuma rizoma in polvere. L'epatotossicità è stata osservata anche in un altro studio in cui i topi sono stati nutriti con curcuma

intero a livelli di 0,2%, 1% o 5% nella dieta o estratto di curcuma etanolica (0,05% o 0,25% nella

dieta) per 14 giorni. L'esame istopatologico mostrava una necrosi coagulativa nel fegato

accompagnata da una zona di cellule parenchimali epatiche rigeneranti. I cambiamenti

ultrastrutturali osservati nelle cellule parenchimali epatiche erano reazioni alla specifica lezione. Gli

10

autori hanno concluso che i topi sembrano essere una specie sensibile per la tossicità indotta da

curcuma (Kandarkar et al., 1998).

In ratti è stata osservata ulcerazione gastrica dopo somministrazione orale di curcumina a ratti a

100 mg/kg di peso corporeo per 6 giorni, ma non a 50 mg/kg di peso corporeo (Gupta et al., 1980).

GENOTOSSICITÀ La curcumina somministrata a topi allo 0,015% della loro dieta per 12 settimane non ha indotto

effetti genotossici come misurati dall'incidenza di eritrociti policromatici micronucleati e aberrazioni

cromosomiche nelle cellule del midollo osseo (Vijayalaxmi 1980). In vivo, una preparazione di

curcumina (purezza sconosciuta) somministrata ai topi mediante iniezione intraperitoneale non

hanno indotto micronuclei nelle cellule del midollo osseo, mentre un livello basso di aberrazioni

cromosomiche è stata riportata nella stessa popolazione cellulare (Jain et al., 1987). In un altro

studio in vivo nei topi iniettati ip con la curcumina di purezza sconosciuta, c'erano alcune prove di

una induzione dello scambio di cromatidi fratelli sopra 25 mg/kg, mentre nei ratti alimentati con

curcumina di purezza sconosciuta c'era evidenza equivoca per l'induzione di aberrazioni

cromosomiche (Giri et al., 1990).

Non sono stati osservati effetti sul danno cromosomico e effetti mutageni nei topi alimentati con

curcuma (0,5%) o curcumina (0,015%) (Vijayalaxmi 1980). In vitro, la curcumina non ha mostrato alcun potenziale mutageno nel test di Ames, nei ceppi di

Salmonella typhimurium TA1535, TA100 e TA98, con o senza attivazione metabolica (Jensen

1982) e nessun effetto mutageno è stato trovato nei test di Ames per gli estratti di curcuma e

curcumina nello studio condotto da Nagabhushan e Bhide (Nagabhushan e Bhide 1986). Nessuna

attività mutagena è stata dimostrata nei batteri trattati con preparazioni di curcumina di purezza

fino a 85% o di purezza sconosciuta. Una preparazione di purezza del 79-85% ha invece indotto

aberrazioni cromosomiche e scambi di cromatidi fratelli in vitro (Jain et al., 1987). D'altra parte, la curcumina e la curcuma hanno dimostrato aumentare l'aberrazione cromosomica

indotta da radiazioni gamma nell'ovaia di criceto cinese (Araujo et al., 1999). È stato anche

dimostrato che non protegge contro la rottura del filamento di DNA indotto dal cromo esavalente e

che il cromo e la curcumina insieme hanno dimostrato di causare rotture del DNA nei linfociti

umani e nelle cellule della mucosa gastrica (Blasiak et al., 1999). Donatus et al. (1990) hanno trovato la curcumina essere moderatamente citotossica. Ad una

concentrazione di 5x10-3

M la curcumina ha leggermente aumentato la perdita di LDH dagli

epatociti di ratto. Questo aumento è stato accompagnato da un aumento della deplezione di GSH,

che può comportare una maggiore suscettibilità alla citotossicità (Donatus et al. 1990).

11

CARCINOGENICITÀ

Studi di carcinogenesi a lungo termine (103 settimane) sono stati condotti su topi e ratti, alimentati

ad libitum con diete contenenti 0, 2000, 10.000 o 50.000 mg/kg di estratti di curcuma (79%-85% di

curcumina). Le dosi giornalieri divise in maschi/femmine erano pari a 0, 220/320, 1520/1620 o

6000/8400 mg estratto/kg nei topi e 0, 80/90, 460/440 o 2000/2400 mg di estratto/kg per giorno nei

ratti. Sono stati osservati aumenti marginali negli adenomi e nei carcinomi epatocellulari nei topi e

adenomi della ghiandola clitoridea nei ratti. Questi effetti non sono stati considerati correlati al

trattamento e si è concluso che la curcuma-oleoresina non è cancerogena (National Toxicology

Program 1993).

TOSSICITÀ RIPRODUTTIVA E DELLO SVILUPPO

Non sono stati osservati effetti sul tasso di gravidanza, numero di embrioni morti in topi alimentati

con curcuma (0,5%) o curcumina (0,015%) nella dieta (Vijayalaxmi 1980). La tossicità riproduttiva della curcumina è stata studiata nei ratti Wistar (Ganiger et al., 2007): dai

dati ottenuti si è concluso che il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) per tossicità

riproduttiva della curcumina, somministrato nella dieta per due generazioni successive a ratti

era847 e 959 mg/kg di peso corporeo (bw) al giorno nei ratti maschi e 1043 e 1076 mg/kg di peso

corporeo nelle le femmine, per le generazioni F0 e F1 rispettivamente. Questo studio è stato

l'ultimo studio tossicologico sulla curcumina rivisto dal JECFA (The Joint FAO/WHO Expert

Committee on Food Additives) alla 61a riunione del 2003. Il gruppo JECFA ha ritenuto che la

riduzione del peso corporeo nei cuccioli F2 del gruppo con la dose più alta impedisse di

considerare questo come un livello senza effetti collaterali, e così ha assegnato una ADI per la

curcumina di 0-3 mg/kg di peso corporeo, sulla base all'assunzione di 250-320 mg/kg di peso

corporeo nel gruppo a dose media come NOAEL (JECFA, JECFA 2004). C'è un ulteriore rapporto

che indica che i ratti alimentati con alte dosi di curcuma (4 g/kg al giorno) o curcumina (0,4 g/kg al

giorno) per 14-21 giorni possono trasferire nel latte una quantità di questi composti (o loro

metaboliti) sufficiente a causare l'induzione di enzimi epatici nella prole esposta (Singh et al.,

1995).

ALLERGENICITÀ

Un caso clinico descriveva lo sviluppo della dermatite da contatto sulle mani e sugli avambracci in

risposta al contatto con la colorazione alimentare in una donna di 58 anni che lavorava in un

pastificio Kieć-Swierczyńska e Krecisz (1998). Quando è stato condotto un patch test, è stata

osservata una reazione positiva alla curcumina e alla curcuma.

12

Sono stati segnalati almeno due casi di reazioni avverse all’utilizzo di una crema anti età

contenente curcuma (Lamb and Wilkinson, 2003; Thompson and Tan, 2006). Fischer and Anger

(2004) hanno segnalato due casi di dermatite da contatto che si sono sviluppati in un uomo di 53

anni e una donna di 56 anni dopo utilizzo di disinfettanti contenenti clorexidina e curcumina. Liddle

et al. (2006) hanno descritto un caso di orticaria da contatto in seguito all'esposizione alla

curcumina in una donna di 44 anni. Uno studio condotto da Futrell e Rietchel (1993) sull'incidenza dell'allergia da contatto a 12 spezie

presenti negli alimenti tradizionali di New Orleans in soggetti con sospetta dermatite da contatto. I

partecipanti allo studio erano 19 uomini e 36 donne di età compresa tra 2 e 76 anni. Quando sono

state testate due concentrazioni di curry, semi di cumino e curcuma, il numero di partecipanti allo

studio che hanno avuto reazioni positive era 0, 1 e 0, rispettivamente.

STUDI DI SICUREZZA DI ALTRI CURCUMINOIDI E OLIO ESSENZIALE DI CURCUMA Studi di sicurezza sulla demetossicumina

Attualmente non sono disponibili studi tossicologici tradizionali sulla demetossicurcumina nella

letteratura scientifica. Una ricerca della letteratura utilizzando il Toxicology Data Network Database

(TOXNET) nel dicembre 2015 utilizzando il termine di ricerca "Desmethoxycurcumin" ha prodotto 8

risultati. Uno studio ha indicato che la demetossicururina e la curcumina hanno effetti protettivi

dipendenti dal tempo e dalla concentrazione contro il danno al DNA (Subramanian et al., 1994),

,altri studi hanno menzionato la desmetossigurcumina solo come componente della curcumina e la

sua efficacia negli effetti chemioprotettivi (Epelbaum et al., 2010) e gli effetti antiinfiammatori

(Jacob et al., 2007).

Studi sulla sicurezza sulla bisdemetossicumina

Nessuno studio tradizionale di tossicologia sulla bidesmetossicurcumina è emerso nella ricerca

della letteratura scientifica. Una ricerca della letteratura utilizzando il Toxicology Data Network

Database (TOXNET) a dicembre 2015 utilizzando il termine di ricerca "bisdesmethoxycurcumin" ha

prodotto 7 risultati. Questi 7 studi erano identici agli studi sopra elencati per la dexmetossossururo.

Studi di sicurezza sull’olio essenziale In ratti femmina di Lewis, l'esposizione intraperitoneale (ip) di 28 mg/kg di olio essenziale di

curcuma una volta al giorno per 2 settimane ha mostrato il 20% di mortalità nei ratti e alla fine del

mese, il 36% dei ratti è morto. Danni epatocellulari, sanguinamento gastrointestinale e aumento

dell'alanina aminotransferasi sono stati osservati nei ratti sopravvissuti dopo 1 mese; tuttavia

nessun effetto collaterale veniva osservato dopo somministrazione orale di 560 mg/kg di olio

13

essenziale di curcuma una volta al giorno a femmine di ratti di Lewis per 1 mese (Funk, Frye,

Oyarzo, Zhang e Timmermann, 2010). Inoltre, la somministrazione orale di olio essenziale di

curcuma a ratti Wistar a dosi singole di 0,1, 0,25 e 0,5 g/kg di peso corporeo non ha avuto tossicità

acuta e non è stata osservata mortalità, né sono state evidenziate anomalie nei livelli di fosfatasi

alcalina, aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi. Inoltre, non sono state riscontrate

anomalie nei test delle urine (Liju, Jeena e Kuttan, 2013).

La somministrazione per un mese di olio essenziale di curcuma non ha evidenziato effetti avversi

in topi (Liju et al.; 2011).

Studi di sicurezza su turmerone

Nessuna tossicità acuta è stata trovata in letteratura relativamente al turmerone, anche se è

catalogato come potenzialmente allergizzante a livello cutaneo (H317) e irritante a livello oculare

(H319) (Sigma-Aldrich).

Nishiyama et al. (2005) hanno studiato gli effetti degli estratti di curcuma sui livelli di glucosio nel

sangue nei topi diabetici di tipo 2. Questi estratti di curcuma sono stati ottenuti mediante

estrazione di etanolo (E-ext) per ottenere curcuminoidi e sesquiterpenoidi (compresi i turmeroni),

estrazione di esano (H-ext) per produrre sesquiterpenoidi ed estrazione di etanolo dal residuo di

estrazione di esano (HE-ext) a cedere i curcuminoidi. Sebbene i livelli di glucosio nel sangue nel

gruppo di controllo aumentassero significativamente (p <0,01) dopo 4 settimane, l'alimentazione di

0,2 o 1,0 g di E-ext, 0,5 g di H-ext e 0,5 g di HE-ext/100 g di dieta riduceva in modo significativo l’aumento

dei livelli di glucosio nel sangue. Inoltre, E-ext stimolava la differenziazione degli adipociti umani, e

in grado di legare il PPAR. Anche, la curcumina, la demetossicurcumina, la

bisdemetossicurcumina e l'Ar-turmerone avevano attività legante PPAR-gamma. L'induzione

dell'attività di PPARγ da parte dei curcuminoidi e dei turmeroni potrebbe essere uno dei

meccanismi attraverso i quali questi composti esercitano la loro azione antidiabetica. Non sono

stati segnalati effetti avversi in nessuno degli animali.

14

STUDI CLINICI

In merito agli effetti della curcuma, sue preparazioni e suoi costituenti su esseri umani, molti studi

sono stati condotti in popolazioni con problemi di salute esistenti, ma esistono anche studi clinici

condotti su persone sane e quindi in ambiti appartenenti a quelli riconosciuti per l’utilizzo di food

supplements. Ad esempio, la curcuma fitosoma è stata utilizzata in soggetti sani sportivi per

verificarne l’effetto salutistico sulla tensione muscolare (Drobnic 2014), sullo stress indotto da 2 ore

di bicicletta intensiva (Sciberras, 2015) e sull’alterata permeabilità intestinale dopo corsa

(Szymanski, 2018). Sempre la curcuma fitosoma è stata somministrata ad anziani sani per

contrastarne la perdita muscolare (Franceschi 2016); in soggetti sani di mezza età (40-60 anni) la

somministrazione per 4 settimane di curcumina migliorata Longvida® ha evidenziato, rispetto al

gruppo placebo, una riduzione dei valori plasmatici di trigliceridi, di Beta amiloide, dell’ attività

plasmatiche di alanina amino transferasi ed ICAM, dei livelli di amilasi salivare, ed un aumento

delle capacità di evacuazione dei radicali salivari, della catalasi plasmatica, mieloperossidasi

plasmatica e dell'ossido nitrico plasmatico (Di Silvestro, 2012). Un altro studio con soggetti affetti

da osteoartosi e trattati con curcumina Longvida® o ibuprofene per 90 giorni ha riportato risultati

analoghi per i due gruppi relativamente alla capacità di alleviare il dolore (Gupte et al, 2012).

Infine, uno studio clinico (Panahi et al, 2014) pazienti con sindrome metabolica hanno ricevuto per

8 settimane curcuminoidi (C3 complex®) in associazione a piperina (Bioperine®) in rapporto di

100: 1. Rispetto a quanto osservato nel guppo placebo, la combinazione curcuminoidi-piperina si è

dimostrata efficace nel modificare le concentrazioni sieriche di lipidi, in particolare nel ridurre i livelli

sierici di LDL-C, non-HDL-C, colesterolo totale, trigliceridi e Lp (a), oltre che nell’ aumentare i livelli

ematici di HDL-C.

Gli studi clinici con curcuma e curcumina sono stati ben revisionati in letteratura (Chainani Wu,

2003; Epstein et al., 2010) e hanno mostrato prove di sicurezza. Come descritto da Sharma et al.

(2005), Cheng et al. (2001) non hanno osservato effetti tossici della curcumina quando

somministrata ad una dose fino a 8.000 mg/die. Inoltre, altri cinque studi clinici hanno

somministrato dosi di curcumina che vanno da 1.125 a 2.500 mg al giorno e hanno osservato la

sicurezza della curcumina (Deodhar et al., 1980; Satoskar et al, 1986; James, 1996; Lal et al.,

1999; Lal et al., 2000). Inoltre, Arggarwal et al. (2003) hanno riferito che non vi era alcuna tossicità

apparente della curcumina alla dose di 10.000 mg/die.

In uno studio di fase I con 25 soggetti, che presentavano varie condizioni cancerose ad alto

rischio, hanno ricevuto fino a 8 g di curcumina al giorno per 3 mesi, nessuna reazione tossica è

stata osservata (Cheng et al., 2001).

In uno studio clinico, due dei 19 pazienti trattati con 2500 mg di curcumina al giorno, si sono

lamentati di disturbi gastrici; non sono stati segnalati altri effetti avversi (James 1994). Tuttavia, in

15

uno studio di fase II, è stata osservata un'azione gastro-protettiva nei pazienti con ulcera peptica

dopo assunzione orale di 600 mg di curcumina 5 volte al giorno (Prucksun et al., 2001). I partecipanti ad un altro studio hanno riportato lievi effetti collaterali (nausea, dermatite, dolore

all'addome) dopo assunzione orale di un prodotto combinato contenente curcuma, corrispondente

a 300 mg curcuma ogni giorno; tuttavia gli effetti collaterali non hanno richiesto l'interruzione del

trattamento (Kulkarni et al. 1991).

In uno studio clinico su pazienti con sindrome dell'intestino irritabile sono stati segnalati secchezza

delle fauci e flatulenza circa il 25% dei pazienti (Bundy et al., 2004). In un altro studio, due dei 19

pazienti trattati con 2500 mg di curcumina al giorno, lamentato di irritazione gastrica (James 1994).

In un altro studio lievi effetti collaterali come nausea, diarrea, mal di testa, stanchezza e

sonnolenza sono stati riportati nel gruppo di curcuma (2 g al giorno) e negli altri gruppi (placebo e

combinazioni di erbe comparative) (Thamlikitkul et al., 1989). Va sottolineato che gli effetti avversi segnalati in alcuni trials con pazienti affetti da patologie

diverse sono, a detta degli stessi sperimentatori, riconducibili al decorso clinico della patologia in

questione. Ad esempio, in pazienti con carcinoma del colon-retto avanzato trattati con dosi fino a

3.6 g/die di curcumina per 4 mesi, due pazienti che consumavano rispettivamente 0,45 g e 3,6 g al

giorno hanno sviluppato diarrea ed un altro paziente che consuma 0,9 g di curcumina ha

manifestato nausea. Negli esami del sangue, è stato osservato un aumento del livello sierico di

fosfatasi alcalina in quattro pazienti e la lattato deidrogenasi sierico è aumentato a oltre il 150% dei

valori iniziali in tre pazienti. Comunque, gli autori hanno concluso che questi effetti possono essere

più correlati alla progressione della malattia piuttosto che al trattamento (Sharma et al., 2004).

TOSSICITA’ E TOLLERABILITA’: Studi su soggetti sani

TOSSICITA’ ACUTA E EVENTI AVVERSI: Singola dose

Lao et al. (2006) hanno condotto uno studio sull'aumento della dose per determinare la dose

massima tollerata e la sicurezza di una singola dose di estratto di curcuma standardizzato

commercializzato come food supplement (C3 Complex™, Sabinsa Corporation) nell'uomo. La

preparazione del test conteneva una concentrazione minima del 95% di tre curcuminoidi:

curcumina, bisdemetossicurcumina e demetossicurcumina. Ventiquattro soggetti sani sono stati

trattati con dosi crescenti dell'estratto da 500 a 12.000 mg. Bassi livelli di curcumina è stata rilevata

solo nel siero di 2 soggetti trattati con 10.000 o 12.000mg. Sette soggetti hanno sperimentato una

tossicità minima che non sembra essere correlata alla dose. Gli effetti collaterali includevano

diarrea, mal di testa, eruzione cutanea e feci gialle. Non sono stati segnalati altri eventi avversi e

gli autori hanno concluso che la tolleranza alla curcumina in dosi singole fino a 12.000 mg è

eccellente.

16

In un altro studio pilota randomizzato a singolo cieco controllato con placebo, 20 volontari sani e

moderatamente attivi hanno ricevuto 1 g di curcumina due volte al giorno (200 mg di curcumina

due volte al giorno) o un placebo 48 ore prima e 24 ore dopo un test in discesa; non sono state

osservate differenze nei marcatori di stress ossidativo e istologia muscolare. Di seguito sono riportati ulteriori studi con unica somministrazione, tutti comprovanti la buona

tollerabilità e l’assenza di effetti tossici in acuto.

Tipo di

Descrizione

Autore dosaggio

della Durata Osservazioni Considerazioni Popolazione

Preparazione

Estratto

standardizzato 7 soggetti hanno 500, 1000, in polvere riportato feci 2000, 4000, contenente gialle ed

Lao et 8000, curcumina tra Singola emicrania, con

24 soggetti 10000,

oil 70% e 80%, somministrazione modalità non Unica al.

Sani 12000 mg di

demetossi per ciascuna dose dipendente. somministrazione (2006)

curcumina a

curcumina tra dose Il dosaggio

dosaggi 15% e 25% e maggiore è scalari bisdemetossi risultato ben curcumina tra tollerato. 2.5% e 6.5%

BCM-95TM

La biodisponibilità ( TM

4x500 mg di Biocurcumax . di BCM-95TM

Antony BCM-95

TM in Arjuna Natural

Singola dose per risultava 6.37

11 volontari un gruppo e Extract). volte quella della Unica et al.

Capsule di valutare la Sani curcumina

curcumina somministrazione (2008) curcumina (Life biodisponibilità

controllo nel controllo. Nessun

Extension,

secondo

effetto collaterale

USA) nel

è stato osservato

controllo

Gota et Individui sani LongvidaTM

e pazienti con 650mg di

contenente da

Unica al.

Singola dose Buona tollerabilità Osteosarcoma LongvidaTM

130 a 180mg di somministrazione (2010) Terminale curcumina

Kanai 6 soggetti

150 mg e Singola dose a 1 caso di diarrea, Unica

et al. 210 mg di

distanza di due ma nessun effetto Sani

somministrazione

(2012) Theracurmin

settimane tossico osservato

TOSSICITA’ CRONICA/SUBCRONICA E EVENTI AVVERSI: Dosi ripetute

Non sono stati segnalati effetti collaterali importanti negli studi clinici citati dopo l'assunzione orale

di estratti di curcuma e curcumina in dosi fino a 8 g al giorno per 3 mesi (Bundy et al., 2004; Cheng

et al., 2001; Deodhar et al., 1980; Rasyid et al., 2002).

Uno studio su adulti sani di 40-60 anni ha utilizzato una dose di 80 mg/die di una formulazione

lipofila di curcumina. Ai soggetti è stata somministrata la curcumina (N = 19) o un placebo (N= 19)

per 28 giorni. Nessun effetto collaterale è stato riportato (Di Silvestro et al., 2012).

17

Joshi et al. (2003) hanno condotto uno studio clinico di 3 mesi per studiare la sicurezza e la

tolleranza dell'olio di curcuma nell'uomo. Ai volontari sono stati somministrati 0,6 ml di olio

essenziale di curcuma tre volte al giorno in capsule per 1 mese e 1 ml in 2 dosi divise per 2 mesi.

La composizione dell'olio di curcuma era la seguente: 59% di turmerone e ar-turmerone, 25% di

zingiberene, 1% di cineolo, 15 -fellandrene, 0,6% di -sabinene e 0,5% di borneolo. Non ci sono

stati effetti collaterali di tollerabilità acuta il primo giorno e non vi sono stati effetti dell'olio di

curcuma sul peso, sulla pressione sanguigna, sulla tossicità clinica, ematologica, renale o epatica

a 1 mese e 3 mesi. Un volontario ha avuto una reazione allergica cutanea alla preparazione

dell'olio di curcuma e un altro volontario ha avuto ipertrigliceridemia reversibile. Non sono state

osservate altre reazioni avverse. In una ricerca su 45 donne in postmenopausa, l'assunzione di curcumina 150 mg/die per 8

settimane per via orale non ha dimostrato effetti tossici ed è stata ben tollerata (Sugawara et al.,

2012). Non sono stati osservati effetti avversi in giovani che hanno ricevuto 200 mg di curcumina

per via orale entro 8 settimane, piuttosto un aumento della funzione endoteliale (Oliver et al.,

2016). In uno studio randomizzato, in singolo cieco, trifase, incrociato su 12 volontari sani, sono stati

misurati l'effetto di diversi dosaggi 20-80 mg di curcumina sulla contrazione della cistifellea rispetto

al placebo per un tempo di osservazione di 2 ore. I partecipanti a questo studio non hanno

riportato effetti collaterali (Rasyid et al., 2002). Altri studi clinici sull'uomo che hanno usato la curcumina orale non hanno riportato alcun segno di

tossicità (Ramirez-Bosca et al. 1997; 2000b; Joshi et al. 2003; Volak et al ., 2012).

EVENTI AVVERSI GRAVI E DECESSI Nessuno riportato in letteratura.

SICUREZZA CLINICA/FARMACOVIGILANZA Un integratore alimentare contenente curcumina ha ricevuto la notifica di GRAS (generalmente

riconosciuto come sicuro) della FDA fino a 1000 mg al giorno per una persona di 60 kg (notifica

GRAS della FDA, 2018, come riportato dall’Assessment EMA sulla curcuma). Secondo il gruppo di

esperti scientifici dell'EFSA, l'assunzione giornaliera di curcumina dalla dieta normale è inferiore a

7% della ADI di 3 mg/kg al giorno, con un'esposizione giornaliera massima teorica di 6,9 mg/kg di

peso corporeo per giorno per gli adulti e di 11,9 mg/kg al giorno per un bambino di 3 anni tipico

(EFSA 2010). Negli USA la curcumina (e i curcuminoidi) è considerata ODI (Old Dietary Ingredient)

e quindi è ammessa come ingrediente per dietary supplements. Inoltre, rispetto alle notifiche

GRAS (Generally Recognized as Safe) per l’uso in alcune food categories a specifici dosaggi FDA

ha risposto con “FDA has no questions” accettando quindi i GRAS assessment presentati.

18

USO IN BAMBINI E ADOLESCENTI Nessun dato disponibile, pertanto per C. longa e le sue preparazioni si applicano le regole generali

per gli herbal food supplements.

CONTROINDICAZIONI ED AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D'IMPIEGO I dati disponibili non giustificano l'inclusione di una controindicazione, a parte la controindicazione

generale sull'ipersensibilità al principio attivo.

A causa di un potenziale effetto sulla secrezione biliare, C. longa non è raccomandato in caso di

ostruzione di il dotto biliare, colangite, malattie del fegato, calcoli biliari e qualsiasi altra malattia

biliare (Blumenthal 1998, ESCOP Monograph 2003, Rasyid et al., 2002, OMS 1999).

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE E ALTRE FORME DI INTERAZIONE La curcuma può interagire con i FANS, antipiastrinici, antibiotici, antidepressivi, antiiperlipidemici e

un caso clinico menziona l'interazione con warfarin, ma non con altri, ad esempio il paracetamolo

(Bowman 2005, Fetrow e Avila 1999, Heck et al., 2000, Bahramsoltani, Rahimi e Farzaei, 2017;

Liu, Zhao e Lou, 2013). Questi risultati sono, tuttavia, principalmente sulla base di dati in vitro,

studi su animali o casi individuali, per cui sono necessari ulteriori studi per confermare e valutare il

significato clinico di queste potenziali interazioni. Recentemente, per la curcuma fitosoma è stata

dimostrata la non interazione con agenti antipiastrinici, anticoagulanti, antiglicemici e farmaci per la

tiroide in uno studio clinico che ha coinvolto più di 50 soggetti (Hu et al., 2018) Shoba et al. dimostrato che la biodisponibilità della curcumina è aumentata di venti volte quando

soggetti umani sani hanno assunto una dose di 2 g di curcumina in combinazione con 20 mg di

piperina, estratta da pepe nero, rispetto ai soggetti che hanno assunto solo 2 g di curcumina

(Shoba et al., 1998).

19

CONCLUSIONI

I dati di farmacodinamica supportano l'indicazione proposta per l’uso medicinale tradizionale per

disturbi digestivi come sensazione di pienezza, digestione lenta e flatulenza e per l’uso come food

supplement per l’attività antiossidante e antinfiammatoria in particolare per la funzionalità

articolare.

L’EMA fornisce un'indicazione di sicurezza per la curcuma e curcuminoidi a questi dosaggi:

droga polverizzata: fino a 3 g/die; droga frantumata per infusioni: fino a 3 g/die; tintura (rapporto droga:estratto, DER, 1:5): fino a 10 ml/die; estratti secchi classici ad alto titolo in curcuminoidi (DER 13-25:1): fino a 162 mg/die.

(Final European Union herbal monograph on Curcuma longa L., rhizoma - Revision 1, 2019)

l’OMS riporta lo stesso dosaggio dell’EMA per la droga polverizzata, ritenuto efficace e

sicuro.

Il JECFA ha stabilito una ADI per la curcumina di 0-3 mg/kg di peso corporeo, sulla base del

NOAEL di 250-320 mg/kg di peso corporeo al giorno proveniente dallo studio di tossicità

riproduttiva e considerando un fattore di incertezza di 100.

EFSA stabilisce una ADI 3 mg/kg di peso corporeo di curcumina. Nel compendio delle

sostanze e preparati vegetali redatto da EFSA per la prima volta nel 2012 e

successivamente aggiornato, i curcuminoidi non sono riportati tra le sostanze

potenzialmente nocive per la salute umana e per C. longa riporta solo gli warning riguardanti

canfora e 1,8-cineolo, costituenti presenti in tracce nell’olio essenziale. Attualmente la curcumina è anche un colorante alimentare autorizzato nell'UE con livelli massimi di utilizzo consentiti

che variano da 20 a 500 mg/kg di cibo in base al tipo di cibo. La curcumina è anche

consentita nelle bevande a livelli fino a 200 mg/l (EFSA 2010).

Sulla base dei dati della letteratura il JECFA ha concluso che non vi sono prove sufficienti per la

genotossicità di curcumina. Nel raggiungere questa conclusione, sono stati considerati in

particolare i dati relativi allo scambio di cromatidi fratelli essere di scarsa rilevanza nella

valutazione, mentre altri studi non potrebbero essere interpretati in modo affidabile perché delle

impurità nei preparati di curcumina utilizzati (JECFA, JECFA 2004).

20

La scoperta che la curcumina può causare irritazione gastrointestinale nei ratti (ulcere, iperplasia e

infiammazione) non è rilevante per le dosi giornaliere di curcumina considerate sicure che sono

contenute nei prodotti ad uso nutraceutico e anche farmaceutico (Tayyem et al., 2006).

In merito agli effetti epatotossici osservati in ratti e topi dopo somministrazione ripetuta, gli autori

sottolinearono come questi cambiamenti fossero stati osservati a dosi estremamente elevate di

curcuma, circa 200-5000 volte la ADI indicata dal JECFA (Deshpande et al., 1998).

21

Considerazioni SIFITLab sulla sicurezza e qualità delle preparazioni di curcuma nei

food supplements

L’ampia revisione eseguita sulla farmacotossicologia delle preparazioni a base di curcuma indica

che questa specie ha un buon profilo di sicurezza e sono pubblicati dati ufficiali di dosaggi

giornalieri raccomandati riguardanti il principale costituenti degli estratti, cioè la curcumina. I problemi più importanti che emergono sono quelli a carico del sistema epatobiliare che dipendono

da un ampia e rapida metabolizzazione dei curcuminoidi a livello degli epatociti da cui consegue

una bassa biodisponibilità di questi polifenoli, legata anche al fatto che i curcumonoidi sono

substrato della glicoproteina P a livello intestinale. La letteratura ha dimostrato che la biodisponibilità delle preparazioni a base di curcuma rizoma è

minima quando la curcumina (e più in generale i curcuminoidi) è utilizzata da sola o in percentuali

elevate all’interno delle preparazioni, mentre risulta più alta in fitocomplesso, come nel caso di

preparazioni liquide classiche (estratti idroalcolici, estratti fluidi, estratti molli), estratti secchi con

DER non elevato, comunque in presenza dei terpenoidi che costituiscono l’olio essenziale della

radice di curcuma: olio essenziale e curcuminoidi sono presenti naturalmente nella droga della

curcuma in concentrazioni simili. Un deciso incremento della biodisponibilità delle preparazioni di

curcuma è poi ottenibile utilizzando veicolazioni studiate ad hoc come emulsioni e liposomi food

grade. L’attenzione alle preparazioni e ai dosaggi di curcumina risulta quindi fondamentale in primis per la

sicurezza di impiego. Risulta poi fondamentale la qualità delle preparazioni stesse: l’American Botanical Council (ABC)

(2018) ha pubblicato la notizia, purtroppo già nota tra gli addetti ai lavori anche europei, che estratti

ad alto titolo in curcumina possono subire facilmente adulterazioni per aggiunta di curcumina di

sintesi, dotata di basso costo e ampiamente disponibile sul mercato e coloranti. Possibile presenza

di sottoprodotti di sintesi, insufficienti dati di letteratura sulla tossicità della curcumina di sintesi e

comunque la condizione normativa italiana e comunitaria che vieta la sofisticazione degli estratti,

chiariscono che le preparazioni a base di curcuma devono essere attentamente analizzate per

escludere adulterazioni. Come per altri herbal food supplements, anche per la curcuma è molto difficile certificare

l’autenticità dei campioni se non attraverso una metodica integrata con analisi isotopica e HPLC-

DAD. L’esperienza maturata da SIFITLab nel 2019 permette comunque di individuare parametri minimi,

rilevabili con semplici analisi, che già riescono ad identificare campioni plausibilmente adulterati.

22

La percentuale di campioni analizzati da SIFITLab quest’anno con alta probabilità di adulterazione

è inferiore al 10%, che sale però a circa il 15% inserendo campioni sospetti. 1- Campioni adulterati o presunti adulterati, da verificare sicuramente con l’analisi isotopica, sono

quelli che hanno un profilo dei 3 curcuminoidi alterato, dove la curcumina è superiore al 90% dei

curcuminoidi totali, e dove non siano chiaramente individuabili la demetossicurcumina (almeno il

10% dei curcuminoidi totali) e la bisdemetossicurcumina (almeno il 2% dei curcuminoidi totali) (rif.

bibliografico, oltre il database SIFITLab: Mudge et al., 2016). 2- Campioni sospetti sono quelli di colore diverso dal giallo-arancio intenso, sapendo che la di

assorbimento massimo dei curcuminoidi è 424 nm. Una colorazione più tendente al rosso può far

ipotizzare la presenza di coloranti come Rosso Sudan, rilevabile con analisi cromatografiche

(Dhakal et al., 2019). 3- Campioni sospetti sono anche quelli in cui il naturale odore aromatico della curcuma, derivante

dalla residua presenza naturale di olio essenziale non è più percepibile.

Dottor Claudio Mannari Ph.D. ricercatore SIFITLab

Dottoressa Giulia Stiaccini Ph.D. ricercatore SIFITLab

Prof. Marco Biagi Ph.D. Direttore SIFITLab, docente presso l’Università degli Studi di Siena