Prostata, psa plasmatico, fisiopatologia, terapia

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Viterbo - 21 ottobre 2014

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Andrea MilitelloUrologo Andrologo



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IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA FISIOPATOLOGIAPSA PLASMATICO

TERAPIA




Viterbo - 21 ottobre 2014Che cos'è la Prostata

La prostata è un organo fibromuscolare e ghiandolare di cui solo gli uomini sono dotati, delle dimensioni di una castagna, che si trova al di sotto della vescica e circonda l'uretra.

Zona periferica

Zone di transizione

Uretra

IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA CENNI DI FISIOPATOLOGIA

La Prostata è composta da una zona periferica, una centrale, una di transizione, una porzione anteriore ed una sfinterica preprostatica, tutte poi contenute all’interno di una capsula fibrosa che la isola dagli altri organi adiacenti quali il retto, la vescica ed i muscoli del piano perineale.


Viterbo - 21 ottobre 2014Che cos'è la Prostata

La Prostata è composta da una zona periferica, una centrale, una di transizione, una porzione anteriore ed una sfinterica preprostatica, tutte poi contenute all’interno di una capsula fibrosa che la isola dagli altri organi adiacenti quali il retto, la vescica ed i muscoli del piano perineale.

Zona Periferica

Zona di Transizione

Uretra

La Prostata riveste una importante funzione nella produzione del liquido seminale (20-30% del totale dell'eiaculato) poiché fornisce componenti fondamentali alla sopravvivenza e alla qualità degli spermatozoi. Pertanto alcune alterazioni della struttura e dello stato dell’organo possono influenzare la fertilità maschile



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La causa scatenante dell’ipertrofia prostatica non è nota. Un ruolo sicuramente non secondario è attribuito ai

cambiamenti ormonali (testosterone ed estrogeni) che si verificano con l’età e che contribuiscono all’ingrossamento della ghiandola prostatica


http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Testosterone&vo=Cause

Perche’ L’IPB progredisce in alcuni ma non in tutti gli uomini?




Fattori di rischio per la progressione dell’ipertrofia prostatica comprendono

Fattori di rischio progressione IPB

AUA-SI score > 7Enlarged prostate (≥ 30-40 ml.)PSA ≥ 1.5Age 50 years or older

McConnell JD et al. N Engl J Med. 2003;349:2387−2398. Roehrborn CG et al. Urology.1999;53:473−480.

IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA Dalle linee guida alla gestione clinica del paziente


Il principale fattore di rischio di progressione dell’IPB è rappresentato dall’età: un

uomo con età compresa fra 70 e 79 anni, se non trattato,

presenta un rischio di ritenzione urinaria acuta a 5 anni superiore di 5,5 volte

rispetto ad un uomo con IPB non trattata ma con età

compresa fra 40 e 49 anni (Jacobsen et al., 1999).

Fattori di rischio

Prevalenza dell’aumento di LUTS da moderati a gravi con l’avanzare dell’età

20,0%

30,1%

37,4%

41,2%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

50–59 60–69 70–79 ≥80

Proporzione di uomini con IPSS >7 (%)

Età (anni)

Nørby et al. Eur Urol 2005;47:817-23



La sintomatologia disurica di grado moderato-grave aumenta il rischio di ritenzione acuta d’urina e di progressione della IPB rispetto ad un quadro sintomatologico lieve in uomini con IPB non trattata (Jacobsen et al., 1999; Wright et al., 2002).



Fattori di rischio

In caso di volume ghiandolare prostatico > 30 ml, il rischio di ritenzione acuta d’urina aumenta di un fattore 3 rispetto ad una condizione di volume ghiandolare < 30 ml (Jacobsen et al., 1999).

IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA Dalle linee guida alla gestione clinica del paziente


Il valore soglia per il PSA, oltre al quale sussiste il rischio di ritenzione acuta d’urina e/o

necessità di intervanto chirurgico, è stato fissato a

1,5 ng/ml.

PSA



Nei pazienti con un’aspettativa di vita di almeno 10 anni il volume prostatico e il valore di PSA costituiscono i due fattori di rischio più importanti per la progressione della patologia; rappresentano i due migliori indici predittivi di ritenzione acuta d’urina e di necessità di terapia chirurgica (Associazione Urologi Italiani, 2006).

PSA



L’ipertrofia prostatica riconosce anche la familiarità come fattore di rischio di progressione: il rischio di intervento chirurgico per

IPB aumenta di 4 volte nei parenti di primo grado, il rischio di avere sintomi disurici gravi aumenta di 1,3 volte mentre quello di andare incontro ad una forma precoce di IPB aumenta di 2,5 volte

(Pearson et al., 2003).

PSA COME MARKER DI

PROGRESSIONE DELL IPERTROFIA

PROSTATICA BENIGNA E PER

LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE

IPB/CA

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PSA COME MARKER DI PROGRESSIONE DELL IPERTROFIA

PROSTATICA BENIGNA E PER LA

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

IPB/CA


Proteasi prodotta dalla cellule epiteliali della prostata




IPB/CA



Le cellule dello strato luminale della prostata sono vere e proprie cellule

esocrine: producono la maggior quota di PSA che viene secreto nel

lume ghiandolare




IPB/CA



Le cellule dello strato luminale della prostata sono vere e proprie cellule

esocrine: producono la maggior quota di PSA che viene secreto nel lume

ghiandolare

Il DHT stimola la proliferazione delle cellule esocrine luminali e la crescita della quota epiteliale della ghiandola

prostatica




IPB/CA





IPB/CA


È noto che sotto lo stimolo del DHT sia il volume prostatico sia il PSA aumentano con

l’età

Sono stati realizzati diversi studi longitudinali che hanno dimostrato

incrementi del PSA sierico ad un anno variabili tra 0,1 ng/ml e 0,5 ng/ml




IPB/CA





IPB/CA


VARIAZIONI PSAfisiologiche

Età

Variabilità biologica

EiaculazioneAttività fisica intensa

Bicicletta




IPB/CA


Io aumento il

PSA




IPB/CA


24 ore prima del prelievo




IPB/CA


VARIAZIONI PSApatologie benigne

Prostatite (o flogosi)

Adenomatosi Prostatica

Ritenzione urinaria




IPB/CA


Cosa sono i derivati del PSA

PSA DENSITY

PSA VELOCITY

RAPPORTO PSA libero/PSA totale




IPB/CA


PSA DENSITY




IPB/CA


PSA DENSITYMette in relazione il psa ottenuto dal prelievo con il volume della

prostata valutato con la ecografia transrettale e lo si calcola dividendo il valore del psa

ottenuto per il volume o peso prostatico.

Approssimativamente 1 grammo di tessuto dovuto ad ipertrofia

prostatica innalza la concentrazione di psa di circa 0,3

ng/ml,




IPB/CA


Scarsamente utilizzato




IPB/CA


PSA VELOCITYLa misura della variazione

quantitativa su base annuale tra prelievi seriati di uno stesso paziente è più significativa del valore assoluto del PSA nella

diagnosi differenziale tra cancro ed ipertrofia.




IPB/CA


Velocità del PSANel cancro della prostata, sono già

possibili incrementi del PSA di 0,75 ng/ml per anno o incrementi annui del 20%

rispetto ai valori iniziali

URCE/DUT/0024/12

REDUCE: mean PSA change over time in men with or without prostate cancer

Marberger M Marberger M et al. et al. BJU Int. 2011 (doi:10.1111/j.1464-410X.2011.10373.x).BJU Int. 2011 (doi:10.1111/j.1464-410X.2011.10373.x).

Months

Mea

n t

otal

PS

A (

ng/

ml)

Dutasteride

GS 3+4 (n=146)

GS 4+3 (n=38)

GS 8–10 (n=19)

GS 3+4 (n=176)

GS 5–6 (n=617)

GS 4+3 (n=45)GS 8–10 (n=29)

GS 5–6 (n=437)No cancer (n=2646)

No cancer (n=2566)

Placebo




IPB/CA






IPB/CA


il dosaggio del PSA libero rappresenta uno strumento diagnostico efficace per il cancro prostatico. Infatti, il rapporto PSA libero/PSA totale ha una sensibilità diagnostica migliore sia del PSA totale

sia del PSA libero, se valutati individualmente.





IPB/CA



Questo è dovuto al fatto che i pazienti

con neoplasia prostatica hanno una quota di PSA libero

circolante ridotta rispetto ai pazienti con ipertrofia prostatica

benigna




IPB/CA


Il PSA libero non va usato da solo


Il rapporto PSA libero/totale deve essere usato solo in fase di approccio

diagnostico




IPB/CA


A scopo schematico si può dire che un rapporto inferiore al 10% esprime, con ogni probabilità, una patologia maligna, mentre un rapporto superiore al 20% è

associato, quasi sempre, ad una patologia benigna della prostata




IPB/CA


Non lasciarsi distrarre da tutte le formedi derivazione del PSA




IPB/CA


La concentrazione sierica di PSA, misurata durante la valutazione di un uomo con LUTS e sospetto di IPB, rappresenta un ottimo fattore predittivo del decorso

naturale della progressione della malattia

… A PROPOSITO DI ..

“PSA”

Dutasteride e PSA: finalmente certezzeDutasteride e PSA: finalmente certezze

Paragrafo 4.4 RCP Dutasteride• I pazienti in trattamento con Avodart devono avere una nuova

valutazione del PSA basale stabilita dopo 6 mesi di trattamento con Avodart. In seguito si raccomanda di controllare i valori di PSA regolarmente. Qualsiasi aumento confermato rispetto al livello più basso di PSA durante il trattamento con Avodart può segnalare la presenza di cancro alla prostata (in particolare cancro di grado elevato) o la mancata compliance alla terapia con Avodart e deve essere attentamente valutato, anche se tali valori sono ancora all’interno dell'intervallo normale per gli uomini che non assumono un inibitore della 5α reduttasi (vedere paragrafo 5.1). Nell’interpretazione di un valore di PSA per un paziente che assume Avodart, devono essere valutati per il confronto i valori di PSA precedenti durante il trattamento con Avodart

• Il trattamento con Avodart non interferisce con l’uso del PSA come strumento per supportare la diagnosi di un cancro alla prostata dopo che un nuovo valore basale è stato stabilito (vedere paragrafo 5.1).

Sulla base delle nuove evidenze del REDUCE la Sulla base delle nuove evidenze del REDUCE la regola del raddoppio è superataregola del raddoppio è superata

Nuova valutazione del PSA al basale:•Paziente nuovo :dopo 6 mesi•Paziente in terapia: il precedente valore di PSA

Migliora sensibilità e specificità nella Diagnosi di Tumore alla Prostata: ogni aumento dal valore di PSA più basso (indipendentemente dal valore) è un segnale di rischio

ConclusioniConclusioni

L’ aderenza alla terapia del paziente con Avodart è fondamentale per valutare correttamente il PSA (no terapia intermittente)

Il medico non ha più ragione di preoccuparsi del mascheramento del PSA con Avodart

Il medico non ha più ragione di sospendere Avodart per misurare il PSA

Dutasteride

DutasterideDutasteride

Dutasteride




IPB/CA


DutasterideDutasteride

Dutasteride

PCA3 URINARIO




IPB/CA


PCA3 Urinario




IPB/CA


Il valore del RNA messaggero (mRNA) del PCA3 ricercato nelle cellule urinarie, si

trova aumentato di 60-100 volte nel 95% dei tumori della prostata rispetto a

quanto si osserva nelle cellule prostatiche normali. Inoltre il suo valore

è indipendente dal volume della prostata, dall'infiammazione, dal tasso

ematico del PSA e dal numero di biopsie già effettuate.

PCA3 Urinario




IPB/CA


Il PCA3 è un gene specifico per la prostata che si presenta sovraespresso in caso di tumore. Il test PROGENSA PCA3 si avvale della

tecnica della TMA (Transcription Mediated Amplification) per quantificare il livello di mRNA corrispondente al gene PCA3 presente in un campione di urina; maggiore è la quantità di PCA3, maggiori saranno le probabilità della presenza di una neoplasia.1 Dagli studi è emerso che PROGENSA PCA3 è in grado di predire, fra i pazienti con precedente biopsia negativa, chi risulterà positivo alla biopsia di controllo in modo più accurato rispetto al solo test del PSA.

PCA3 Urinario




IPB/CA


PCA3 Urinario




IPB/CA


PCA3 Urinario 300/400 EURO




IPB/CA


(2) PRO-PSA

(2) PSA




IPB/CA


pro PSA ed il phi




IPB/CA


pro PSA ed il phi

Che cosa è il [-2] pro PSA ed il phi?

La molecola del PSA è presente nel siero in due forme, una legata alle proteine del sangue, chiamata PSA complessato

(cPSA) ed una libera, il PSA free (fPSA). La concentrazione di PSA totale è correlata con la dimensione della

prostata, ma non è in grado di indicare se questo aumento di dimensioni è dovuto ad iperplasia benigna o alla

presenza di tumore.




IPB/CA


pro PSA ed il phi


L’isoforma [-2] pro PSA invece, essendo la più stabile delle cinque forme identificate del freePSA e più sensibile, è correlata alla presenza di neoplasie ed è in grado di distinguere anche le forme più aggressive da quelle meno aggressive.




IPB/CA


pro PSA ed il phi


L’indice di salute prostatica phi è il risultato derivato dalla combinazione del dosaggio del PSA totale, del PSA libero e del dosaggio dell’isoforma [-2] pro PSA,

secondo la relazione:

phi = ([-2] pro PSA/fPSA) x √ PSA totale.




IPB/CA


Psa plasmaticoRapporto libero/totale

Pca3 urinario Pro psa phi

IPB TERAPIA

Obiettivi del trattamento dell’IPB:

Lo scopo del trattamento è migliorare i sintomi delle basse vie urinarie (LUTS) e la qualità della vita, nonché

prevenire l’insorgenza di complicanze associate a BPE/BPO, fra cui ritenzione urinaria

Linee-guida dell’EAU sull’IPB. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547–554AUA Practice Guidelines Committee. J Urol 2003; 170: 530–547

BPE = Ingrossamento benigno della prostataBPO = Ostruzione prostatica benigna

Terapia medica - end points:Terapia medica - end points:

miglioramento dei LUTSmiglioramento dei LUTS

miglioramento della qualità di vitamiglioramento della qualità di vita

prevenzione delle complicanze prevenzione delle complicanze correlate all ’ IPBcorrelate all ’ IPB

•

•

•

Obiettivi della terapia farmacologica nell’IPB

Ridurre il rischio di insorgenza di complicanze

gravi

Influire sul processo patologico, riducendo il volume

della prostata

Migliorare e mantenere il flusso urinario nel lungo

termine

Migliorare i LUTS e ridurre il fastidio nel

lungo termine

Prevenire la progressione dell’IPB

Terapia medica

Per il trattamento dell’IPB sono raccomandate le seguenti terapie mediche:

Alfa-bloccanti

Inibitori della 5-alfa reduttasi (5ARI)

Terapia di combinazione

Linee-guida dell’EAU sull’IPB. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547–554AUA Practice Guidelines Committee. J Urol 2003; 170: 530–547

Fitoterapici

Due principali terapie farmacologiche nel trattamento dei LUTS causati dall’IPB

α-bloccanti1

Alfuzosina Doxazosina Tamsulosina Terazosina Silodosina

Inibitori 5α-reduttasi (5ARIs)1

Dutasteride Finasteride

1. McVary. Clin Ther 2007; 29: 387. 2. Barendrecht et al. Neurourol Urodyn 2008; 27; 226.

Blocco dei recettori α1-adrenergici della prostata, uretra e vescica

Rilassamento della muscolatura liscia con conseguente miglioramento del flusso urinario

Possibili meccanismi oltre il rilassamento della muscolatura liscia possono contribuire a ridurre la sintomatologia 2

Diminuzione della sintesi di diidrotestosterone

Riduzione dello stimolo androgeno causa la crescita della prostata

Riduzione dell’ostruzione del flusso urinario dovuto alla riduzione del volume della prostata

Gli alfa-litici sono efficaci nel migliorare il flusso urinario e alleviare i sintomi dell’IPB 27, 28

α-bloccanti1

Alfuzosina Doxazosina Tamsulosina Terazosina Silodosina

1. McVary. Clin Ther 2007; 29: 387. 2. Barendrecht et al. Neurourol Urodyn 2008; 27; 226.

LA CONSERVAZIONE DELLA PROSTATA ADULTA È SOTTO IL COSTANTE CONTROLLO DA PARTE DEGLI ANDROGENI

L’IPB non insorge nei maschi con deficit di 5-α-reduttasi di tipo 2 dovuta a mutazioni genetiche: gli inibitori della 5-α-reduttasi (5ARI) hanno dimostrato la capacità di ridurre la prostata ingrossata e di prevenire e ritardare la progressione della malattia

Il DHT intra-prostatico resta elevato nei soggetti anziani nonostante la diminuzione di testosterone circolante, suggerendo che il DHT abbia un ruolo fondamentale nell’IPB

Queste osservazioni suggeriscono che il DHT, piuttosto che il testosterone, abbia un ruolo eziopatogenetico nell’IPB

Andriole G et al. J Urol 2004;172:1399-1403

DHTTestosterone

1. Steers. Urology 2001; 58(Suppl 6A): 17. 2. Bartsch et al. Eur Urol. 2000; 37: 367.

5AR = 5α-reduttasi; DHT = diidrotestosterone

5AR Tipo I

5AR Tipo II

Iperplasia Prostatica Benigna

Muscolodetrusore

ipertrofizzato

Ingrossamentodella prostata

Ostruzione delflusso urinario

Vescica

Prostata

Uretra

Normale

IPB

Dutasteride: l’unico doppio inibitore della 5-alfa-reduttasi

DHTDHTTestosteroneTestosterone

5AR di tipo 15AR di tipo 1

Bartsch G et al. Eur Urol 2000;37:367–380;Djavan B et al. Exp Opin Pharmacol 2005;6:311–317

Dutasteride: l’unico doppio inibitore della 5-alfa-reduttasi

DHTDHTTestosteroneTestosterone



Bartsch G et al. Eur Urol 2000;37:367–380;Djavan B et al. Exp Opin Pharmacol 2005;6:311–317

-21% rischio AUR

-23% rischio AUR

Associazione

Pre-screen

Singolo-cieco

Disegnodello studio CombAT

Siami et al. Contemp Clin Trials 2007, 28: 770-779

Criteri InclusioneUomini ≥ 50 anni

Diagnosi di IPB dall’anamnesi ed all’esplorazione rettale

IPSS ≥12 (sintomi moderati-gravi)

Volume prostatico ≥30 cc valutato con ecografia transrettale

PSA sierico ≥1,5 – ≤10,0 ng/ml

Due svuotamenti allo screening con Qmax >5 e ≤15 ml/s (condizione moderata-grave) e volume minimo vuotato ≥125 ml

COMBAT

Posticipare l’associazione di dutasteride alla terapia con α-litico aumenta il rischio di outcome negativi: è pertanto importante far emergere I pazienti sintomatici in terapia con α-litico

Posticipare di 6 mesi l’inizio della terapia concomitante con dutasteride negli uomini sottoposti a trattamento con α-litico porta in media a:

18,6% Aumentodel rischio di AUR

26,7% Aumentodel rischio di ricorso ad interventochirurgico IPB-correlato

3 Naslund M et al. Curr Med Res Opin 2009 25,11:2993-69

Conclusioni

Negli uomini con LUTS moderati/gravi da IPB e rischio di progressione, la terapia di associazione dutasteride + tamsulosina offre un beneficio clinico significativamente superiore rispetto alle singole monoterapie1

• Riduzione rapida e mantenuta nel tempo della sintomatologia

• Riduzione del rischio di AUR e ricorso ad intervento chirurgico IPB-correlato verso l’alfabloccante

La terapia di associazione dutasteride + tamsulosina è stata generalmente ben tollerata nell’arco di 4 anni, con un positivo rapporto efficacia/tollerabilità1,2

Esiste un razionale per l’inizio precoce della terapia di associazione3

4. Mondaini et al. J Sex Med 2007; 4: 1708-125. Feldman HA et al. J Urol 1994; 151: 54-61

1. Roehrborn CG et al. Eur Urol 2008; 179: 616-213. Naslund M et al. Curr Med Res Opin 2009; 25,11: 2993-69

2. Andriole et al. N Engl J Med 2010; 362; 1192-202

Lieve

Alfa litici

Moderata/Grave

Alfa liticiDutasteride

Alfa litico Dutasteride

Sei mesi

IPB terapia chirurgica

IPB terapia chirurgica : adenomectomia TV

IPB terapia chirurgica:TURP

IPB terapia chirurgica:Laser Verde

Progetto emersione

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