Carcinoma della mammella

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Carcinoma della mammellaepidemiologia

• Incidenza nel 2001 in USA: 192.200 nuovi casi

• Il rischio di sviluppare un carcinoma mammario è età

dipendente:

1/40 per donne con età di 50 anni

1/25 per donne con età di 70 anni

• Mortalità

dal 1973 al 1990 aumentava di 1.5 %/anno

dal 1991 diminuisce del 1%/annoWWW.SLIDETUBE.IT

2004 Estimated US Cancer Deaths*

ONS=Other nervous system.

Source: American Cancer Society, 2004.

Men

290,890

Women

272,810 25% Lung & bronchus

15% Breast

10% Colon & rectum

6% Ovary

6% Pancreas

4% Leukemia

3% Non-Hodgkinlymphoma

3% Uterine corpus

2% Multiple myeloma

2% Brain/ONS

24% All other sites

Lung & bronchus 32%

Prostate 10%

Colon & rectum 10%

Pancreas 5%

Leukemia 5%

Non-Hodgkin 4%lymphoma

Esophagus 4%

Liver & intrahepatic 3%bile duct

Urinary bladder 3%

Kidney 3%

All other sites 21%

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1%

1%

15%

23%

5%

11%

5%

4%

3%

8%

24%

Incidenza stimata Mortalità stimata

Melanoma cutaneo

Cavo Orale

Mammella

Polmone

Pancreas

Colon-Retto

Ovaio

Utero

Apparato urinario

Leucemia e Linfoma

Altri

3%

2%

31%

13%

2%

13%

4%

8%

4%

6%

14%

Melanoma cutaneo

Cavo Orale

Mammella

Polmone

Pancreas

Colon-Retto

Ovaio

Utero

Apparato urinario

Leucemia e Linfoma

Altri

Dati USA / Adattati dal Cancer Journal for Clinicians, 2002.

CANCRO NELLA DONNA STATISTICHE

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Fattori di rischio

FATTORE VARIABILE RR

Storia familiare Un parente di 1º grado 2.0

Due parenti di 1º grado 5.0

Mutazioni di geni* > 4.0

Dieta Alto contenuto in grassi 1.2

Obesità in postmenopausa 1.2

Obesità in premenopausa 0.8

Consumo di alcol 1.3

• Mutazioni di BRCA1: 15% neoplasie mammarie ereditarie, 7% del totale

• Mutazioni di BRCA2 : 17% neoplasie mammarie ereditarie, 10% del totale

• Sindrome di Li-Fraumeni

• Sindrome di Cowden

• Sindrome di Muir

• Atassia-teleangectasia

*

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Fattori di rischio

FATTORE VARIABILE RR

Fattori endocrini Ovariectomia prima dei 40 anni 0.5

e riproduttivi Menarca precoce 4%/anno

Menopausa tardiva 4%/anno

Multiparità 1.6

Nulliparità > 35 anni 1.9

Allattamento al seno 0.8

Contraccettivi orali 1.5

Estrogeni in postmenopausa 1.2

Malattie proliferative Iperplasia 1.5

della mammella Atipia 3-5

Displasia 1.4

Irradiazione della mammella Età 10-30 anni 20

Età > 30 anni 1.0

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Popolazione - donne, età > 20 anni

Autopalpazione Mensile, incominciando dai 20 aa

Esame obiettivo mammella Ogni tre anni, tra i 20 e i 39 aa

Annualmente, dai 40 aa*

Mammografia Annualmente, dai 40 aa*

* Dai 40 anni, l’esame obiettivo mammario dovrebbe essere eseguito prima della mammografia.

In altri paesi è raccomandata l’esecuzione della mammografia annualmente tra i 50 e i 70 anni.

Cancro della Mammellascreening

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Centro Studi ANT

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NO EVIDENZA

< 40 anni

Mx bilaterale

ogni 12-24 mesi

EVIDENZA I A

40-49 anni

Mx bilaterale

ogni 12-24 mesi

EVIDENZA I A

50-69 anni

Mx bilaterale

ogni 24 mesi

Se l'aspettativa di vita

non è compromessa

da comorbidità

> 70 anni

Età

• Autopalpazione: non evidenza di efficacia nello screening

• Valutazione clinica della mammella: non evidenza di efficacia nello screening

• Ecografia: non evidenza di efficacia nello screening

• Mammografia bilaterale:

Cancro della Mammella screening

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ISTOLOGIAISTOTIPO INCIDENZA (%)

Non invasivi

Carcinoma intraduttale 25

Carcinoma lobulare in situ 5

Invasivi

Carcinoma duttale infiltrante 70-80

Carcinoma lobulare infiltrante 4-10

Rari

Carcinoma midollare 3

Carcinoma tubulare 1

Carcinoma muciparo 2

Carcinoma papillare 1

Carcinoma secretorio < 1

Carcinoma adenoide-cistico < 1

Carcinoma apocrino < 1

Carcinoma con displasia < 1

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Esami diagnostici

• Rx mammografia (Gold standard + ecografia mammaria)

• Ecografia mammaria

• Risonanza Magnetica

• Scintimammografia (attualmente poco in uso)

• PET

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Procedure bioptiche e citol

• FNAB (Falsi negativi 2-10%)

• Agobiopsia (Abbi, Mammotome)

• Biopsia escissionale

• Citologia su secrezioni dal capezzolo

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Stadiazione

• Rx torace

• Ecografia epatica

• Scintigrafia ossea

• PET

• TC Total Body con m.d.c se rischio

• RMN cranio con gadolinio

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VALIDITA’ FATTORI

PROGNOSTICI

Alta TNM, status dei linfonodi

ascellari, dimensioni del

tumore

Media Grading, invasione

linfatica o vascolare

Bassa Recettori per estrogeni

Recettori per progesterone

FATTORI PROGNOSTICI

Isaacs C. et al. Semin Oncol 28:53-67, 2001

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Categoria I:

TNM, grading, istotipo, recettori ormonali

Categoria II:

C-erb B-2, markers proliferativi (PCNA, Ki 67), LVI

(invasione linfatica e vascolare), p53.

Categoria III:

EGFr, TGF, bcl-2, pS2, catepsina D, etc.

FATTORI PROGNOSTICI

College of American Pathologist Consensus Statement 1999

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Dimensione del tumore

• Nelle neoplasie di dimensioni < 1cm c’è

coinvolgimento linfonodale solo del 10-

20% dei casi.

• I pz con neoplasie di diametro < 1 cm e N0

hanno una sopravvivenza libera da malattia

a 10 anni del 90%

College of American Pathologist Consensus Statement 1999WWW.SLIDETUBE.IT

L’iperespressione di HER2 sulla superficie cellulare induce

un aumento dei segnali di trasduzione intracellulare.

L’aumento dei segnali di trasduzione induce un incremento

dei livelli dei regolatori nucleari del ciclo cellulare (es.: kinasi

ciclina-dipendenti).

L’incremento dei regolatori nucleari del ciclo cellulare porta

ad una crescita cellulare incontrollata, alla proliferazione

cellulare HER-dipendente e alla genesi tumorale.

IPERESPRESSIONE DI HER2

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Istotipo Percentuale

Carcinoma mammario invasivo

Carcinoma mammario infiammatorio

Carcinoma della vescica

Carcinoma pancreatico

NSCLC

Carcinoma ovaio

Carcinoma endometriale

Carcinoma colorettale

Carcinoma gastrico

Carcinoma prostatico

25-30%

50%

27-63%

31-80%

13-55%

18-43%

10-52%

33-85%

21-64%

5-46%

ESPRESSIONE DI HER2 IN DIVERSE NEOPLASIE UMANE

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CORRELAZIONE POSITIVA:

- Necrosi intratumorale (grado 3)

- Infiltrazione linfocitaria

- Attività mitotica

- P53 mutata

- Recettori per gli estrogeni negativi

- Bcl-2 assente

- Assenza di istologia lobulare

ASSENZA DI CORRELAZIONE:

- Dimensione del tumore (T)

- Stato linfonodale (N)

- Vascolarizzazione

- Recettori di adesione

- Enzimi proteolitici

IPERESPRESSIONE DI HER2 E PARAMETRI MORFO-BIOLOGICI

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HER2 e linfonodi positivi

- In pazienti con linfonodi positivi l’iperespressione di

HER-2 si correla con una prognosi peggiore

HER2 e linfonodi negativi

- Risultati non omogenei

- Alcuni studi identificano una sottopopolazione HER2

positiva a maggiore rischio di recidiva

- Altri studi non dimostrano una tale correlazione

IPERESPRESSIONE DI HER2 E STATO LINFONODALE

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Correlazione statisticamente significativa tra HER2

positività e sottotipi di carcinoma in situ ad alto grado

(comedocarcinoma)

Circa il 100% dei comedocarcinoma DCIS iperesprimono

l’HER2

IPERESPRESSIONE DI HER2 E CARCINOMA IN SITU

HER2 identifica un sottogruppo di DCIS a

maggiore potenziale invasivoWWW.SLIDETUBE.IT

Stato linfonodale

• Lo stato linfonodale è il più importante fattore

predittivo di DFS e OS.

• Solo il 20-30% dei pazienti senza coinvolgimento

linfonodale sviluppa recidiva a 10 anni (vs 70%

negli N+)

College American Pathologist Consensus Statement 1999

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Storia naturale

• Diffusione locale

• Infiltrazione diretta

• Diffusione linfatica

- ln ascellari (99%)

- ln mammari interni (20%)

- ln sovraclaveari

• Diffusione a distanza

- scheletro

- polmone

- fegato

- cervello WWW.SLIDETUBE.IT

CARCINOMA DELLA MAMMELLA: “T”

carcinoma infiammatorio

aspetto erisipelatoide della cute anche senza una massa palpabile

sottostante

se la biopsia cutanea è negativa e la massa è assente = pTX

T4d

simultanea presenza dei segni di T4a e T4bT4c

edema (cute a buccia d'arancia) o ulcerazione della cute o noduli cutanei

satellitiT4b

qualunque dimensione, ma con estensione diretta a cute o alla parete

toracica

la parete toracica comprende: coste, muscoli intercostali, muscolo dentato

anteriore (muscoli pettorali esclusi)

T4a

> 5 cm nella dimensione massimaT3

tra 2 e 5 cm nella dimensione massimaT2

tra 1 e 2 cm nella dimensione massimaT1c

tra 0,5 e 1 cm nella dimensione massimaT1b

< 0,5 cm nella dimensione massimaT1a

carcinoma in situ, intraduttale o lobulare in situ o malattia di Paget del

capezzolo senza tumore evidenziabileTis

non segni di tumore primitivoT0

tumore primitivo non definitoTX

tumore primitivoT

WW

W.S

LID

ET

UB

E.I

T

CARCINOMA DELLA MAMMELLA: “T”

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Suddivisione in stadi

Stadio 0

Stadio I

Stadio IIA

Stadio IIB

Stadio IIIA

Stadio IIIB

Stadio IIIC

Stadio IV

Tis

T1

T0

T1

T2

T2

T3

T0

T1

T2

T3

T4

ogni T

ogni T

N0

N0

N1

N1

N0

N1

N0

N2

N2

N2

N1, N2

ogni N

N3

ogni N

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M1

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Terapia medica del carcinoma mammario

Neoadiuvante

Adiuvante

Metastatica

Chemioprevenzione

Ormonoterapia

Chemioterapia

Anticorpi monoclonali

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Endocrinoterapia• Beatson descrisse nel 1896 la regressione di noduli

mammari dopo ovariectomia

• Fattori predittivi di risposta alla terapia endocrina sono

l’espressione di recettori per estrogeni e progestinici.

• I farmaci utilizzati nell’ormonoterapia sono:

- Tamoxifene ( solo per due anni o in donne basso

rischio cinque anni)

- Inibitori dell’aromatasi (steroidei, non steroidei) per

cinque anni

- LH-RH agonistiWWW.SLIDETUBE.IT

• Efficacia limitata ai casi ormonosensibili

• Tamoxifene / AI riducono in maniera significativa il

rischio di ripresa e di morte

• Riduzione del rischio di sviluppare un carcinoma

controlaterale

• Efficacia in ogni sottogruppo prognostico (indipendenza

da stato linfonodale)

Endocrinoterapia adiuvante

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Endocrinoterapia adiuvante

• Efficacia conservata nelle donne sottoposte anche a

chemioterapia

• Tamoxifene 5 anni soltanto in premenopausa oppure

soltanto due anni in postmenopausa

• LH-RH o Tamoxifene + LH-RH nelle donne giovani in

pre-menopausa

• Post-menopausa: Inibitori Aromatasi per cinque anni

Tam attualmente per soli due anni poi tre anni AI

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Chemioterapia adiuvante

Metanalisi Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group:

30.000 pazienti.

La CT adiuvante riduce il rischio di ripresa di malattia e di morte

Riduzione del rischio di ripresa

nei primi 5 anni

Riduzione del rischio di morte nei

primi 10 anni

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Chemioterapia neoadiuvante

Obiettivi

• Chirurgia conservativa

• Inizio precoce di un trattamento sistemico

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Chemioterapia neoadiuvante

NSABP experience

4 cicli AC prima o dopo chirurgia:

Risultati

DFS (5 anni) 55% vs 53%

OS (5 anni) 69% vs 70%

Nessuna differenza tra CT adiuvante e neoadiuvante

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Chemioterapia neoadiuvante

La risposta patologica completa in questo gruppo di pazienti si riflette in un

miglioramento statisticamente significativo della OS e DFS.

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Chemioterapia neoadiuvante

Esempio di trattamento

4 ADR (EPI) + CTX 4 Docetaxel o Paclitaxel Chirurgia RT + OT

6 cicli di chemioterapia di combinazione +/- Trastuzumab

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Mastite Carcinomatosa

Embolizzazione nei vasi linfatici del derma

Trattamento primario: CHEMIOTERAPIA

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Carcinoma duttale in situ (DCIS)

Chirurgia conservativa

+

Radioterapia

EVIDENZA: I A

Mastectomia totale

Tamoxifene 20 mg

per 5 anni

SI

(pz ER e/o PgR +)

EVIDENZA: II B

Mammografia annuale

Chirurgia conservativa

della mammella

EVIDENZA: III C

- 80%: Mammografia bilaterale

- Pochi casi: massa palpabile, malattia di PagetDiagnosi

Terapia

Follow-up WWW.SLIDETUBE.IT

Carcinoma invasivo operabile

Chirurgia conservativa mammella

EVIDENZA: 1A

Dissezione linfonodo sentinella

(cT1-T2 N0; no multifocalità)

Dissezione ascellare

completa

Radioterapia su mammella residua

(45-50 Gy frazionati in 5 sett

+ boost di 10-20 Gy)

EVIDENZA: I A

Radioterapia post-mastectomia

EVIDENZA: II B

SE:

- 4 o più linfonodi positivi

- tumore primitivo avanzato

(T>5 cm o invasione cute e/o muscolo)

Mastectomia

+

Dissezione cavo ascellare

In base a:

- localizzazione, multifocalità e dimensioni neoplasia

- dimensioni mammella

- preferenza della paziente e/o controindicazioni a RT

AA o biopsia

Mammografia bilaterale

Diagnosi

Terapia

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Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale –T1-

Chirurgia conservativa con dissezione ascellare completa*

Radioterapia su mammella residua preceduta da terapia medica adiuvante (TMA) in base ai fattori prognostici

OPPURE*Tecnica del linfonodo sentinella se negativo : STOP

se positivo : dissez.ascellare

Mastectomia + dissezione ascellare in casi selezionati (multifocalità)

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Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale –T2-

Mastectomia radicale con dissezione ascellare completa

Terapia medica adiuvante in base ai fattori prognostici

OPPURE

Chirurgia conservativa (casi selezionati) + dissezione ascellare completa

Radioterapia su mammella residua preceduta da TMA in base a fattori prognostici

OPPURE

Chemioterapia neoadiuvante

Radioterapia su mammella residua se intervento conservativo

TMA in base ai fattori prognostici ed al trattamento primario attuato

Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale –T3-

Mastectomia radicale con dissezione ascellare

TMA in base ai fattori prognostici

OPPURE

Chemioterapia neoadiuvante

Chirurgia (potenzialmente conservativa) con dissezione ascellare completa

Radioterapia su mammella operata se chirurgia conservativa preceduta da TMA in base ai fattori prognostici ed al trattamento primario attuato.

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Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale T4 (a,b,c,d)

Chemioterapia neoadiuvante

Mastectomia radicale con dissezione ascellare completa o possibile chirurgia conservativa con dissezione ascellare completa (in casi selezionati)

TMA

Radioterapia su parete toracica e linfonodi sovraclaveari omolaterali

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Trattamento Ottimale

• Nodulo mammario superiore a 2.5 cm considerare trattamento di chemioterapia neoadiuvante sempre +/- Trastuzumab

• Il trattamento neoadiuvante si può eseguire anche con l’ormonoterapia in pazienti selezionati

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Indicazioni al trattamento sistemico adiuvante

Basso

Rischio

ER e/o PgR + e

pT<= 2 cm e

G1 e

Età >= 35 anni

Medio/Alto

Rischio

ER e PgR - o

pT> 2 cm o

G2-3 o

Età < 35 anni

Linfonodi Ascellari

Negativi

Linfonodi Ascellari

Positivi

Trattamenti loco-regionali

TERAPIA MEDICA premenopausa e post +HER2WWW.SLIDETUBE.IT

Malattia metastatica: OT vs CT

• Positività dei recettori ormonali

• Malattia a lenta evoluzione

• Sede essenzialmente ossea o parti molli

• Risposta a pregresso trattamento endocrino

• Età avanzata

• Condizioni generali scadute

• Negatività dei recettori ormonali

• Malattia a rapida evoluzione

• Multiple localizzazioni

• Sedi viscerali (fegato, polmone, )

• Progressione in corso di trattamento endocrino

ENDOCRINOTERAPIA CHEMIOTERAPIA

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Importanza del riassessment

• L’evoluzione della malattia e i diversi trattamenti possono modificare le caratteristiche biologiche del tumore.

• Effettuare una biopsia della malattia metastatica dopo lunghi periodi di trattamento.

• A ripresa di malattia dopo qualche hanno è utile la biopsia per conoscere soprattutto lo status recettoriale e di HER-2

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Stadio IV

No risposta

OT

Malattia indolente

ER e/o PgR +

da sola

EVIDENZA II A

Paclitaxel

EVIDENZA I A

Altri farmaci

all'interno

di studi

+ Trastuzumab

Chemioterapia Trastuzumab

in monoterapia

EVIDENZA II A

HER2 +

Chemioterapia

HER2 -

Malattia aggressiva

ER e PgR -

Valutazione della ormonoresponsività

e della aggressività della malattia

+ Bevacizumab

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Trastuzumab

• Il Trastuzumab (Herceptin®) è un anticorpo monoclonale murino umanizzato anti HER 2 con un’alta affinità e specificità per il dominio extracellulare del recettore c-HER-B2 bloccando la trasduzione del segnale e la conseguente proliferazione della cellula neoplastica.

Tale farmaco si è dimostrato attivo nella neoplasia mammaria quando (25-30% dei casi) sia iperespresso il recettore e/o amplificato l’oncogene HER 2.

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Interazione Agente

Effetto Sinergico Cisplatino, Carboplatino, Docetaxel

Vinorelbina, Etoposide, Thiotepa,

Paclitaxel, Doxorubicina

Radioterapia

Effetto Additivo Vinblastina, Methotrexate

Antagonismo 5-FU

Nabholtz et al,Clinical Breast Cancer 2002

Pegram, Oncogene1999

Konecny, Breast Cancer Res Treat 1999

Interazioni del Trastuzumab con agenti antiblastici

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Trastuzumab -monoterapia-

Studio Linea di terapia RR TTP

Cobleigh MAJ Clin Oncol 1999;17:2639-2648

Precedenti chemioterapie 15% 9.1 mesi

Vogel CL et alJ Clin Oncol 2002;20:719-726

Prima linea terapeutica 26% 18.8 mesi

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Trastuzumab & agenti chemioterapicinella malattia metastatica

• Percentuali di risposta > 50%

• Incremento della durata della risposta

• Prolungamento della sopravvivenza rispetto alla sola

chemioterapia

• Principali associazioni:

Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbina

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BEVACIZUMAB

• Anticorpo monoclonale anti VEGF

• In prima linea Bevacizumab più Paclitaxel nella malattia metastatica ha portato ad una PFS superiore ai 12 mesi

• Il VEGF è il main stay dell’angiogenesi

• Nuovo filone di ricerca l’associazione Bevacizumab con terapie ormonali

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Follow-up

Linfonodi Ascellari

Negativi

Linfonodi Ascellari

Positivi

ogni 3-6 mesi

1°-3° anno

ogni 6-12 mesi

4°-5° anno

ogni anno

dopo 5° anno

Visita clinica

successivamente

ogni anno

prima MX:

9-12 mesi dopo RT

Mammografia

Follow-up

Trattamenti sistemici

Trattamenti loco-regionali

Conclusioni

• Grazie all’identificazione del profilo genico di ogni malattia sarà probabilmente possibile individualizzare il trattamento medico

• Già esiste una nuova classificazione molecolare della malattia e sono in corso diversi studi per valutare la giusta strategia per ogni sottotipo

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